Meme Kanseri ve Cerrahi Tedavisi: Kanıta Dayalı Derleme (2. Bölüm)

Yönetici Özeti

Bu dizinin 1. bölümü ameliyatın kendisini ele almıştı: mastektomiye karşı meme koruyucu cerrahi, cerrahi sınırlar, sentinel lenf nodu biyopsisi ve aksiller de-eskalasyon, NSABP B-51 dâhil neoadjuvan tedavi sonrası cerrahi, DCIS ve aktif izlem, cerrahinin atlanması ve kontralateral profilaktik mastektomi. Bu bölüm ameliyatı çevreleyenleri ele alır: kimin ve nasıl ameliyat edileceğine karar veren biyoloji ve germline risk, neyin bulunacağını belirleyen tarama ve yarattığı aşırı tanı, tedavi sırasını artık belirleyen genomik testler dâhil tanısal değerlendirme, rekonstrüksiyon, radyoterapi–cerrahi arayüzü, komplikasyonlar, lenfödem ve sonuç verileri gelmeden uygulamaya giren teknolojiler. Tarama, cerrahların eğitildiğinden farklı bir hastalık bulur: ABD'de 1975–2012 arasında küçük tümörlerin kanserler içindeki payı %36'dan %68'e yükseldi [1]; izleyen metnin çoğu bu kaymanın cerrahi sonucudur.

Temel kanıta dayalı sonuçlar

1. Tarama ölümleri önler ve tanılar yaratır; oran yaklaşık üçe birdir. Davet, meme kanseri mortalitesini yaklaşık %20 azaltır (RR 0,80; %95 GA 0,73–0,89); 50 yaşından itibaren 20 yıl boyunca davet edilen 10.000 Birleşik Krallık kadını başına 43 ölüm önlenir ve 129 kanser aşırı tanı alır [2,3]. USPSTF 40–74 yaş arasında iki yılda bir mamografi önerir; Avrupa kılavuzu ise 50–69 yaşta organize taramayı [4,5].
2. Yoğunluk, yönetimi değiştiren tek mikroçevresel değişkendir. Ek MRG, aşırı yoğun memelerde aralık kanserlerini yarıya indirdi (1.000 başına 2,5'e karşı 5,0)[6]; kısaltılmış MRG ve kontrastlı mamografi, otomatik ultrasonun 1.000 başına 4,2'sine karşılık 17,4 ve 19,2 kanser saptadı [7]. Yapay zekâ destekli okuma aralık kanserleri açısından non-inferior idi (1.000 başına 1,55'e karşı 1,76)[8].
3. Germline durumu, değiştirebileceği ameliyattan önce bilinmelidir. 80 yaşına kadar risk BRCA1 için %72, BRCA2 için %69'dur; 20 yıllık kontralateral riskler sırasıyla %40 ve %26'dır [9]; ölçüt temelli test, taşıyıcıların yaklaşık yarısını atlamıştır [10]. Taşıyıcılara bilateral mastektomi tartışılarak meme koruyucu cerrahi uygulanabilir; ATM taşıyıcılarından radyoterapi esirgenmez, TP53 taşıyıcılarında ise radyoterapiden kaçınılır [11].
4. Bir tetkik, ancak bir kararı değiştiriyorsa yerini hak eder. Preoperatif MRG, COMICE'de yeniden ameliyatı azaltmadı (%19'a karşı %19) ve mastektomiyi artırır (OR 1,39); lobüler karsinom, neoadjuvan değerlendirme, okült primer ve uyumsuz görüntüleme için saklanır [12–14].
5. Genomik testler sırayı belirler; ctDNA henüz hiçbir şeye karar vermez. TAILORx'te 11–25 nüks skorlarında tek başına endokrin tedavi non-inferior idi (HR 1,08); kemoterapi yararı 50 yaş ve altında, skoru 16–25 olan kadınlarla sınırlıydı [15]; RxPONDER'da bir ila üç nod tutulumu olan ve skoru 25 veya altında bulunan postmenopozal kadınlar hiçbir kazanç elde etmedi (HR 1,02)[16]. ctDNA rezidüel hastalık testleri araştırma aşamasındadır [17].
6. Rekonstrüksiyon herkese önerilmeli ve gerçek sayılarıyla anlatılmalıdır. Eş zamanlı implant rekonstrüksiyonunda 3. ayda %9 implant kaybı ve %18 yeniden ameliyat görüldü [18]. Otolog teknikler 2 yılda daha fazla komplikasyon (OR 1,87–2,05) ancak daha az başarısızlık (%0–2,8'e karşı %7,1)[19] ve minimal önemli fark 4 iken 7,9 BREAST-Q puanlık memnuniyet üstünlüğü gösterdi [20,21]. Mastektomi sonrası radyoterapi ile otolog doku komplikasyon olasılığını yarıya indirdi (OR 0,47)[22].
7. Radyoterapi artık bir hafta, bazen bir kadran, ara sıra hiç; ve asla daha geniş eksizyonla ikame edilmez. 5 fraksiyonda 26 Gy, 10 yılda 15 fraksiyonda 40 Gy'e non-inferior idi (%2,1'e karşı %3,6)[23]; kısmi meme radyoterapisi IMPORT LOW'da %1,1'e karşı %0,5 verdi [24]. PRIME II'de radyoterapiyi atlamak, sağkalım neredeyse aynı kalırken 10 yıllık lokal nüksü %0,9'dan %9,5'e çıkardı [25]. Tek başına göğüs duvarı ışınlaması SUPREMO'da sağkalım kazancı sağlamadı (%81,4'e karşı %81,9)[26]; ancak nodal ışınlama EORTC 22922'de meme kanseri mortalitesini azalttı (%16,0'a karşı %19,8)[27].
8. Kol morbiditesini fraksiyonasyon değil aksiller cerrahi belirler ve çoğu önlenebilir ya da erken saptanabilir. Beş yıllık lenfödem sentinel biyopsi sonrası %8,0, diseksiyon sonrası %24,9, diseksiyon artı nodal ışınlama sonrası %30,1 idi [28]; diseksiyon yerine aksiller radyoterapi bunu yarıya indirdi (%11,9'a karşı %24,5)[29]. Dört haftalık kompresyonla birlikte biyoempedans izlemi, müdahale gereken kadınlarda kronik lenfödeme ilerlemeyi %19,2'den %7,9'a düşürdü [30]. Robotik meme başı koruyucu mastektomi, en uzun randomize takibi 28,6 ay iken, 15 Aralık 2025'te FDA tarafından esaslı eşdeğerlik temelinde onaylandı [31,32].

Özet

Arka plan. Tarama, biyoloji ve genomik test artık meme ameliyatını cerrah hastayla karşılaşmadan önce şekillendiriyor; rekonstrüksiyon, radyoterapi ve lenfödemin önlenmesi ise hastanın sonrasında neyle yaşayacağını belirliyor. Kanıt geniş, güncel ve yer yer çelişkilidir; öneriler dernekler arasında farklılık gösterir.

Amaç. Bu dizinin 1. bölümünün devamı olarak biyoloji ve germline risk, tarama ve aşırı tanı, çok genli testler dâhil tanısal değerlendirme, rekonstrüksiyon, radyoterapi–cerrahi arayüzü, komplikasyonlar, lenfödem ve gelişmekte olan teknolojiye ilişkin güncel kanıtları sentezlemek.

Yöntemler. PubMed/MEDLINE, Europe PMC, Cochrane Kütüphanesi, yayıncı veritabanları, kılavuz depoları, çalışma kayıtları ve düzenleyici kurum siteleri 27 Ekim 2026 tarihine kadar yapılandırılmış biçimde tarandı; 2016'dan bu yana yayımlanan kılavuzlar, sistematik derlemeler, randomize çalışmalar ve kayıt kohortları ile daha eski dönüm noktası çalışmalara öncelik verildi. Nicel iddialar orijinal özetler veya tam metinlerle karşılaştırılarak kontrol edildi.

Bulgular. Tarama, önlenen her ölüm başına yaklaşık üç aşırı tanı pahasına meme kanseri mortalitesini yaklaşık %20 azaltır [2,3]. Preoperatif MRG, tanımlı endikasyonlar dışında cerrahi sonuçları iyileştirmez [13]; genomik testler, kemoterapi planlaması olmadan cerrahiye geçebilecek kadınları belirler [15,16]. Otolog rekonstrüksiyon implantlara göre daha fazla erken komplikasyon, daha az başarısızlık ve daha iyi memnuniyet sağlar ve radyoterapiyi daha iyi tolere eder [19,22]. Beş fraksiyonlu tüm meme radyoterapisi 15 fraksiyona non-inferiordur [23]; uygun özellikli hastalığı olan yaşlı kadınlarda atlama, sağkalımı etkilemeden 10 yılda lokal nükste yaklaşık 9 puanlık artışa mal olur [25]; tek başına göğüs duvarı ışınlaması sağkalımı iyileştirmez [26], buna karşılık bölgesel nodal ışınlama meme kanseri mortalitesini azaltır [27]. Lenfödemi esas olarak aksiller cerrahinin genişliği belirler [28] ve izlemle tetiklenen kompresyon bunu azaltır [30].

Sonuçlar. Bu bölümdeki cerrah kararları teknikten çok seçim ve sıralamayla ilgilidir: kimin nasıl taranacağı, hangi tetkiklerin ameliyatı değiştirdiği, radyoterapi olasıyken rekonstrüksiyonun eş zamanlı olup olmaması ve aksilla ile radyoterapi planının nasıl etkileştiği. Başlıca boşluklar yeni görüntüleme ve yapay zekânın aşırı tanıya etkisi, radyoterapi atlaması için genomik seçim, implant planı, bir haftalık şemalarla nodal radyoterapi ve robotik ile ablatif tekniklerin uzun dönem sonuçlarıdır.

Yöntemler

Tasarım. Yayımlanmış havuzlanmış tahminlerin nicel sentezini içeren yapılandırılmış anlatı derlemesi. Yeni bir PRISMA 2020 sistematik derlemesi, her birincil çalışma için yanlılık riski değerlendirmesi veya yeni meta-analiz yapılmadı; GRADE dereceleri mümkün olduğunda kaynak derlemelerden alıntılandı, aksi hâlde yazarların yargısı olarak verildi ve bu şekilde etiketlendi.

Kaynaklar ve tarihler. PubMed/MEDLINE kayıtları, Europe PMC, Cochrane Kütüphanesi, yayıncı siteleri, NCCN, ESMO, ASCO, ASTRO, ESTRO, St Gallen, NICE, ASBrS, EUSOMA, EUSOBI, USPSTF ve ECIBC kılavuz depoları, ClinicalTrials.gov API'si ile FDA web sitesi ve 510(k) veritabanı. Arama terimleri Bölüm 6–13'ün konularından türetildi: öncü lezyonlar ve germline penetrans, tarama yöntemleri ve aşırı tanı, tanısal değerlendirme ve çok genli testler, rekonstrüksiyon teknikleri, fraksiyonasyon, kısmi meme, mastektomi sonrası ve nodal radyoterapi, cerrahi komplikasyonlar, lenfödemin önlenmesi ile lokalizasyon, robotik, cerrahi sınır ve ablatif teknolojiler. Son arama: 27 Ekim 2026.

Dahil etme. Kılavuzlar ve uzlaşı bildirileri; EBCTCG bireysel hasta verisi meta-analizlerine öncelik verilerek sistematik derlemeler ve meta-analizler; randomize çalışmalar; ulusal denetimler, kayıtlar ve prospektif çok merkezli kohortlar; raporlanmamış çalışmalar için kayıt (registry) kayıtları. 2016–2026 yayınlarına öncelik verildi; daha yeni kanıtın yerini almadığı dönüm noktası eski çalışmalar korundu. Dışlama. Daha iyi kanıt bulunmadığı durumlar dışında karşılaştırma grubu olmayan tek merkezli retrospektif seriler; olgu sunumları; çıkarılabilir veri içermeyen bildiri özetleri; sayıları kaynağa kadar izlenemeyen çalışmalar.

Doğrulama ve kısıtlılıklar. Her nicel iddia kaynak özetiyle ya da açık erişimli olduğunda tam metinle karşılaştırılarak kontrol edildi. Birkaç kılavuz otomatik erişimle tam olarak okunamadı: NICE NG12 sayfası erişim hatası verdi ve kayıt bilgisiyle ikincil özetlerden atıflandı; NCCN meme kanseri kılavuzu giriş gerektiriyor ve evreleme ifadesi bağımsız olarak doğrulanmadı; ESMO 2024 ve NCCN genetik kılavuzları dergi kayıtlarından atıflandı; ECIBC önerileri ikincil özetlerden teyit edildi; EUSOMA kalite göstergesi eşikleri 2025 tarihli ikincil bir yeniden üretimden alındı. ZEST çalışması bir kongre bildirisidir. Robotik meme başı koruyucu mastektominin FDA onayı 510(k) veritabanının bir yansısından, FDA güvenlik bildirimleri ise basın materyali ve ikincil raporlardan teyit edildi. Embase, Scopus, Web of Science ve WHO ICTRP doğrudan taranmadı.

Tanımlar ve Terminoloji

Kapsam ve 1. Bölümle İlişki

Bu dizinin 1. bölümü ameliyatı ele almıştı: anatomi, evreleme, lokalizasyon, cerrahi sınırlar, mastektomiye karşı meme koruyucu cerrahi, onkoplastik cerrahi, sentinel lenf nodu biyopsisi ile önce diseksiyonun sonra sentinel biyopsinin kendisinin atlanmasına olanak veren çalışmalar, neoadjuvan tedavi sonrası aksilla yönetimi, DCIS için aktif izlem, cerrahinin atlanması ve kontralateral profilaktik mastektomi. Bu sonuçlar burada varsayılmış, tekrarlanmamıştır. Bu bölüm ameliyattan önce başlar ve ameliyattan sonra biter. Bölüm 6 ve 7, öncü lezyonlardan ve germline yatkınlıktan onu bulan tarama programlarına ve yarattıkları aşırı tanıya kadar, neyin bulunduğunu ve nasıl davrandığını belirleyen biyolojiyi ele alır. Bölüm 8 hastayı üçlü değerlendirmeden doku tanısı, aksiller ultrason, preoperatif MRG, sistemik evreleme ve genomik testler üzerinden ameliyatın veya ertelenmesinin planlandığı noktaya kadar izler. Bölüm 9 radyoterapiyle ilişkisi dâhil rekonstrüksiyonu ele alır. Bölüm 10 radyoterapi–cerrahi arayüzünü kapsar: fraksiyonasyon, boost (ek doz), kısmi meme ışınlaması, atlama, mastektomi sonrası ve bölgesel nodal ışınlama ve her birini şekillendiren cerrahi kararlar. Bölüm 11–13 komplikasyonları, lenfödem ve önlenmesini ve uygulamaya yeni giren teknolojileri ele alır.

Sonraki bölümler alt tipe özgü neoadjuvan stratejiyi, DCIS'i bütünüyle, inflamatuar ve lokal ileri hastalığı, metastatik ve oligometastatik hastalığı, Bölüm 8'deki rezidüel hastalık bağlamının ötesinde dolaşan tümör DNA'sını, taşıyıcılarda risk azaltıcı cerrahiyi ve özel popülasyonları; ardından karar algoritmaları, çalışma tabloları, derecelendirilmiş öneriler ve bir sözlük içeren kapanış sentezini ele alacaktır.

Biyoloji ve Patogenez

Öncü lezyonlar ve progresyon modeli

Bu dizinin 1. bölümü vekil moleküler alt tipleri ve eyleme dönüştürülebilir değişiklikleri ortaya koymuştu; bu bölüm bunların altındaki biyolojiyi ele alır. Ders kitabı sıralaması atipik hiperplaziden duktal karsinoma in situ (DCIS) üzerinden invaziv karsinoma uzanır; ancak tek değil iki yolak vardır. 16q kaybı ve 1q kazanımıyla belirlenen düşük dereceli östrojen reseptörü (ER) pozitif yolak kolumnar hücre lezyonları ve atipik hiperplaziden düşük dereceli DCIS üzerinden derece 1 invaziv kansere uzanır; bazal benzeri ve HER2 güdümlü kanserler dâhil yüksek dereceli ER-negatif hastalık farklı aberasyonlarla ortaya çıkar ve iyi tanımlanmış düşük dereceli bir öncülü yoktur [52]. BRCA1 taşıyıcılarında bazal benzeri tümörlerin meme kök hücrelerinden değil, aberan bir luminal progenitör popülasyondan köken aldığı görülmektedir [53].

Atipik hiperplazi bir risk belirteci olduğu kadar bir öncüdür de. Mayo kohortunda atipisi olan 698 kadından 143'ünde ortalama 12,5 yılda meme kanseri gelişti; ilk beş yılda en belirgin olan 2:1 ipsilateral baskınlık vardı [54] ve kümülatif insidans 25 yılda yaklaşık %30'a ulaşır [55]. DCIS'in ne sıklıkla ilerlediği yalnız dolaylı olarak bilinir. DCIS'in başlangıçta benign olarak yanlış tanı aldığı ve yalnız biyopsiyle tedavi edildiği serilerde %14–53'ü 10 yıl veya daha uzun sürede invaziv kansere ilerledi [56]; düşük dereceli DCIS'li 45 kadınlık Nashville serisinde 16'sında (%36) aynı kadranda invaziv karsinom gelişti — sonuncusu 42. yılda — ve yedisi metastatik hastalıktan öldü [57]. Bunun karşısında otopsi rezervuarı durur: meme kanseri olduğu bilinmeyen kadınlara ait yedi seride DCIS'in medyan prevalansı %8,9 (aralık %0–14,7) idi ve daha fazla kesit inceleyen seriler daha fazlasını buldu [58]. DCIS, tarama programlarında bulunan kanserlerin kabaca %20'sini oluşturur [56]. Bazı lezyonlarda yavaş ama gerçek progresyon ile büyük bir tanı konmamış rezervuar, birlikte, 1. bölümde tartışılan aktif izlem çalışmalarının ve Bölüm 7'deki aşırı tanı tartışmasının biyolojik temelidir.

Biyoloji olarak intrinsik alt tipler

İntrinsik alt tipler gen ekspresyonunun kümelenmesiyle tanımlandı [59,60] ve The Cancer Genome Atlas farklı mutasyon repertuarlarına sahip dört ana sınıfı doğruladı: luminal A tümörlerin %45'inde PIK3CA, %12'sinde TP53 mutasyonu vardı; luminal B'de TP53 ve PIK3CA %29'ar; HER2 ile zenginleşmiş tümörlerde PIK3CA %39 ve TP53 yaklaşık dörtte üç; bazal benzeri tümörlerde ise TP53 %80 ama PIK3CA yalnız %9 — yüksek dereceli seröz over kanserine benzeyen bir spektrum [61].

Alt tip, nüksün ne zaman ve nerede olacağını öngörür. Üçlü negatif kanserler beş yıl içinde uzak nüks için 2,6 (%95 GA 2,0–3,5) hazard oranı taşıdı ama sonrasında fazlalık yoktu; nüks hazardı yaklaşık üçüncü yılda zirve yaptı ve sonra dik biçimde düştü [62]. Kemik, beyin, akciğer ve uzak nodları tercih eden bazal benzeri dışında her alt tipte en sık metastaz bölgesidir ve uzak nüks sonrası medyan sağkalım luminal A için 2,2 yıldan bazal benzeri hastalık için 0,5 yıla kadar değişir [63]. Bunun tersi ER-pozitif hastalıkta geç nükstür. Beş yıllık endokrin tedavi sonrası hastalıksız olan 62.923 ER-pozitif kanserli kadını içeren EBCTCG meta-analizinde nüksler 20. yıla kadar sabit hızla sürdü; 20 yıllık uzak nüks riski T1N0 için %13, T1N4–9 için %34 ve T2N4–9 hastalık için %41 idi ve düşük dereceli T1N0 tümörler bile %10 taşıdı [64]. Dolayısıyla 1. bölümde belirtildiği gibi luminal bir popülasyonda beş yıllık non-inferiorite, ilgili takibin yarısından azını tanımlar.

HER2-düşük ve HER2-ultradüşük

HER2-düşük (immünohistokimya 1+ ya da amplifikasyonsuz 2+) ve HER2-ultradüşük (soluk membran boyanmalı İHK 0) alt tip değil, trastuzumab derukstekanın etkin olduğu ekspresyon aralıklarıdır. DESTINY-Breast04'te (557 hasta, HER2-düşük, kemoterapi sonrası) hekim tercihine karşı medyan progresyonsuz sağkalım 9,9'a karşı 5,1 ay (HR 0,50) ve genel sağkalım 23,4'e karşı 16,8 ay (HR 0,64) idi; interstisyel akciğer hastalığı %12,1'de görüldü [37]. DESTINY-Breast06 ilacı hormon reseptörü pozitif hastalığı olan 866 hastada — 153'ü HER2-ultradüşük — kemoterapinin önüne aldı; progresyonsuz sağkalım 13,2'ye karşı 8,1 ay (HR 0,62; %95 GA 0,52–0,75) olup ultradüşük grupta tutarlıydı [65]. İki çalışma da ameliyatı değiştirmez; cerrahi önemleri, 0 skorunun artık boyanma yokluğunu soluk boyanmadan ayırmak zorunda olduğu patoloji raporunda ve metastatik tedavi seçilirken elde kalan tek doku olabilecek primer spesimendedir.

Heterojenite ve reseptör uyumsuzluğu

Primer tümör metastazlarını güvenilir biçimde tanımlamaz. Eşleştirilmiş primer ve uzak metastazlara ait 39 çalışmanın meta-analizinde havuzlanmış pozitiften negatife dönüşüm ER için %22,5 (%95 GA 16,4–30,0), progesteron reseptörü için %49,4 (40,5–58,2) ve HER2 için %21,3 (14,3–30,5); negatiften pozitife dönüşüm ise %21,5, %15,9 ve %9,5 idi [66]. Dolayısıyla aksiller nüksler dâhil nüks veya metastatik doku, orijinal rapora göre tedavi edilmek yerine tam reseptör yeniden değerlendirmesinden geçmelidir.

Dormansi ve cerrahi yara hipotezi

Retsky ve ark. bimodal bir nüks hazardı tanımladı ve erken zirveyi cerrahinin uzak mikrometastazlardaki dormansiyi sonlandırmasına bağladı [67]. İmmün kontrollü dormansi fare modellerinde yaralanmaya sistemik inflamatuar yanıt uzak tümörlerin büyümesini tetikledi ve perioperatif anti-inflamatuar tedavi bunu belirgin biçimde azalttı [68]. Klinik test negatifti. KBC çalışması yüksek riskli meme kanserli 203 hastayı insizyon öncesi tek doz 30 mg ketorolak veya plaseboya randomize etti; iki yıllık hastalıksız sağkalım %83,1'e karşı %89,7 idi (HR 1,23; %95 GA 0,65–2,31) ve nüks beklenenden düşük olduğu için çalışmanın gücü yetersiz kaldı [69]. Erken nüks zirvesi vardır ve hayvanlarda inflamasyon dormansiyi çözebilir; herhangi bir perioperatif ilacın hastalarda nüksü değiştirdiği kanıtlanmamıştır (yazarların yargısı: düşük kesinlik).

Germline yatkınlık

9.856 taşıyıcılık prospektif bir kohortta 80 yaşına kadar kümülatif meme kanseri riski BRCA1 için %72 (%95 GA 65–79) ve BRCA2 için %69 (61–77), 20 yıllık kontralateral kanser riski ise sırasıyla %40 (35–45) ve %26 (20–33) idi [9]. İki popülasyon temelli çalışma diğer genleri yeniden kalibre etti. CARRIERS'ta 12 yerleşik gende patojenik varyantlar 32.247 olgunun %5,03'ünde ve 32.544 kontrolün %1,63'ünde bulundu; odds oranları BRCA1 için 7,62 (5,33–11,27), BRCA2 için 5,23 (4,09–6,77) ve PALB2 için 3,83 (2,68–5,63) olup ATM, CDH1 ve CHEK2 ER-pozitif, BARD1, RAD51C ve RAD51D ise ER-negatif hastalıkla ilişkiliydi [70]. BRIDGES (60.466 olgu, 53.461 kontrol) ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 ve PALB2'yi en güçlü ilişkili genler olarak doğruladı ve kalan 25 panel geninin 19'unda odds oranının üst güven sınırının 2,0'ın altında olduğunu gösterdi [71]. Premenopozal taşıyıcılarda on yıllık kontralateral risk BRCA1 için %33, BRCA2 için %27 ve CHEK2 için %13; menopoz sonrasında %12, %9 ve %4 idi; ATM için anlamlı fazlalık yoktu [72].

Kimin test edileceği konusu iki savunulabilir konuma ayrılır. NCCN ölçütleri tanı yaşı, üçlü negatif fenotip, köken, aile öyküsü ve PARP inhibisyonu uygunluğuna göre seçer [76]; American Society of Breast Surgeons ise meme kanserli her hastaya, asgari panel BRCA1, BRCA2 ve PALB2 olmak üzere test önerir [80]. İkincisinin gerekçesi, 80 gen panelle test edilen 959 hastalık prospektif bir kayıttır: %8,65'i patojenik varyant taşıyordu — NCCN ölçütlerini karşılayanların %9,39'u, karşılamayanların %7,9'u (P = 0,42) — dolayısıyla ölçüt temelli test taşıyıcıların yaklaşık yarısını atladı [10]. ASCO/ASTRO/SSO kılavuzu sonucun neyi değiştirdiğini belirler: BRCA1/2 taşıyıcılarına taşıyıcı olmayanlara benzer lokal kontrolle meme koruyucu cerrahi uygulanabilir, ancak kontralateral ve yeni ipsilateral risk bilateral mastektominin tartışılmasını gerektirir; orta penetranslı varyant taşıyıcılarına koruyucu cerrahi önerilmelidir; ATM taşıyıcılarından radyoterapi esirgenmemelidir; TP53 taşıyıcılarında ise mastektomi önerilir ve lokorejyonel risk yüksek olmadıkça radyoterapiden kaçınılır [11]. 1. bölüm, ortalama riskli kadınlarda kontralateral profilaktik mastektominin neden sağkalım yararı sağlamadığını açıklamıştı; germline durumu başlıca istisnadır ve ameliyatı değiştirebileceği her durumda sonuç kesin cerrahiden önce elde bulunmalıdır.

Yoğunluk ve mikroçevre

Mamografik yoğunluk bir risk faktörü, bir maskeleme faktörü ve sık bir bulgudur. 42 çalışmanın meta-analizinde göreli risk <%5'e kıyasla %5–24 yoğunlukta 1,79'dan (%95 GA 1,48–2,16) %25–49, %50–74 ve ≥%75 yoğunlukta 2,11, 2,92 ve 4,64'e (3,64–5,91) yükseldi ve mamogramdan sonraki bir yıl içinde tanı konan kanserler dışlandığında da sürdü; dolayısıyla maskeleme tek açıklama değildir [81]. Taranan popülasyonlarda %75 veya üzeri yoğunluk, genel olarak meme kanseri için 4,7 (3,0–7,4), negatif taramadan sonraki 12 ay içinde saptanan kanser için 17,8 (4,8–65,9) odds oranı taşıdı [82]; 40–74 yaş arası ABD'li kadınların %43,3'ünün heterojen veya aşırı yoğun memesi vardır [83]. Yoğunluğun altında yatan mikroçevre araştırılmaktadır; ancak yönetimi şu an değiştiren tek mikroçevresel değişken, tarama yoluyla (Bölüm 7.5), yoğunluğun kendisidir.

Tarama: Kanıt, Aşırı Tanı ve Modern Yöntemler

Randomize çalışma kanıtı

Mamografik tarama onkolojide en kapsamlı randomize edilmiş ve en çok tartışılan müdahaleler arasındadır: çalışmalar eskidir, kaliteleri düzensizdir ve yarar ile zarar tahminleri nasıl sayıldıklarına bağlıdır. İsveç İki İl (Two-County) çalışması (toplulukla randomize edilen 40–74 yaş arası 133.065 kadın) 29 yılda meme kanseri mortalitesinde %27–31 azalma bildirdi (yerel komite verisiyle RR 0,69; %95 GA 0,56–0,84; uzlaşı verisiyle 0,73; 0,59–0,89); önlenen ölüm başına yedi yıl boyunca taranan 414–519 kadın [84]. İsveç genel değerlendirmesi (247.010 kadın) 60–69 yaşta en yüksek olmak üzere RR 0,79 (0,70–0,89) verdi; tüm nedenli mortaliteye etki yoktu [85]. 55–69 yaş arası hiç taranmamış kontrollerle bireysel randomize edilen Malmö, aşırı tanı için başlıca çalışma kaynağıdır: çalışma bittikten 15 yıl sonra davet edilen kadınlarda insidans kontrolün %10 üzerinde kaldı (RR 1,10; 0,99–1,22)[86].

Aykırı sonuçlar Kanada ve Birleşik Krallık'tan gelir. Kanada Ulusal Meme Tarama Çalışması (40–59 yaş arası 89.835 kadın; yıllık beş mamografiye karşı tarama yok; 50 yaş üzerinde her iki kolda klinik muayene) 25 yılda 1,05 (0,85–1,30) hazard oranı buldu ve taramayla saptanan invaziv kanserlerin %22'sini (484'ün 106'sı) aşırı tanı olarak değerlendirdi [87]; randomizasyonu ve kontrollere verilen eğitimli muayene tartışmalı olmaya devam etmektedir. Birleşik Krallık Age çalışması 39–41 yaş arası 160.921 kadını 48 yaşına kadar yıllık mamografi ya da 50 yaşından önce tarama yok olarak randomize etti; mortalite ilk 10 yılda azaldı (RR 0,75; 0,58–0,97) ama sonrasında azalmadı (RR 0,98; 0,79–1,22); dolayısıyla mutlak yarar gerçekti ama büyümedi [88]. US Preventive Services Task Force için yapılan yaş tabakalı meta-analiz 39–49 yaşta RR 0,92 (0,75–1,02), 50–59'da 0,86 (0,68–0,97), 60–69'da 0,67 (0,54–0,83) ve 70–74'te 0,80 (0,51–1,28) verdi [89].

Üç sentez tartışmayı çerçeveler. Bağımsız Birleşik Krallık Paneli 11 çalışmayı 0,80 (0,73–0,89) göreli riskte havuzladı ve hiç taranmamış kontrollü üç çalışmadan aşırı tanıyı, davet edilen kadınlarda uzun dönemde tanı konan kanserlerin %11'i (9–12) ya da tarama döneminde tanı konan kanserlerin %19'u (15–23) olarak tahmin etti [2]. 50 yaşından itibaren 20 yıl boyunca davet edilen 10.000 Birleşik Krallık kadını için yaklaşık 681 kansere tanı konur, bunların 129'u aşırı tanıdır ve 43 ölüm önlenir: davet edilen 235 (katılan yaklaşık 180) kadın başına bir ölüm ve önlenen ölüm başına üç aşırı tanı [3]. Cochrane derlemesi aynı çalışmaları daha kuşkucu okudu: yedisi birlikte RR 0,81 (0,74–0,87) verdi, ancak yeterli randomize edilmiş üç çalışma RR 0,90 (0,79–1,02) verdi; %15 azalma ve %30 aşırı tanı varsayıldığında 10 yıl boyunca davet edilen her 2.000 kadında bir ölüm önlenir ve 10 sağlıklı kadın gereksiz tedavi görür; mastektomiler arttı (RR 1,20; 1,08–1,32)[90]. Üçüncü yaklaşım popülasyon verisini kullanır. SEER'de 1975–2012 arasında küçük tümörlerin oranı %36'dan %68'e yükseldi, ancak bu, 100.000 kadın başına yalnız 30 daha az büyük kansere karşılık 162 ek küçük kanseri yansıtıyordu; altta yatan yükün sabit olduğu varsayıldığında 100.000 başına 132'si aşırı tanıydı ve boyuta özgü olgu ölümlülüğünün düşmesi, mortalite azalmasının en az üçte ikisini iyileşen tedavinin açıkladığını gösterdi [1]; daha önceki bir analiz aşırı tanıyı 2008'de tanı konan kanserlerin %31'i olarak hesapladı [91].

Aşırı tanı tahminleri neden %1 ile %50 arasında değişiyor

Tahminler mortalite tahminlerinden çok daha fazla ayrışır ve ayrışmanın büyük bölümü aritmetiktir. Avrupa hizmet taraması çalışmaları düzeltilmemiş tahminleri %0 ile %54 arasında vermiş; altta yatan insidans eğilimleri ve öncül süre (lead time) için düzeltme yapıldığında aralık %1–10'a daralmıştır [92]; beş ülkedeki insidans eğilimlerini inceleyen ve tarama sonrası artışın tamamını aşırı tanı sayan karşıt derleme ise %52 (46–58) tahmin etmiştir [93]. Bir Hollanda modeli tek bir programın birçok yanıt verebildiğini gösterdi: aşırı tanı uygulama döneminde %11,4 ile zirve yaptı, kararlı durumda %2,8'e düştü ve tek bir yıl içinde yalnızca paydaya bağlı olarak %3,6 ile %9,7 arasında değişti [33]. Üç karar belirleyicidir: payda (bir kohortun yaşam boyu tüm kanserleri, tarama yıllarındaki kanserler ya da yalnız taramayla saptanan kanserler); hiç taranmamış kontrollerin fark kapanana kadar izlenmesini gerektiren öncül süre düzeltmesi; ve DCIS'in sayılıp sayılmadığı. Marmot'un %11 ve %19'u iki ayrı paydayla aynı fazlalıktır [2]; Kanada'nın %22'si taramayla saptanan invaziv kanserlerin oranıdır [87]; Euroscreen'in %1–10'u beklenen yaşam boyu insidansın oranıdır [92]. Rakamdan önce kesir belirtilmelidir (yazarların yargısı: DCIS dâhil, tarama sırasında bulunan kanserlerin %10–20'si en savunulabilir planlama varsayımıdır).

Kılavuz konumları ve yaş sınırları

Kılavuzlar aynı çalışmaları farklı tarttıkları ve farklı modellemeler ekledikleri için ayrışır. ABD Önleyici Hizmetler Görev Gücü (USPSTF) 2024'te 40–74 yaş arasında iki yılda bir mamografiye geçti (derece B), 75 yaş ve üzerinde kanıtı yetersiz buldu ve yoğun memede ek ultrason veya MRG için I (yetersiz kanıt) bildirimi verdi [4]. Avrupa Komisyonu Meme Kanseri Girişimi 50–69 yaşta organize iki yıllık taramayı önerir (güçlü), 45–49 yaşta iki ya da üç yılda bir ve 70–74 yaşta üç yılda bir taramayı önerir (koşullu) ve 40–44 yaşta organize taramayı önermez [5]. Birleşik Krallık 50–70 yaş arası kadınları üç yılda bir davet eder; Marmot panelinin analiz ettiği ortam budur [2]. 40–49 yaştaki ayrışma, Age çalışmasında gerçek ama erken döneme yığılmış [88] küçük ve kesinliği düşük bir etkinin (RR 0,92; 0,75–1,02; 10 yılda 10.000 kadında üç ölüm önlenmesi)[89] o yaştaki daha fazla geri çağırma, biyopsi ve DCIS'e karşı tartılmasını yansıtır (Bölüm 7.8); ABD bildirimi ayrıca Siyah kadınlarda daha yüksek mortaliteye atıf yapar [4]. 74 yaş üzerinde çalışma yoktur. 70–84 yaş arası 1.058.013 kadını içeren Medicare verisinde öykünülmüş (emulated) bir çalışmada, 70–74 yaşta yıllık taramaya devam etmek sekiz yılda 1.000'de −1,0 (−2,3 ile 0,1 arası) meme kanseri ölümü risk farkı verdi (HR 0,78; 0,63–0,95); 75–84 yaşta ise fark 1.000'de 0,07 idi (HR 1,00; 0,83–1,19)[94]; 74 yaş üzerinde tarama bir program varsayılanına değil yaşam beklentisine göre belirlenmelidir.

Tomosentez

Dijital meme tomosentezi ilk turda daha fazla kanser saptar; aralık kanserlerini veya ileri evre kanserleri önleyip önlemediği ise daha az açıktır. TOSYMA 50–69 yaş arası 99.689 Alman kadını sentetik 2D görüntülü tomosentez veya dijital mamografiye randomize etti; invaziv kanser saptama 1.000'de 7,1'e karşı 4,8 idi (OR 1,48; 1,25–1,75)[95] ve tarama negatif kadınlarda 24 aylık invaziv aralık kanseri oranı 10.000'de 14,2'ye karşı 18,6 olup (düzeltilmiş OR 0,76; 0,55–1,06; P = 0,11) istatistiksel olarak anlamlı değildi [96]. 28.749 kadını içeren Norveç To-Be çalışması saptamada anlamlı fark bulmadı (%0,66'ya karşı %0,61; RR 1,09; 0,82–1,46)[97]; 92.404 kadınlık BreastScreen Norway kohortunda aralık kanserleri 1.000'de 2,0'a karşı 1,5 idi (P = 0,12) ve sonraki turda saptama daha düşüktü (1.000'de 3,9'a karşı 5,6)[98]. TMIST (birincil sonlanım noktası 4,5 yılda ileri evre meme kanseri; tahmini 108.508 katılımcı) hasta alımına kapanmıştır ve birincil tamamlanma 2028'den önce beklenmemektedir [99]. Dolayısıyla tomosentez prevalans turunda ek küçük, çoğu düşük dereceli kanserler bulur; aralık kanserleri üzerindeki etkisi ılımlı ve kanıtlanmamıştır.

Meme yoğunluğu, bildirim ve ek görüntüleme

Eylül 2024'ten bu yana ABD'de tüm mamografi raporları memenin yoğun olup olmadığını ve yoğunluğun riski artırıp duyarlılığı azalttığını belirtmek zorundadır [100]. Avrupa Meme Görüntüleme Derneği (EUSOBI) daha ileri giderek aşırı yoğun memesi olan 50–70 yaş arası kadınlara iki ila dört yılda bir MRG önerir [101]; USPSTF ise herhangi bir ek yöntem için kanıtı yetersiz bulur [4]. Belirleyici çalışma DENSE'dir. Aşırı yoğun memesi ve normal mamogramı olan 50–75 yaş arası 40.373 Hollandalı kadında ek MRG'ye davet aralık kanserlerini 1.000 taramada 5,0'dan 2,5'e düşürdü (fark 2,5; %95 GA 1,0–3,7); %59'u kabul etti ve taranan kadınlarda aralık kanseri oranı 1.000'de 0,8, saptama 1.000'de 16,5 ve yanlış pozitif 1.000'de 79,8 idi [6]; ikinci turda saptama 1.000'de 5,8'e ve yanlış pozitifler 26,3'e geriledi [102]. Mikrosimülasyon iki yılda bir mamografi artı MRG'nin baskın (dominant) strateji olduğunu buldu; dört yılda bir tek başına MRG, 22.000 €'luk Hollanda eşiğine karşı QALY başına 15.620 € maliyet getirdi [103]. Yoğun memeli 1.444 kadını içeren eşleştirilmiş EA1141 çalışmasında kısaltılmış MRG invaziv kanseri 1.000'de 11,8'de saptarken tomosentez için bu oran 4,8 idi [104].

Kontrastlı mamografi artık başa baş test edilmiştir. BRAID, yoğun memesi ve negatif mamogramı olan 50–70 yaş arası 9.361 Birleşik Krallık kadınını kısaltılmış MRG, otomatik tüm meme ultrasonu (ABUS), kontrastlı mamografi veya standart bakıma randomize etti; görüntülenen 6.305 kadında saptama kısaltılmış MRG ile 1.000'de 17,4 (12,2–23,9), ABUS ile 4,2 (1,9–8,0) ve kontrastlı mamografi ile 19,2 (13,7–26,1) olup çoğu invazivdi; kontrast kolunda biri ağır olmak üzere 24 iyotlu kontrast reaksiyonu kaydedildi ve çalışma aşırı tanıyı tahmin etmemektedir [7]. 2026 tarihli bir meta-analiz kontrastlı mamografinin düşük enerjili mamografiye göre 1.000'de 9,3 (4,0–14,6) ek kanser saptadığını buldu [105]. El ultrasonunun tek büyük çalışması vardır: J-START'ta (40–49 yaş arası 72.998 Japon kadın) ultrason eklenmesi duyarlılığı %77,0'dan %91,1'e yükseltti, özgüllüğü %91,4'ten %87,7'ye düşürdü ve aralık kanserlerini yarıya indirdi (%0,05'e karşı %0,10)[106].

Riske dayalı tarama

WISDOM, 40–74 yaş arası 28.372 ABD'li kadını yıllık mamografiye ya da dokuz genli dizileme, poligenik skor ve Breast Cancer Surveillance Consortium modeliyle belirlenen, en yüksek riskli grupta altı ayda bir görüntülemeden en düşük riskli grupta 50 yaştan önce hiç taramamaya uzanan bir programa randomize etti. Medyan 5,1 yılda evre IIB veya üzeri kanserler aşağı değildi (non-inferior) (100.000 kişi-yılında 30,0'a karşı 48,0; fark −18,0; %95 GA −40,2 ile 4,1 arası); ancak 100.000 kişi-yılında 3.836 daha az mamografiye karşın biyopsiler azalmadı (100.000 kişi-yılında fark 98,7; −17,9 ile 215,3 arası) ve gözlemsel kohorttaki kadınların %89'u riske dayalı kolu seçti [110]. Eleştirmenler aşağı olmama sınırının gevşek olduğunu, evre IIB kanserlerin çoğunlukla ele geldiğini ve uyumsuzluğun kolları birbirine yaklaştırdığını öne sürer [111]. Avrupa'daki MyPeBS çalışması (40–70 yaş arası 53.142 kadın; evre 2 veya üzeri kanserler için aşağı olmama) hasta alımını tamamlamıştır ve sonuçların 2027'den önce bildirilmesi beklenmemektedir [112]. Riske dayalı tarama uygulanabilir ve kabul edilebilirdir; daha iyi olup olmadığı yanıtsızdır.

Mamografi okumada yapay zekâ

MASAI, YZ destekli okumanın ilk randomize çalışmasıdır. 80.033 İsveçli kadındaki güvenlik analizinde tek veya çift okumaya YZ ile triyaj 1.000'de 6,1'e karşı 5,1 saptama (oran 1,2; 1,0–1,5), aynı %1,5 yanlış pozitif oranı ve tarama okumalarında %44,3 azalma sağladı [108]. 105.934 kadınlık tam kohortta saptama 1.000'de 6,4'e karşı 5,0 idi (oran 1,29; 1,09–1,51); çoğu küçük ve nod negatif olmak üzere 270'e karşı 217 invaziv kanser ve 68'e karşı 45 in situ kanser saptandı; geri çağırma anlamlı olarak daha yüksek değildi [107]. Birincil sonlanım noktası olan aralık kanserleri 1.000'de 1,55'e karşı 1,76 idi (oran 0,88; 0,65–1,18) ve %20'lik aşağı olmama sınırı içinde kaldı; duyarlılık %80,5'e karşı %73,8, özgüllük her iki grupta %98,5 idi [8]. 463.094 kadını içeren Alman PRAIM çalışması geri çağırma artmaksızın 1.000'de 6,7'ye karşı 5,7 saptama buldu (+%17,6; 5,7–30,8)[109]. Dolayısıyla YZ, çift okuma programlarında güvenli bir okuyucu ikamesidir; aşırı tanı üzerindeki etkisi ölçülmemiştir ve MASAI'deki in situ fazlalığı daha fazla saptamanın daha iyi saptama ile aynı şey olmadığını gösterir.

Germline taşıyıcılarda tarama ve cerrahın hasta profili

BRCA taşıyıcılarında tek başına mamografi yetersizdir. 25–65 yaş arası 236 BRCA1/2 taşıyıcısında MRG 22 kanserin 17'sini saptadı (duyarlılık %77); mamografi için bu oran %36, ultrason için %33 ve klinik muayene için %9,1 idi [113]; kılavuzlar 25 yaşından itibaren yıllık MRG, 30 yaşından itibaren buna mamografi eklenmesini önerir [76]. BRCA1/2 veya TP53 varyantı olmayan ailesel riskte FaMRIsc çalışması (30–55 yaş arası 1.355 kadın) yıllık MRG'nin mamografiden daha fazla (40'a karşı 15), daha küçük (medyan 9'a karşı 17 mm) ve daha seyrek nod pozitif kanser saptadığını buldu [114].

Tarama, cerrahların ameliyat ettiği hastalığı da değiştirir. SEER'de küçük tümörlerin %36'dan %68'e kayması [1] aşırı tanı tartışmasının cerrahi yüzüdür; DCIS de öyledir: Breast Cancer Surveillance Consortium'da DCIS, taramayla saptanan kanserlerin 40–49 yaşta %28,2'sini (23,9–32,5), 70–84 yaşta %16,0'ını (13,3–18,7) oluşturdu ve mamografi DCIS için (%86,0) invaziv kansere göre (%75,1) daha duyarlıydı [115]; Avrupa programlarında taramayla saptanan hastalığın kabaca beşte biridir [56]. Taranan kadınlarda %20 daha fazla mastektomiye ilişkin Cochrane bulgusu [90] ve YZ okumayla in situ saptamadaki %51 artış [107] aynı yönü gösterir. Bu dizinin 1. bölümünde incelenen aktif izlem çalışmaları (COMET, LORIS, LORD), taramanın yarattığı bir soruna verilen terapötik yanıttır; taramayla saptanan DCIS'i tedavi eden cerrah, kısmen Bölüm 6.1'de tanımlanan rezervuarı tedavi etmektedir.

Rakamlarla tarama

1. Davet meme kanseri mortalitesini yaklaşık %20 azaltır (RR 0,80; 0,73–0,89); Birleşik Krallık'ta 50 yaşından itibaren 20 yıl boyunca davet edilen her 10.000 kadında 43 ölüm önlenir ve 129 kansere aşırı tanı konur [2,3].
2. %1–10 ve %19–52'lik aşırı tanı tahminleri, farklı paydalar ve öncül süre düzeltmeleriyle aynı olguyu tanımlar [33,92].
3. USPSTF 2024: 40–74 yaş arası iki yılda bir; Avrupa: 50–69 yaşta iki yılda bir, 45–49 ve 70–74 yaşta koşullu; Birleşik Krallık: 50–70 yaşta üç yılda bir [4,5].
4. Ek MRG aşırı yoğun memelerde aralık kanserlerini yarıya indirir (1.000'de 2,5 vs 5,0)[6]; kısaltılmış MRG ve kontrastlı mamografi otomatik ultrasona göre yaklaşık dört kat daha fazla kanser saptar [7].
5. YZ destekli okuma aralık kanserleri açısından aşağı değildir, saptamayı %29 artırır ve okuma iş yükünü %44 azaltır [8,107].
6. BRCA taşıyıcıları 25 yaşından itibaren yıllık MRG'ye ihtiyaç duyar; DCIS taramayla saptanan kanserlerin %16–28'idir ve yönetimi bu dizinin 1. bölümünde ele alınmıştır [76,115].

Tanısal Değerlendirme ve Evreleme

Bu dizinin 1. bölümü TNM ve prognostik evrelemeyi ve ele gelmeyen lezyonların lokalizasyonunu ele almıştı; ikisi de burada tekrarlanmaz. Bu bölüm hastayı ilk başvurudan ameliyatın ya da sistemik tedavi için ertelenmesinin planlandığı noktaya kadar izler. Bir test ancak bir kararı değiştiriyorsa yerini hak eder; burada ele alınan birkaçı doğrudur ancak randomize kanıtlara göre cerrahi sonuçları iyileştirmez.

Üçlü değerlendirme ve tek durak (one-stop) klinik

Üçlü değerlendirme klinik muayene, görüntüleme ve iğne ile örneklemeyi birleştirir. Muayenenin tek başına havuzlanmış duyarlılığı %54, özgüllüğü %94 ve negatif olabilirlik oranı 0,47'dir (%95 GA 0,40–0,56); dolayısıyla normal muayene kanseri dışlamaz [116]. Breast Cancer Surveillance Consortium'da tarama dijital mamografisinin (1.682.504 inceleme) duyarlılığı %86,9 (%95 GA 86,3–87,6), özgüllüğü %88,9 idi ve 1.000'de 5,1 kanser saptandı [117]. Yaş ve yoğunluk bunu aşındırır: düzeltilmiş duyarlılık aşırı yoğun memede %62,9 ile yağlı memede %87,0 arasında, 40–44 yaşta %68,6 ile 80–89 yaşta %83,3 arasında değişti; özgüllük ise yoğunluk gradyanı boyunca %96,9'dan %89,1'e düştü [118]. Ultrason yoğunluğun gizlediğinin bir kısmını geri kazanır: ACRIN 6666'da (yoğun memeli 2.809 kadın) mamografiye 1.000'de 4,2 (%95 GA 1,1–7,2) kanser ekledi, ancak biyopsi önerisinin pozitif prediktif değeri %22,6'dan %11,2'ye düştü [119]. Semptomatik klinikte ultrason bir bulguya yönelik yapılır ve 40 yaş altında ilk görüntüleme testidir.

Bulgular ACR BI-RADS terminolojisiyle raporlanır; beşinci baskı kategori 3'ü ≤%2 malignite olasılığı, kategori 4'ü 4A (>%2–10), 4B (>%10–50) ve 4C (>%50–<%95) alt gruplarıyla >%2 ile <%95 arası ve kategori 5'i ≥%95 olarak tanımlar [34]. ABD Ulusal Mamografi Veritabanında biyopsinin pozitif prediktif değeri 4A için %7,6, 4B için %22 ve 4C için %69,3 idi; ancak alt gruplar kategori 4 raporlarının yalnız üçte birinde kullanılmıştı [120].

Klinik yol standardı testler kadar önemlidir. EUSOMA kalite göstergeleri meme kanserli kadınların en az %90'ının her iki meme ve aksillanın preoperatif mamografi ve ultrasonunu yaptırmasını, en az %85'inin preoperatif histolojik veya sitolojik (B5/C5) tanı almasını ve en az %80'inin ilk tanısal incelemeden ilk tedaviye altı hafta içinde ulaşmasını şart koşar [121]. İngiltere'de NICE NG12, açıklanamayan meme kitlesi olan 30 yaş ve üzeri kadınlar ile tek taraflı meme başı akıntısı, çekilmesi veya endişe verici başka bir değişikliği olan 50 yaş ve üzeri kadınlar için şüpheli kanser sevki öngörür [122]; 1 Ekim 2023'ten bu yana iki haftalık bekleme standardının yerini, acil sevk edilen hastaların %75'inde kanserin 28 gün içinde tanı konmasını veya dışlanmasını gerektiren Faster Diagnosis Standard almıştır [123]. Tek durak klinik bunu ulaşılabilir kılar; tek randomize karşılaştırma (670 kadın) bu modelin anksiyeteyi 24. saatte azalttığını ancak üç hafta veya üç ayda azaltmadığını buldu [124]; dolayısıyla gerekçesi kalıcı bir psikolojik yarar değil, iş akışı hızı ve değerlendirmenin eksiksizliğidir.

Doku tanısı

Kalın iğne (kor) biyopsisi daha duyarlı olduğu ve biyobelirteçler için doku sağladığı için ince iğne aspirasyonunun yerini almıştır: her iki yöntemi aynı hastalarda karşılaştıran 12 prospektif seride (1.802 hasta) duyarlılık kor biyopside %87 (%95 GA 84–88), sitolojide %74 (72–77) idi ve özgüllük benzerdi (%98 vs %96)[125]. Vakum destekli biyopsi (VAB) örnekleme hatasını azaltır ancak ortadan kaldırmaz. Kor biyopsi duktal karsinoma in situ gösterdiğinde eksizyonda %25,9 (%95 GA 22,5–29,5; 52 çalışma, 7.350 lezyon) oranında invaziv kanser bulunur; bu, 14-gauge otomatik iğneyle 11-gauge VAB'ye göre daha sıktır (P = 0,006) ve yüksek dereceli, kitle oluşturan, ele gelen veya >20 mm lezyonlarda daha sık görülür [126]. Atipik duktal hiperplazi (ADH) için cerrahi olarak eksize edilen lezyonlarda havuzlanmış üst kategoriye geçiş (upgrade) %29'dur (%95 GA 26–32; 6.458 lezyonluk meta-analiz): ultrason kılavuzluğunda örneklemeden sonra %42, stereotaktik örneklemeden sonra %23 ve görüntüleme tam çıkarım düşündürdüğünde %14 (8–23)[127]. Bu nedenle herhangi bir B3 sonucu yorumlanmadan önce iğne kalınlığı, kılavuzluk yöntemi ve lezyonun çıkarılan oranı bilinmelidir.

B3 lezyonların yönetimi vakum destekli eksizyona (VAE) doğru kaymıştır. Üçüncü Uluslararası Konsensüs Konferansı (33 panelist, 2023) kor biyopside ADH için ve %76 çoğunlukla VAB sonrasında da açık eksizyon önerdi; klasik lobüler neoplazi, radyal skar, atipisiz papillom ve düz epitelyal atipi için tam VAB çıkarımı sonrası izlem panelin sırasıyla %90, %82, %100 ve %100'ü tarafından kabul edildi [35]. EUSOMA, EUSOBI, ESP ve ESSO'nun 2024 Avrupa kılavuzu aynı yönü izler ve VAE ile cerrahi arasındaki seçimi atipi, boyut, örnekleme yeterliliği ve hasta tercihine göre multidisipliner ekibe bırakır [36]. Bu konumun dayandığı üst kategoriye geçiş oranları aşağıda özetlenmiştir.

Neoadjuvan tedavi olasılığı bulunan her durumda tanısal biyopside tümöre işaretleyici klips yerleştirilmelidir; çünkü tam klinik yanıt lokalize edilecek hiçbir şey bırakmaz: neoadjuvan kemoterapi ve meme koruyucu cerrahi uygulanan 373 kadında beş yıllık lokal kontrol klipsle %98,6, klipssiz %91,7 idi (P = 0,02)[131]. Biyopsi yapılan aksiller nodun klipslenmesi bu dizinin 1. bölümünde ele alınmıştır.

Biyobelirteç raporlaması ASCO/CAP'ı izler. Östrojen reseptörü nükleusların %1 veya fazlasında pozitiftir; bu gruptaki endokrin yarar yeterince tanımlanmadığı için "ER düşük pozitif" (%1–10) ayrıca raporlanır [132]. HER2 immünohistokimya 2+, hücrelerin >%10'unda zayıf-orta şiddette tam membran boyanmasıdır; seyrek görülen in situ hibridizasyon grupları 2–4 için eşzamanlı immünohistokimya gerekir [133]; 2023 güncellemesi bu algoritmayı teyit etti ve trastuzumab derukstekan 1+ ve 2+/ISH negatif tümörlerde ruhsatlı olduğundan, resmî bir "HER2-düşük" kategorisi oluşturmadan 0 ile 1+'yı ayırt etmeye ilişkin bir açıklama ekledi [38]. Bu ayrım testteki en az tekrarlanabilir skordur: 170 biyopsiyi okuyan 18 patolog arasında uyum 0'a karşı 1+ için %26, 2+'ya karşı 3+ için %58 idi [134]. Ki-67 yalnız uç değerlerinde klinik yarar sağlar: Uluslararası Ki67 Çalışma Grubu T1–2 N0–1 ER pozitif, HER2 negatif hastalıkta prognozu tahmin etmek için ≤%5 veya ≥%30'u kabul eder ve ara değerleri bilgi vermeyen değerler olarak görür [135].

Ameliyat öncesi aksiller ultrason ve iğne biyopsisi

Şüpheli bir nodun ultrason kılavuzluğunda iğne biyopsisi özgüldür ancak yalnızca orta derecede duyarlıdır: 31 çalışmada (6.166 kadın) duyarlılık %79,6 (%95 GA 74,1–84,2) ve özgüllük %98,3 (97,2–99,0) idi ve nod pozitif kadınların medyan %55,2'si preoperatif olarak belirlendi [136]. Biyopsili veya biyopsisiz ultrasonun tüm yolu için havuzlanmış duyarlılık %50'dir (%95 GA 43–57) ve negatif değerlendirmeli her dört kadından birinde sentinel nod pozitiftir [137]. Test, her pozitif nodun diseksiyon anlamına geldiği bir dönem için tasarlanmıştı ve o dönem sona ermiştir.

Bu dizinin 1. bölümünde anlatılan iki gelişme testin rolünü değiştirmiştir. SOUND ve INSEMA'da negatif aksiller ultrason sentinel nod biyopsisinin atlanması için giriş kriteriydi; dolayısıyla normal bir ultrason artık olumlu bir yönetim sonucu doğurur. ACOSOG Z0011 ve AMAROS'tan sonra bir veya iki makrometastatik sentinel nod artık diseksiyonu zorunlu kılmaz; bu nedenle pozitif bir iğne biyopsisi düşük yüklü hastalığı "aşırı evreleme" riski taşır. Muayeneye göre cT1–2 N0 tümörü olan ancak nod biyopsisi pozitif çıkan 141 kadınlık Memorial Sloan Kettering serisinde %47'sinde son patolojide yalnız bir veya iki pozitif nod vardı ve Z0011 kriterlerini karşılayacaklardı; yalnızca görüntülemede birden fazla anormal nod üç veya daha fazla pozitif nodu öngördü (%68 vs %43; P = 0,003)[138]. Sentinel nod metastazı olan, Z0011'e uygun 425 kadında anormal aksiller görüntülemesi olanların %71'i diseksiyon gerektirmedi [139]. Karşıt gözlem, ultrasonla saptanan nodal hastalığın biyolojik olarak daha kötü olmasıdır: 302 nod pozitif hastada ultrasonla saptananlarda sentinel nod biyopsisinde saptananlara göre daha fazla makrometastaz ve ekstranodal yayılım ve daha kötü hastalıksız sağkalım vardı (HR 2,71; %95 GA 1,49–4,92)[140]. İkisi bağdaşabilir: pozitif bir iğne biyopsisi yüksek yüklü hastalık açısından zenginleştirir ama onu güvenilir biçimde tanımlamaz. 2026 Avrupa konsensüsü radyolog tarafından yapılan aksiller ultrasonu nodal değerlendirmenin standardı olarak korur [14]; yazarların yargısı, klinik olarak nod negatif bir hastada pozitif iğne biyopsisinin otomatik diseksiyona değil, neoadjuvan tedavi veya sentinel nod biyopsisinin tartışılmasına yol açması gerektiğidir.

Preoperatif meme MRG'si

MRG tümör yaygınlığı için en duyarlı testtir ve randomize çalışmalar bu duyarlılığın daha iyi cerrahiye dönüşmediğini gösterir. COMICE'ta (geniş lokal eksizyon planlanan 1.623 kadın) altı ay içinde yeniden ameliyat MRG ile %19, MRG'siz %19 idi (OR 0,96; %95 GA 0,75–1,24)[12]. MONET'te (ele gelmeyen lezyonu olan 418 kadın) biyopsi öncesi MRG paradoksal olarak meme koruyucu cerrahi sonrası yeniden eksizyonu %12'den %34'e yükseltti (P = 0,008) ve mastektomi oranını değiştirmedi [141]. Dokuz kontrollü çalışmanın (3.112 hasta) meta-analizi MRG'nin ilk mastektomiyi iki katına çıkardığını (%16,4 vs %8,1; OR 2,22) ve toplam mastektomiyi artırdığını (%25,5 vs %18,2; OR 1,54), yeniden eksizyonu ise azaltmadığını (%11,6 vs %11,4) buldu [142]; 2017 güncellemesi (19 çalışma, 85.975 hasta) mastektomi (OR 1,39; %95 GA 1,23–1,57) ve kontralateral profilaktik mastektomi (OR 1,91; 1,25–2,91) olasılığının daha yüksek olduğunu, yeniden eksizyon, yeniden ameliyat veya pozitif sınır üzerinde etki olmadığını doğruladı [13]. MRG onkolojik sonucu da iyileştirmez: 3.169 kadınlık bireysel hasta verisi meta-analizinde sekiz yıllık lokal nükssüz sağkalım MRG ile %97, MRG'siz %95 idi (düzeltilmiş HR 0,88; %95 GA 0,52–1,51)[143]. Prospektif MIPA kohortu (5.896 kadın, 27 merkez) gerçek yaşam örüntüsünü gösterir: MRG, %11,3 daha fazla mastektomi ve meme koruyucu cerrahi uygulananlarda %3,2 daha az yeniden ameliyatla (%8,5 vs %11,7) ilişkiliydi [144]; bu takas, yazarların yargısına göre olumsuzdur ve bedeli kısmen biyopsi yapılmadan planı değiştiren yalnız MRG'de görülen lezyonlarla ödenir.

Dolayısıyla MRG'nin tanımlı endikasyonları vardır. İnvaziv lobüler karsinom en güçlüsüdür: MRG boyutu patolojiyle (r = 0,85) mamografiye (r = 0,27) göre çok daha iyi korele olur [145], iki merkezli bir kohortta yeniden eksizyon %27'den %9'a düştü (OR 3,64; %95 GA 1,30–10,20)[146] ve meta-analizler lobüler hastalıkta daha düşük yeniden eksizyon (%10,9 vs %18,0; OR 0,56) bulurken lobüler alt grupta mastektomi fazlalığı saptamadı (OR 1,00)[13,142]. Aksiller metastazla başvuran gizli (okült) primer kanserde MRG primeri hastaların üçte ikisinden fazlasında bulur ve MRG ile saptanan her lezyona biyopsi yapılması koşuluyla yaklaşık üçte birinde meme koruyucu cerrahiye olanak tanır [147]. Neoadjuvan tedavi sonrasında MRG rezidüel hastalık için en iyi görüntüleme testidir; 44 çalışmada (2.050 hasta) eğri altındaki alan 0,88 olup patolojik tam yanıt sıkı tanımlandığında 0,83'e düşer; eşik olarak normal dokudan fazla olmayan kontrastlanma alındığında duyarlılık ve özgüllüğün her ikisi de 0,83 idi [148]. MRG tam yanıtı onaylayamaz; bu dizinin 1. bölümündeki cerrahi atlama çalışmalarının görüntüleme kılavuzluğunda biyopsiye dayanmasının nedeni budur.

2010 EUSOMA önerileri endikasyonlar arasında neoadjuvan yanıt değerlendirmesini, augmente veya rekonstrükte memeleri, gizli primeri ve şüpheli konvansiyonel bulguları saymıştı [149]. EUSOBI, ESSO, ESP ve ESTRO'nun 2026 Avrupa konsensüsü (13 uzman, ifadelerin %67,4'ünde uzlaşı) tüm hastalara preoperatif MRG yapılmaması gerektiğini belirtir ve yarar görmesi olası grupları sayar: lobüler karsinom, HER2 aşırı eksprese eden veya üçlü negatif kanser, şüpheli multifokal veya multisentrik hastalık, uyumsuz konvansiyonel görüntüleme, stereotaktik biyopside yüksek dereceli DCIS ve neoadjuvan tedavi alan tüm hastalar (tedavi öncesi ve sonunda MRG); yalnız MRG'de görülen bulgulara biyopsi yapılmalıdır ve MRG kılavuzluğunda biyopsi ayarlayamayan bir kurum preoperatif MRG önermemelidir [14]. Bu belgede yoğun meme tek başına bir endikasyon değildir. Kılavuzlar lobüler histoloji, neoadjuvan tedavi ve gizli primerde uzlaşır; Avrupa konsensüsünün dâhil ettiği ve randomize kanıtların ele almadığı biyolojik alt tipte ise ayrışır.

Sistemik evreleme

Asemptomatik erken hastalıkta evreleme görüntülemesinin verimi rutin kullanımı haklı çıkaramayacak kadar düşüktür. 22 çalışmada (14.824 hasta) uzak metastazın medyan prevalansı %7,0 idi; evre I–II'de en düşüktü ve evreyle birlikte arttı; özgüllük birleşik konvansiyonel görüntülemede %91,4, FDG-PET/BT'de %98,1 idi ve PET/BT'nin yüksek verimi kısmen ileri hastalığın seçilmesini yansıtır [150]. Kılavuzlar asemptomatik evre I ve opere edilebilir evre II hastalığın evrelenmemesi gerektiği konusunda oybirliği içindedir: ASCO'nun ilk Choosing Wisely listesi, metastaz riski düşük erken meme kanserinde PET, BT ve kemik sintigrafisini kaçınılması gereken beş test arasında sayar [151]; EUSOMA bu kadınların en az %95'inin evrelenmemesini ve evre III hastalığı olan kadınların en az %95'inin evrelenmesini şart koşar [121]; ESMO 2024 ve NCCN aynı konumu benimser, NCCN evre III'ten itibaren FDG-PET/BT'yi bir seçenek olarak listeler [152–154].

Lokal ileri hastalıkta soru hangi testin kullanılacağıdır. PET-ABC randomize çalışması (T3N0 veya evre III duktal karsinomlu 369 hasta) FDG-PET/BT'yi kemik sintigrafisi artı BT ile karşılaştırdı: PET/BT hastaların %23'ünü evre IV'e yükseltirken diğer kolda bu oran %11 idi (mutlak fark %12,3; %95 GA 3,9–19,9; P = 0,002) ve PET/BT kolunda daha az hasta küratif amaçlı kombine tedavi aldı (%81 vs %89,2; P = 0,03)[155]. Histoloji verimi değiştirir: 146 lobüler karsinomda PET/BT beklenmeyen metastazları evre I hastaların 8'inin 0'ında, evre II'nin %4'ünde ve evre III'ün %11'inde ortaya koydu; evre III duktal kanserlerde bu oran %22 idi [154]. İnflamatuar meme kanserinde başlangıç PET/BT 59 hastanın %56'sında ekstra-aksiller nodal hastalık ve %31'inde uzak lezyon buldu [156]. Evrelemenin yükü yanlış pozitiftir: düşük prevalanslı gruplarda araştırılan rastlantısal bulgular bulunan metastazlardan fazladır; Choosing Wisely önerisinin nicel temeli budur [150,151].

Genomik testler ve cerrah

Çok genli testler cerrahiye değil kemoterapiye karar verir; ancak giderek artan biçimde tedavi sırasına da karar vermektedir. 21 gen nüks skoru (Oncotype DX) en güçlü prospektif kanıta sahiptir. TAILORx çalışmasında hormon reseptörü pozitif, HER2 negatif, nod negatif hastalığı olan 10.253 kadının 1.626'sında (%15,9) skor 0–10 idi ve yalnız endokrin tedaviyle beş yıllık uzak nükssüz oran %99,3 bulundu [157]. Skoru 11–25 olan ve kemoterapili ya da kemoterapisiz endokrin tedaviye randomize edilen 6.711 kadında tek başına endokrin tedavi aşağı olmayan (non-inferior) bulundu (invaziv hastalıksız sağkalım HR 1,08; %95 GA 0,94–1,24; dokuz yıllık uzak nükssüz oran %94,5'e karşı %95,0); kemoterapi yararı 50 yaş ve altında olup skoru 16–25 olan kadınlarla sınırlıydı [15]. RxPONDER bunu bir ila üç pozitif noda genişletti: skoru 25 veya altında olan 5.018 kadın arasında postmenopozal hastalar yarar görmedi (beş yıllık invaziv hastalıksız sağkalım %91,9'a karşı %91,3; HR 1,02; %95 GA 0,82–1,26), premenopozal hastalar yarar gördü (%89,0'a karşı %93,9; HR 0,60; 0,43–0,83) ve skor boyunca bir gradyan izlenmedi [16]; bunun kemoterapiyi mi yoksa kemoterapiye bağlı over baskılanmasını mı yansıttığı çözümlenmemiştir.

MammaPrint MINDACT çalışmasında test edildi. Medyan 8,7 yıllık izlemde klinik riski yüksek, genomik riski düşük olup kemoterapi almayan kadınlarda beş yıllık uzak metastazsız sağkalım %95,1 (%95 GA 93,1–96,6) idi ve %92'lik aşağı olmama (non-inferiority) sınırının üzerindeydi; randomize popülasyonda sekiz yıllık oran kemoterapiyle %92,0, kemoterapisiz %89,4 idi (HR 0,66; 0,48–0,92); 2,6 puanlık bu mutlak fark nod pozitifliğiyle artmadı ve istatistiksel gücü yetersiz keşifsel bir analizde 50 yaş ve altındaki kadınlarla sınırlı kaldı (5,0'a karşı 0,2 puan)[39]. Ultradüşük risk eşiği sistemik tedaviye hiç gerek duymayabilecek tümörleri tanımlar: MINDACT hastalarının %15'i ultradüşük riskliydi; sekiz yıllık uzak metastazsız aralık %97,0 ve meme kanserine özgü sağkalım %99,6 idi [158]; tarama öncesi dönemin STO-3 kohortunda ultradüşük riskli kadınlarda tamoksifenle 15 yılda hiç meme kanseri ölümü görülmedi ve sistemik tedavi olmaksızın 20 yıllık hastalığa özgü sağkalım %94 bulundu [159]. EndoPredict ve Prosigna prospektif–retrospektif tasarımlarda prognostiktir: EPclin düşük riskli hastalarda on yıllık uzak nüks %4 iken yüksek riskte %22–28 idi [160] ve PAM50 düşük risk kategorisi %3,5'in altında on yıllık metastaz riski taşıyordu [161]. Hasta içi TransATAC karşılaştırmasında nüks riski skoru (HR 2,56; %95 GA 1,96–3,35) ve EPclin (HR 2,14), nüks skoruna (HR 1,69) göre daha fazla prognostik bilgi ekledi ve tüm imzalar nod pozitif hastalıkta daha az katkı sağladı [162,163]. Hiçbirinin TAILORx'e eşdeğer kemoterapi öngörü kanıtı yoktur.

Cerrahi açıdan önemi sıralamadadır. Tanısal kor biyopside elde edilen skor, rezektabl tümörlü düşük veya orta düzey bir sonucu önce cerrahiye, yüksek bir sonucu ise yanıtın aksiller yönetimi ve radyoterapiyi belirlediği neoadjuvan kemoterapiye yönlendirir (1. bölüm). Skor yanıtı da öngörür: National Cancer Database'deki 989 hastada patolojik tam yanıt %4,3'te görüldü ve yüksek skorla ilişkiliydi (düzeltilmiş OR 4,87; %95 GA 2,01–11,82)[164]. NBRST kayıt çalışmasında "klinik luminal" tümörlerde kemoterapiye patolojik tam yanıt oranı %11 iken moleküler alt tiplemeyle bazal olarak yeniden sınıflanan %18'lik grupta %32'ye yükseldi; moleküler olarak luminal tümörlerin %68'i ise neoadjuvan endokrin tedaviye klinik yanıt verdi [165]. Düşük riskli sonucu olan ve meme koruyucu cerrahiye olanak tanımak için küçültme gereken ER pozitif hastada mantıklı yol neoadjuvan endokrin tedavidir ve bu seçimi savunulabilir kılan şey testin kendisidir.

Moleküler rezidüel hastalık için dolaşan tümör DNA'sı (ctDNA) klinik olarak geçerli ancak standart olmayan bir testtir: kişiselleştirilmiş testlerle izlenen 101 hastada izlem sırasında saptanması nüksü öngördü (HR 25,2; %95 GA 6,7–95,6) ve medyan öncül süre 10,7 aydı [166]. Klinik fayda bunu izlememiştir. c-TRAK TN çalışmasında (üç ayda bir izlenen 161 üçlü negatif hasta) 12. aya kadar hastaların %27,3'ünde ctDNA saptandı; ancak müdahale koluna ayrılanların %72'sinde evrelemede zaten metastaz vardı ve pembrolizumaba başlayan beş hastanın hiçbirinde kalıcı temizlenme sağlanamadı [17]. ctDNA pozitif üçlü negatif veya BRCA mutasyonlu hastalıkta niraparibin faz 3 çalışması olan ZEST 1.901 hastayı taradı, 147'sini (%7,7) pozitif buldu, 40'ını randomize etti ve durduruldu; ctDNA pozitif hastaların %55'inde ilk pozitif testte radyografik nüks vardı [167]. Tedavi sonrası ctDNA saptanması çoğu kez yerleşmiş metastazın geç bir sinyalidir ve bu testler çalışma dışında eyleme dönüştürülebilir değildir.

Tanısal inceleme: ameliyatı ne değiştirir

1. En az %85'te ameliyat öncesi B5/C5 tanısı ve en az %80'de altı hafta içinde ilk tedavi EUSOMA standartlarıdır [121]; normal bir muayene (duyarlılık %54) kanseri asla dışlamaz [116].
2. DCIS'in kor biyopsi tanılarının dörtte biri ve ADH'ninkilerin onda üçü eksizyonda yükseltilir [126,127]; ADH dışındaki B3 lezyonların çoğu vakum destekli eksizyonla yönetilebilir [35,36].
3. Neoadjuvan tedavi olasılığı varsa tümörü biyopside klipsleyin: beş yıllık lokal kontrol %98,6'ya karşı klipssiz %91,7 [131].
4. Klinik olarak nod negatif bir hastada pozitif aksiller iğne biyopsisi diseksiyon gereğini ortaya koymaz; yaklaşık yarısında yalnız bir veya iki pozitif nod vardır [138].
5. Ameliyat öncesi MRG yeniden ameliyatı (COMICE %19'a karşı %19) veya nüksü azaltmaz ve mastektomiyi artırır (OR 1,39); lobüler karsinom, neoadjuvan değerlendirme, okült primer ve uyumsuz görüntüleme için saklayın [12–14].
6. Asemptomatik evre I–II'de sistemik evreleme yok; evre III'ten itibaren PET/BT veya BT artı kemik sintigrafisi; burada PET/BT %11'e karşı %23 oranında evreyi yükseltir [151,155].
7. Tanısal kor biyopside yapılan genomik testler önce cerrahi ile neoadjuvan tedavi arasında karar verir; ctDNA rezidüel hastalık testleri araştırma aşamasındadır [15,17].

Özet tablolar

Meme Rekonstrüksiyonu

Kullanım oranı ve karar

Mastektomi sonrası rekonstrüksiyon cerrahi görüşmenin rutin bir parçasıdır; ancak kullanımı dengesiz kalmaktadır. İngiltere Ulusal Mastektomi ve Meme Rekonstrüksiyonu Denetimi'nde (NMBRA) 2008–2009'da mastektomi geçiren 16.485 kadının %21'ine eş zamanlı rekonstrüksiyon yapıldı; bölgesel oranlar %9 ile %43 arasındaydı; lokal komplikasyonlar tek başına mastektomilerin %10,3'ünü, eş zamanlı rekonstrüksiyonların %11,0–18,2'sini izledi ve 18. aydaki meme görünümü ve iyilik hali skorları eş zamanlı rekonstrüksiyon sonrasında tek başına mastektomiye göre daha yüksekti [168]. 44.837 mastektomiye ait Hospital Episode Statistics verileri yaş gradyanını (50 yaş altında %32,7; 70 yaş ve üzerinde %1,5) ve olgu karması düzeltmesinden sonra da süren bölgesel değişkenliği (%8,0–29,4) gösterdi [169]. Amerika Birleşik Devletleri'nde sigortalı kadınlarda rekonstrüksiyon 1998'de %46'dan 2007'de %63'e yükseldi; implant kullanımı arttı, otolog kullanım azaldı [170]; Nationwide Inpatient Sample'da eş zamanlı rekonstrüksiyon 1998–2008 arasında %20,8'den %37,8'e yükselirken implant kullanımı yılda %11 büyüdü ve 2002'den sonra otolog yöntemleri geçti [171]. NICE NG101 mastektomi sonrası herkese rekonstrüksiyon önerilmesini, yerel olarak mevcut olsun ya da olmasın hem eş zamanlı hem geç seçeneklerin sunulmasını ve "rekonstrüktif cerrahiyi dışlayan komorbiditeleri olmadıkça, radyoterapi gerekebilecek olanlar dâhil" eş zamanlı rekonstrüksiyonun önerilmesini tavsiye eder [172]; ASPS kılavuzu mastektomi geçirecek hastalara ameliyat öncesi plastik cerrah konsültasyonunun önerilmesi gerektiğini belirtir [173].

Onkolojik önkabul, deri zarfının ve çoğu kez meme başının korunabileceğidir. Deri koruyucu mastektomi (SSM) için dokuz gözlemsel çalışmanın (3.739 hasta) meta-analizi, geleneksel mastektomiye karşı lokal nükste fark bulmadı (%6,2'ye karşı %4,0; OR 1,25; %95 GA 0,81–1,94)[174]. Meme başı koruyucu mastektomi (NSM) için 20 çalışmanın (5.594 hasta) meta-analizi, SSM veya modifiye radikal mastektomiye karşı lokal nüks, hastalıksız ve genel sağkalımda anlamlı olmayan risk farkları buldu [175]; 2026 güncellemesi (60 çalışma, 7.752 hasta) havuzlanmış lokal nüks risk farkını −%0,7 (%95 GA −2,1 ila 0,8) ve 10 yılda meme başı–areola nüksünü %1,1 olarak verdi [176]; 12.358 işlemin havuzlanmış analizi ortalama 38 ayda %2,38 lokorejyonel nüks ve %5,9 meme başı nekrozu bildirdi [177]. Okült meme başı tutulumu örneklerin genelinde %11,5 oranında bulunur ve tümör–meme başı mesafesi 2 cm'nin altında olan, santral veya multisentrik, 5 cm'den büyük, nodal metastazlı, lenfovasküler invazyonlu ve HER2 pozitif veya reseptör negatif hastalıkta daha olasıdır [178]. 2 cm ölçütü sorgulanmıştır: 195 terapötik NSM olgusunda meme başı tutulumu 2 cm veya 1 cm görüntüleme eşiğinde adaylarla aday olmayanlar arasında farklılık göstermedi [179]. Hangi eşik kullanılırsa kullanılsın retroareolar örnekleme zorunlu olmaya devam eder [177,178]. Mastektomi varyantları ve kontralateral profilaktik mastektomi bu dizinin 1. bölümünde ele alındı.

Eş zamanlı rekonstrüksiyon kemoterapiyi geciktirir mi? 14 çalışmanın (5.270 hasta) sistematik derlemesi dördünde ortalama 6,6–16,8 gün gecikme, yedisinde fark yok ve birinde daha kısa bir aralık buldu; kemoterapiye kadar geçen ortalama süre rekonstrüksiyon sonrasında 29–61 gün, tek başına mastektomi sonrasında 21–60 gündü; yazarlar bunu genel olarak klinik açıdan anlamlı bulmadı [180]. Yeniden ameliyat gerektiren bir komplikasyon tedaviyi geciktirir; dolayısıyla tekniğin komplikasyon profili başlı başına onkolojik bir değişkendir.

Eş zamanlı, geç ve geç-eş zamanlı rekonstrüksiyon

Komplikasyon verilerini iki prospektif kohort temellendirir. Birleşik Krallık iBRA çalışması 81 merkezde eş zamanlı implant temelli rekonstrüksiyon yapılan 2.108 kadını aldı: 3. ayda %9 (%95 GA 8–10) implantı kaybetmiş, %18 (16–20) yeniden yatırılmış, %18 yeniden ameliyathaneye alınmış ve %25 (23–27) enfeksiyon nedeniyle tedavi edilmişti; bunların tümü implant kaybı, yeniden ameliyat ve yeniden yatış için %5'in, enfeksiyon için %10'un altı olan ulusal standartların üzerindeydi [18]. Kuzey Amerika Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium (MROC) 2.343 kadını 2 yıl izledi: komplikasyon %32,9'da, yeniden ameliyat gerektiren komplikasyon %19,3'te ve yara enfeksiyonu %9,8'de görüldü; her otolog teknik ekspander–implant rekonstrüksiyonuna göre herhangi bir komplikasyon için daha yüksek olasılık taşıdı (TRAM, DIEP ve latissimus dorsi flepleri için OR 1,87–2,05; SIEA için 4,71), buna karşılık rekonstrüksiyon başarısızlığı implantlarda (%7,1) fleplere (%0–2,8) göre daha yüksekti [19]. Aynı kohortta geç rekonstrüksiyon (151 hasta) herhangi bir (OR 0,38) ve majör (OR 0,52) komplikasyon için daha düşük olasılık ve daha düşük başarısızlık (%1,3'e karşı %6) gösterdi; 2. yılda hiçbir BREAST-Q alanında fark yoktu [41]. Geç rekonstrüksiyon ikinci sınıf bir seçenek değildir; bedeli meme tümseği olmadan geçen aralık ve doğal deri zarfının kaybıdır.

Geç-eş zamanlı rekonstrüksiyon, mastektomi sonrası radyoterapi (PMRT) gereğinin kesin patolojiye kadar bilinmediği durumu ele alır: doldurulmuş doku ekspanderi ile deri koruyucu mastektomi, ardından PMRT gerekmiyorsa haftalar içinde kesin rekonstrüksiyon ya da radyoterapi sırasında ekspanderin boşaltılması ve tamamlanmasından yaklaşık 3 ay sonra genellikle flep ile "deri koruyan" geç rekonstrüksiyon [40,181].

Hasta bildirimli sonuçlar otolog dokudan yanadır. MROC'de 1. yılda (1.632 hasta) otolog rekonstrüksiyon yapılan kadınlarda BREAST-Q memeden memnuniyet (fark 6,3 puan), cinsel iyilik hali (4,5) ve psikososyal iyilik hali (3,7) daha yüksekti; ancak göğüs fiziksel iyilik hali iki grupta da tam olarak geri kazanılmadı ve flep alınmasından sonra karın fiziksel iyilik hali 13,4 puan düştü [182]. 2. yılda (2.013 hasta) farklar sürdü: memeden memnuniyet 7,94 (%95 GA 5,68–10,20), psikososyal 3,27 (1,25–5,29) ve cinsel iyilik hali 5,53 (2,95–8,11)[20]. Yaklaşık 4 puanlık minimal önemli farka (§9.7) karşı memnuniyet üstünlüğü klinik olarak anlamlıdır.

İmplant temelli rekonstrüksiyon

Tek aşama mı iki aşama mı. 13 çalışmanın (5.216 rekonstrüksiyon) meta-analizi, doğrudan implant rekonstrüksiyonunun iki aşamalı ekspander–implant rekonstrüksiyonuna göre deri flebi nekrozu (OR 1,43), yeniden ameliyat (OR 1,25) ve implant kaybı (OR 1,87) için daha yüksek olasılık taşıdığını, enfeksiyon ve kontraktürün ise benzer olduğunu buldu; yazarlar bu farkı mastektomi flebi kalitesine bağladı [183]. Prospektif MROC karşılaştırmasında (99'a karşı 1.328 hasta) 2. yılda hiçbir komplikasyon farklı değildi ve doğrudan implant sonrasında daha iyi cinsel iyilik hali dışında hasta bildirimli sonuçlar eşdeğerdi [184]. Doğrudan implant, fleplerin iyi perfüze olduğu ve cerrahın olmadığında ekspandere dönmeye hazır olduğu durumlarda işe yarar.

Plan. Prepektoral yerleşim, deri flebi perfüzyonuna daha fazla bağımlılık pahasına subpektoral rekonstrüksiyonun animasyon deformitesinden ve ağrısından kaçınır. 40 çalışmanın 2024 meta-analizi prepektoral yerleşimin animasyon deformitesini azalttığını (OR 0,37; %95 GA 0,19–0,70) ancak dalgalanmayı (rippling) (OR 2,39; 1,53–3,72) ve seromayı (OR 1,55; 1,02–2,35) artırdığını, toplam komplikasyonların ise benzer olduğunu buldu [42]; 18 doğrudan implant çalışmasının (3.135 meme) meta-analizi prepektoral yerleşimle hematom, seroma, enfeksiyon ve revizyon için daha düşük olasılık (OR 0,44) bildirdi [185]. Yayımlanmış tek randomize karşılaştırma olan Danimarka'daki 42 kadınlık çalışma 12. ayda hiçbir BREAST-Q alanında fark bulmadı ve bir farkı dışlamak için fazla küçüktü [186]; uluslararası OPBC-02/PREPEC çalışması (372 hasta) bu yazının yazıldığı sırada sonuç bildirmemişti [187]. Birleşik Krallık Pre-BRA kohortu (343 kadın, 40 merkez) gerçekçi temel düzeyi verir: 3 ay içinde %8,2 implantı kaybetti, %19,5 enfeksiyon geçirdi ve %16,0 yeniden ameliyata gerek duydu; bu, iBRA'daki subpektoral tekniklerle karşılaştırılabilirdir [188]; 18. ayda kadınlar fiziksel ve cinsel iyilik halinde klinik olarak anlamlı düşüşler bildirdi, ancak üçte ikisi sonucu mükemmel veya çok iyi olarak değerlendirdi [189].

Matriksler ve mesh. Aselüler dermal matriks (ADM) alt kutbu desteklemek için yaygın kullanılır; ancak tek randomize çalışma uyarıcıdır. BRIOS'ta (142 kadın, sekiz Hollanda hastanesi) tek aşamalı ADM destekli rekonstrüksiyon meme başına cerrahi komplikasyon (OR 3,81; %95 GA 2,67–5,43), yeniden ameliyat (OR 3,38) ve implant veya ADM çıkarılması (OR 8,80) için daha yüksek olasılık taşıdı; derece 3 advers olaylar memelerin %29'una karşı %5'inde görüldü [190] ve birincil sonlanım olan 1. yıldaki hiçbir BREAST-Q alanında fark yoktu [191]. 51 çalışmanın sistematik derlemesi matrikslerle komplikasyon ve implant kaybı için kanıt kesinliğini düşük, enfeksiyon, kontraktür ve estetik sonuç için çok düşük olarak derecelendirdi; nüks veya yaşam kalitesine ilişkin veri yoktu [192]. Maliyet-fayda modelleri ADM'yi matrikssiz iki aşamalı rekonstrüksiyona karşı (artımlı maliyet yaklaşık 362 ABD doları) destekler, ancak otolog dermal flebe karşı desteklemez [193]. iBRA'da hastaların %65'inde mesh ve %21'inde dermal askı (sling) kullanıldı [18]; seçim karşılaştırmalı kanıttan çok tercihle belirlenir.

Yüzey, lenfoma ve sistemik belirtiler. Meme implantıyla ilişkili anaplastik büyük hücreli lenfoma (BIA-ALCL), neredeyse yalnızca dokulu (textured) implantlardan sonra görülen, periprostetik kapsülün CD30 pozitif, ALK negatif bir T hücreli lenfomasıdır. Avustralya ve Yeni Zelanda'daki 55 olguluk seride tüm hastalarda dokulu cihaz vardı, %85'inde yüksek yüzey alanlı ürünler kullanılmıştı ve risk Siltex dokulandırmaya göre Biocell ile 14,1 kat, poliüretan ile 10,8 kat yüksekti [44]. Makro dokulu cihaz takılan 3.546 rekonstrüktif hastanın prospektif tek cerrah izleminde medyan 11,5 yıllık maruziyette on olgu, yani 355 kadında 1 bulundu [194]; daha geniş Memorial Sloan Kettering kohortunda 9.373 rekonstrüksiyonda 559 hastada 1 bulundu ve kümülatif insidans 6. yılda sıfırdan 14–16. yılda 1.000'de 9,4'e yükseldi [195]. 24 Temmuz 2019'da FDA'nın talebiyle Allergan, Biocell dokulu implant ve ekspanderleri dünya çapında geri çağırdı; küresel olarak 573 benzersiz olgu ve 33 ölüm bildirildi, olguların 481'i Allergan cihazlarına atfedildi [196]. Klinik sinyal, genellikle implantasyondan bir yıldan uzun süre sonra ortaya çıkan ve yalnız drenaj değil sitoloji ve CD30 immünohistokimyası gerektiren geç seromadır.

"Meme implantı hastalığı", laboratuvar veya histolojik belirteci olmayan, hasta tarafından tanımlanmış yorgunluk, artralji, miyalji ve bilişsel belirtiler kümesidir. Dürüst özet şudur: belirli romatolojik tanılarla ilişki dışlanamaz, nedensellik gösterilmemiştir ve eksplantasyon sonrası düzelme bildirilmekle birlikte kontrolsüzdür. 99.993 hastayı kapsayan FDA onay sonrası çalışmalarında silikon implantlar Sjögren sendromu (8,14), skleroderma (7,00) ve romatoid artrit (5,96) için daha yüksek standardize insidans oranlarıyla ilişkiliydi; hasta düzeyinde analiz gerektiği uyarısı eklenmişti [197]. Prospektif kör bir kohort çalışmasında belirtilerini implantlara bağlayan kadınlar kapsülektomi tipinden bağımsız olarak eksplantasyon sonrası düzeldi; dolayısıyla "en blok" çıkarma bir gereklilik değildir [198]; 2025 tarihli bir meta-analiz (6.048 kadın) %81,9'da düzelme ancak aynı zamanda önemli psikiyatrik ve otoimmün komorbidite bildirdi [199]. FDA bu belirtilerin "ve nedenlerinin iyi anlaşılamadığını" ve silikon implantlarla bağ dokusu hastalığı arasında "herhangi bir ilişki saptamadığını" belirtmektedir [200].

Ömür. İmplantlar ömür boyu kalan cihazlar değildir [200]. 10 yıllık Mentor çekirdek çalışmasında primer rekonstrüksiyon için Kaplan–Meier tahminleri %14,3 Baker III/IV kontraktür, %34,1 eksplantasyon ve %52,7 herhangi bir yeniden ameliyat, revizyon rekonstrüksiyonu sonrasında ise %59,7 yeniden ameliyat idi [201]; onay sonrası çalışmalar rekonstrüksiyon için 7 yılda %25 yeniden ameliyat bildirdi [197]. Kırklı yaşlarında implant seçen bir kadın en az bir ameliyat daha beklemelidir.

Otolog rekonstrüksiyon

Olağan verici alan karın, olağan teknik ise derin inferior epigastrik perforatör (DIEP) flebidir. Serbest TRAM flebine karşı bir meta-analiz DIEP'in yağ nekrozunu (RR 1,94; %95 GA 1,28–2,93) ve flep kaybını (RR 2,05; 1,16–3,61) iki katına çıkardığını ancak karın bombeleşmesi veya hernisini yarıya indirdiğini (RR 0,49; 0,28–0,86) buldu; yağ nekrozu fazlalığı kas koruyucu serbest TRAM'a karşı ortadan kalktı [43]. İkinci bir meta-analiz DIEP sonrası bombeleşmenin kas koruyucu TRAM sonrasına göre muayenede üçte bir olasılıkta olduğunu (RR 0,29; 0,06–1,36) ancak anketle böyle olmadığını (RR 1,04; 0,59–1,79) buldu [202]. Tekniklerin en büyük karşılaştırması (1.790 hasta, ortalama 5,5 yıl) flep tipine göre toplam flep kaybında fark bulmadı ancak pediküllü TRAM sonrasında daha fazla kısmi kayıp, yağ nekrozu ve herni veya bombeleşme saptadı [203]; MROC'de 2. yılda karın fiziksel iyilik hali pediküllü TRAM sonrasında DIEP'e göre 7,2 puan, serbest TRAM sonrasında 4,9 puan daha düşüktü ve SIEA fleplerinde daha fazla verici alan komplikasyonu vardı (OR 2,7)[204]. Mikrocerrahi uzmanlığının bulunduğu yerde pediküllü TRAM'ı gerekçelendirmek güçtür.

Deneyimli ellerde toplam flep kaybı seyrektir. Alman ulusal mikrocerrahi kayıt sistemi (3.926 hasta, 4.577 DIEP flebi, 22 merkez) %2,0 toplam kayıp, %1,1 kısmi kayıp, %4,3 acil vasküler revizyon ve %8,3 yara revizyonu kaydetti; yılda 40 veya daha fazla DIEP flebi yapan merkezlerde ameliyatlar (287'ye karşı 386 dakika) ve yatışlar (8,2'ye karşı 9,0 gün) daha kısaydı [205]. MROC'deki DIEP için %1,3 ve serbest TRAM için %2,1 başarısızlık aynı aralıktadır [19]. Yüksek hacimli merkezlerde yoğunlaşma ölçülebilir: otolog rekonstrüksiyon yapan ABD hastanelerinin sayısı 1998–2010 arasında %35 azalırken yüksek hacimli merkezlerde yıllık hacimler 48'den 73'e yükseldi ve özellikle komplikasyon geliştiğinde ücretler daha düşüktü [206].

Karın kullanılamadığında uyluk, kalça ve böğür devreye girer (bu bölümün sonundaki tablo). Profunda arter perforatör (PAP) flebi uzun bir pedikül ve gluteal olukta bir skar sunar [207]; ardışık 265 flepte toplam kayıp %3 idi [208]; transvers üst grasilis (TUG) flebinde 154 flebin üçü kaybedildi [209]; lomber arter perforatör (LAP) flebi karın veya uyluk dokusu az olan kadınlara uyar, bedeli %35,1'de verici alan seromasıdır [210]. Latissimus dorsi flebi mikrocerrahi gerektirmez; ancak hastaların %41'i verici alanda rahatsızlık bildirir ve çoğu çalışma omuz hareketinde veya gücünde bir miktar kayıp bulur; bu kayıp kas koruyucu alımdan sonra daha azdır [211].

Kaynak kullanımı erken dönemde implantlardan, geç dönemde fleplerden yanadır. Dört ABD eyalet veri tabanında (15.154 kadın) 90 günlük komplikasyonlar ekspander sonrasında %6,5, otolog rekonstrüksiyon sonrasında %13,1 idi; ancak 3 yıl içindeki ikincil işlemler en sık ekspanderlerden sonra (1.000 taburculukta 2.021) ve en seyrek fleplerden sonra (949) görüldü [212]. BREAST-Q faydalarını kullanan bir maliyet-etkililik analizi, implantlara karşı tek taraflı DIEP rekonstrüksiyonu için bir ek yıl mükemmel meme ile ilgili sağlığın maliyetini 11.941 ABD doları, iki taraflı için 28.017 ABD doları olarak hesapladı [213].

Yağ greftleme

Otolog yağ transferi meme koruyucu cerrahi ve rekonstrüksiyon sonrası kontur kusurlarını düzeltir, ışınlanmış dokuyu yumuşatır ve bazı ellerde tüm memeyi yeniden yapılandırır. Onkolojik kaygı, adipoz kaynaklı kök hücrelere ilişkin deneysel verilerden gelir; klinik veriler bunu desteklemez. 59 çalışmanın (4.292 hasta) meta-analizi eşleştirilmiş kohortlarda lokorejyonel nüks için yılda −%0,15'lik (%95 GA −0,36 ila 0,07) bir insidans hızı farkı buldu ve bu havuzlanmış kohortlar ile olgu serilerinde doğrulandı [214]. Greftleme sonrası 5 yıllık izlemi olan eşleştirilmiş bir kohort (287'ye karşı 300 hasta) sekize karşı 11 lokorejyonel nüks kaydetti (HR 0,63; %95 GA 0,25–1,60)[215] ve MD Anderson eşleştirilmiş çalışması (719'a karşı 670 meme) 5 yıllık lokorejyonel nüksü %1,6'ya karşı %4,1 buldu [216]. Bir Milano kohortu istisnadır: intraepitelyal neoplazili 59 kadında 5 yıllık lokal olaylar 118 kontroldeki %3'e karşı %18 idi (P = 0,02) ve 50 yaş altı, yüksek dereceli lezyonlu, Ki-67'si %14 veya üzeri olan ya da daha önce kadrantektomi geçiren kadınlarda yoğunlaşıyordu [217]. Sayılar küçüktür ve bulgu yeniden üretilmemiştir; ancak bazı merkezlerin DCIS sonrasında hâlâ ihtiyat önermesinin nedeni budur. Onkolojik güvenliğe ilişkin hiçbir randomize çalışma sonuç bildirmemiştir.

Greftleme, nüksten ayırt edilmesi gereken yağ kistleri, kalsifikasyon ve yağ nekrozu oluşturur; 50 mamografinin kör okumasında greftlenmiş memelerde biyopsi gerektiren kitle sayısı daha az ve BI-RADS skorları redüksiyon mamoplastisi sonrası memelere göre daha düşüktü [218]. Işınlanmış dokuda lipoaspirat enjeksiyonu özgün serinin 20 hastasının tümünde LENT-SOMA derece 3–4 hasarı iyileştirdi veya giderdi [219]. 488 kadında dış genişletme (Brava) ve seri greftlemeyle tam meme rekonstrüksiyonu ışınlanmamış mastektomiler için ortalama 2,7, ışınlanmış mastektomiler için 4,8 seans gerektirdi; %12,5 çalışmayı bıraktı, 2,5 yılda lokorejyonel nüks %0,5 idi ve iyi huylu ele gelen kitleler sırasıyla %12 ve %37'de görüldü [220]; bu yöntem meşru ancak zahmetlidir.

Rekonstrüksiyon ve radyoterapi

Radyoterapi hesabı en çok değiştiren değişkendir. MROC'de (622 ışınlanmış, 1.625 ışınlanmamış) 2. yıla kadar en az bir meme komplikasyonu implantlı ışınlanmış kadınların %38,9'unda, flepli ışınlanmış kadınların %25,6'sında, implantlı ışınlanmamış kadınların %21,8'inde ve flepli ışınlanmamış kadınların %28,3'ünde görülmüştü; ışınlanmış hastalarda otolog rekonstrüksiyon komplikasyon olasılığını yarıya indirdi (OR 0,47; %95 GA 0,27–0,82) ve otolog ile implant rekonstrüksiyonu arasındaki memnuniyet farkı radyoterapi sonrasında (63,5'e karşı 47,7) radyoterapisiz duruma (67,6'ya karşı 60,5) göre daha genişti [22]. Radyoterapi–cerrahi arayüzü genel olarak Bölüm 10'da ele alınmaktadır; bu bölüm yalnız rekonstrüktif sıralamayı ele alır.

İki aşamalı implant rekonstrüksiyonunda soru, ekspanderin mi yoksa değiştirilmiş implantın mı ışınlanacağıdır. 1.790 tek cerrah rekonstrüksiyonunda 6 yıllık öngörülen başarısızlık ekspander ışınlamasından sonra %32, implant ışınlamasından sonra %16,4 idi; ancak ekspander ışınlaması daha iyi estetik sonuç ve daha az derece IV kontraktür verdi ve BREAST-Q skorlarında fark yoktu [221]. 20 çalışmanın (2.348 hasta) meta-analizi zamanlamadan bağımsız olarak %17,6 havuzlanmış başarısızlık ve %37,5 Baker III/IV kontraktür buldu; ekspander ışınlaması daha yüksek başarısızlık (%20'ye karşı %13,4; RR 2,33; %95 GA 1,24–4,35) ve daha düşük kontraktür (%24,5'e karşı %49,4; RR 0,53; 0,26–1,09) taşıdı [222]; sekiz çalışmanın ikinci bir meta-analizi anlamlı olmayan başarısızlık farkıyla kontraktürde azalma (RR 0,44) buldu [223]. Ekspanderi ışınlamak rekonstrüksiyonu kaybetme, implantı ışınlamak sert bir implantla kalma riskini taşır. Prepektoral yerleşim ikinci riski yumuşatabilir (bir seride PMRT sonrası kontraktür subpektoral %52,2'ye karşı %16,1 [224]); ancak 14 çalışmanın 2026 meta-analizi ışınlanmış hastalarda planlar arasında implant kaybında fark bulmadı [225]. NICE, implant temelli rekonstrüksiyon sonrası göğüs duvarı radyoterapisi için 5 fraksiyonda 26 Gy yerine 15 fraksiyonda 40 Gy'in düşünülmesini önerir [172].

Otolog doku radyoterapiyi daha iyi ama kusursuz olmayan biçimde tolere eder. 20 çalışmanın sistematik derlemesi, flep transfer sonrasında ışınlansın ya da ışınlanmış bir alana yerleştirilsin, havuzlanmış komplikasyonları benzer buldu (toplam kayıp %4'e karşı %1, yağ nekrozu %13'e karşı %10); ışınlanmış fleplerin %27'sinde kontraktür veya fibrozis vardı [226]. MROC'de PMRT alan kadınlarda 108 eş zamanlı ve 67 geç serbest abdominal flebin 1 yıllık komplikasyonları benzerdi (%25,9'a karşı %26,9) ve 2. yıldaki BREAST-Q skorları karşılaştırılabilirdi; ancak eş zamanlı olgular neredeyse tamamen tek bir merkezden geliyordu [227]. İhtiyatlı sıralama radyoterapi sonrası geç otolog rekonstrüksiyon veya ekspander yer tutucusuyla geç-eş zamanlı rekonstrüksiyon olmaya devam eder; planlı PMRT ile eş zamanlı flep rekonstrüksiyonu bu deneyime sahip merkezlerde savunulabilir, ancak hastaya fibrozisin daha sonra revizyon veya yağ greftleme gerektirebileceği söylenmelidir.

Radyoterapi ve rekonstrüktif seçim

1. Beklenen PMRT öneriyi değiştirir: otolog doku ışınlanmış hastalarda implantlara göre 2 yıllık komplikasyon olasılığını yarıya indirir ve daha geniş bir memnuniyet payını korur [22].
2. İmplant yolunda ekspander ışınlandığında başarısızlık (yaklaşık %20–32), implant ışınlandığında kontraktür (yaklaşık %50) daha olasıdır [221,222].
3. PMRT kesin patolojiye kadar belirsizse geç-eş zamanlı rekonstrüksiyon bir flebi veya implantı ışınlama alanına bağlamadan deri zarfını korur [40].
4. Radyoterapi öncesi veya sonrası yerleştirilen fleplerin havuzlanmış komplikasyon oranları benzerdir; ancak ışınlanmış fleplerin yaklaşık dörtte birinde fibrozis veya kontraktür gelişir [226].

Hasta bildirimli sonuçlar ve ortak karar verme

1.950 kadında saha testi yapılan BREAST-Q rekonstrüksiyon modülü; memeden, sonuçtan ve bakımdan memnuniyeti ile psikososyal, fiziksel ve cinsel iyilik hâlini 0–100 ölçeklerinde, 0,73–0,96 test–tekrar test tekrarlanabilirliğiyle ölçer [228]. 3.052 MROC hastasından tahmin edilen minimal önemli fark, memeden memnuniyet ile psikososyal ve cinsel iyilik hâli için 4 puan, fiziksel iyilik hâli için 3 puandır [21]; daha küçük farklar, istatistiksel olarak ne kadar anlamlı olursa olsun, danışmanlığı yönlendirmemelidir. Bu ölçüte göre 2 yıldaki memnuniyette otolog üstünlüğü (7,9 puan) anlamlıdır; prepektoral–subpektoral farkı ise gösterilememiştir [20,186].

Karar destek araçları işe yarar. BRECONDA randomize çalışmasında (222 kadın) standart bilgilendirmeye eklenen çevrim içi bir araç, 1. aydaki karar çatışmasını azaltmış (27,2'ye karşı 35,5) ve bu etki 6. ayda sürmüştür [229]. NICE, görüşmenin kapsaması gereken konuları listeler; bunlar arasında zamanlama, her zamanlamanın olanak verdiği seçenekler ve "radyoterapi alan kadınlarda uzun dönem sonuçlara ilişkin belirsizlik" yer alır [172]. Estetik düz kapama ile rekonstrüksiyonsuz mastektomi, uygun olmayanlara düşen bir varsayılan değil, bir tercihtir: "düz kalmayı" seçmiş 931 kadın arasında bu, %73,7 için ilk tercihti ve memnuniyetsizliğin en güçlü öngördürücüsü karara cerrahın düşük destek vermesiydi (OR 3,85; %95 GA 2,59–5,72); bunu 30 ve üzeri BMI (OR 2,74) ve tek taraflı cerrahi (OR 1,99) izledi [230]. Düz kapama, bir rekonstrüksiyon kadar bilinçli planlanmalıdır.

Sonucu simetri ve meme başı tamamlar. Tek taraflı rekonstrüksiyon sonrasında karşı memeye küçültme, mastopeksi veya büyütme sıklıkla gerekir; doğal memeyle birlikte yaşlanmayacak bir implantta bu gereklilik daha fazladır [212]. Meme başı–areola kompleksi için 75 makalelik bir derleme, lokal flep ile meme başı rekonstrüksiyonlarında %7,9'a karşı greftlerde %46,9 komplikasyon, areola dövmesi sonrasında %1,6'ya karşı greft sonrasında %10,1 komplikasyon ve memnuniyeti belirgin biçimde etkilemeyen %45–75 projeksiyon kaybı bildirmiştir [231]. Tek başına üç boyutlu dövme, cerrahi morbidite içermeyen ve giderek daha çok tercih edilen bir alternatiftir.

Komplikasyonlar ve karşılaştırmalı özet

Aşağıdaki komplikasyonlar rekonstrüksiyona özgüdür; meme cerrahisinin genel komplikasyonları ve yönetimi Bölüm 11'de ele alınmaktadır.

Kanıtların desteklediği noktalar

1. Deri koruyucu ve meme başı koruyucu mastektomi, seçilmiş hastalarda lokal nüksü artırmaz; meme başı–areola nüksü yaklaşık %1'dir ve retroareolar örnekleme zorunludur [174,176].
2. Rutin eş zamanlı implant rekonstrüksiyonunda 3. ayda %9 implant kaybı ve %18 yeniden ameliyat görülür; bu rakamlar onam görüşmesinde yer almalıdır [18].
3. Otolog rekonstrüksiyonda erken komplikasyon daha fazla, başarısızlık daha az ve 2 yılda klinik olarak anlamlı bir memnuniyet üstünlüğü vardır [19,20].
4. Yağ greftleme, eşleştirilmiş kohortlarda veya meta-analizde lokorejyonel nüksü artırmamıştır [214]; makro-dokulu implantlar, 10–15 yılda rekonstrüksiyon yapılan 355–559 hastada yaklaşık 1 BIA-ALCL riski taşır [195].
5. Estetik düz kapama desteklenmesi gereken bir tercihtir; cerrahın desteği, bu tercihten memnuniyetin en güçlü belirleyicisidir [230].

Radyoterapi ve Cerrahi

Radyoterapi meme koruyucu cerrahiyi onkolojik açıdan kabul edilebilir kılmıştır ve cerrahın ne yaptığı, neyi belgelediği ve memede neyi bıraktığıyla en çok biçimlenen tedavi olmaya devam etmektedir. Bu dizinin 1. bölümü NSABP B-51/RTOG 1304 ile sentinel lenf nodu biyopsisinden vazgeçme çalışmalarını ele almıştı; burada bunlara atıf yapılır ancak tekrar edilmez.

Meme koruyucu cerrahi sonrasında neden radyoterapi

Erken Meme Kanseri Araştırmacıları İş Birliği Grubu'nun (EBCTCG) 17 randomize çalışmadaki 10.801 kadının bireysel verilerine dayanan meta-analizi temel dayanak olmayı sürdürmektedir. Meme koruyucu cerrahi sonrasında radyoterapi, herhangi bir ilk nüksün 10 yıllık riskini %35,0'ten %19,3'e (mutlak azalma %15,7; %95 GA 13,7–17,7), meme kanserine bağlı ölümün 15 yıllık riskini ise %25,2'den %21,4'e (mutlak azalma %3,8; 1,6–6,0) düşürmüştür. Nod negatif hastalıkta (n = 7.287) azalmalar %31,0'den %15,6'ya ve %20,5'ten %17,2'ye olmuştur. 10. yılda önlenen her dört nükse karşılık 15. yılda yaklaşık bir meme kanseri ölümü önlenmiştir ve mutlak yarar geniş aralıkta değişse de orantısal yarar yaş, derece, reseptör durumu veya tamoksifen kullanımına göre çok az değişmiştir [232]. Bundan iki sonuç çıkar. Radyoterapi her alt grupta nüksü yarıya indirir; dolayısıyla soru hiçbir zaman işe yarayıp yaramadığı değil, belirli bir hastada mutlak kazancın yükünü haklı çıkarıp çıkarmadığıdır. Dörde bir ilişkisi ise lokal nüksü birkaç yüzde puanı değiştiren girişimlerin olağan büyüklükteki çalışmalarda sağkalım etkisi gösteremeyeceği anlamına gelir; aşağıdaki cerrahi sınır ve radyoterapiden vazgeçme çalışmalarının lokal kontrolü bildirmesinin nedeni budur. 1. bölümdeki (§7.2) cerrahi sınır uzlaşısı, invaziv hastalık için "tümörde mürekkep yok" ve DCIS için 2 mm, şu öncüle dayanır: tüm meme radyoterapisiyle birlikte daha geniş eksizyon, radyoterapinin zaten sağlamadığı hiçbir şey eklemez [232].

Hipofraksiyonasyon

Kırk yıllık günlük 2 Gy fraksiyon uygulaması, iki çalışma programının gücüyle yerini 15 veya 16 fraksiyona bırakmıştır. START-A'da (n = 2.236) 10 yıllık lokorejyonel relaps 25 fraksiyonda 50 Gy sonrasında %7,4; 41,6 Gy sonrasında %6,3 ve 13 fraksiyonda 39 Gy sonrasında %8,8 olmuştur; START-B'de (n = 2.215) 3 haftada 15 fraksiyonda 40 Gy, %5,5'e karşı %4,3 (HR 0,77; %95 GA 0,51–1,16) vermiş ve memede küçülme, telenjiektazi ve ödem daha az görülmüştür [45]. Ontario çalışması (n = 1.234) 16 fraksiyonda 42,5 Gy sonrasında 10 yıllık lokal nüksü %6,2'ye karşılık 50 Gy sonrasında %6,7 olarak bildirmiş; iyi veya mükemmel kozmezis %69,8'e karşı %71,3 olmuştur [233]. ASTRO'nun 2018 kılavuzu, yaş, kemoterapi veya taraftan bağımsız olarak 15 fraksiyonda 40 Gy veya 16 fraksiyonda 42,5 Gy'i tercih edilen tüm meme şeması olarak belirtir [234].

Sonraki adım beş fraksiyon olmuştur. FAST (n = 915, yaş ≥50, pT1–2 pN0) 10 yılda, haftada bir uygulanan beş fraksiyonda 28,5 Gy'in normal doku etkilerinin 25 fraksiyonda 50 Gy'den farklı olmadığını, 30 Gy'in ise daha fazla etki yarattığını göstermiştir [235]. FAST-Forward (n = 4.096, meme koruyucu cerrahi veya mastektomi sonrası pT1–3 pN0–1), 15 fraksiyonda 40 Gy'i bir haftada beş fraksiyonda 27 Gy ve 26 Gy ile karşılaştırmıştır. Beş yıllık ipsilateral relaps 40 Gy sonrasında %2,1 (%95 GA 1,4–3,1) olmuş; 27 Gy için −%0,3 ve 26 Gy için −%0,7'lik mutlak farkların her ikisi de %1,6'lık eş değerlik (non-inferiority) sınırı içinde kalmış; 5 yılda klinisyen tarafından değerlendirilen orta veya belirgin normal doku etkileri %9,9, %15,4 ve %11,9 olduğundan 26 Gy standart şema hâline gelmiştir [46]. 10 yılda ipsilateral nüks %3,6 (2,7–4,9), %2,9 ve %2,1; orta veya belirgin meme ya da göğüs duvarı etkileri %13,1, %19,3 ve %14,4 olmuştur [23]. ESTRO-ACROP uzlaşısı, rekonstrüksiyonlu göğüs duvarı ve nodlar dâhil her hasta ve her hacim için orta düzey hipofraksiyonasyona; rekonstrüksiyonsuz, nodal olmayan meme veya göğüs duvarı tedavisi için ise beş fraksiyona izin verir [236].

Aksilla tedavi edilmesi gerektiğinde bir haftanın yeterli olup olmadığı açık bir sorudur. FAST-Forward nodal alt çalışması, aksiller radyoterapi gereken 469 hastayı aynı üç şemaya randomize etmiştir; medyan 7,0 yılda analiz edilen 466 hastada 32 lokorejyonel nüks görülmüş olup araştırmacılar bunu güven verici ancak tek başına 26 Gy kolunun kesin tahmini için çok az bulmuştur [23]. Beş yıllık hasta bildirimli orta veya belirgin kol şişliği %13 olmuş; aksiller diseksiyon (OR 3,70; %95 GA 1,61–8,48) ve BMI ≥35 kg/m² (OR 3,31) bunu öngörmüş, hiçbir dozimetrik parametre ise öngörmemiştir [237]. Fraksiyonasyonun kol morbiditesi üzerinde etkisi azdır; aksiller cerrahinin kapsamının etkisi vardır.

Tümör yatağına boost (ek doz)

EORTC 22881-10882 çalışması, tam eksizyon ve 50 Gy tüm meme radyoterapisi sonrasında 5.318 kadını 16 Gy boost veya boost yok kollarına randomize etmiştir. 20 yılda ipsilateral nüks boost olmadan %16,4 ve boost ile %12,0 (HR 0,65; %99 GA 0,52–0,81), genel sağkalım farklı değil (%61,1'e karşı %59,7) ve ağır fibroz %1,8'den %5,2'ye yükselmiştir [238]. Mutlak yarar en çok genç kadınlarda olmuş ve araştırmacılar 60 yaş üstü çoğu hastada boost'tan vazgeçilebileceği sonucuna varmıştır; ASTRO boost'u 50 yaş ve altı kadınlar ile yüksek dereceli hastalık veya pozitif cerrahi sınır için önerir, düşük dereceli, hormon reseptörü pozitif hastalığı ve temiz cerrahi sınırı olan yaşlı kadınlarda ise atlanmasını önerir [234]. DCIS için bu soru BIG 3-07/TROG 07.01'e (n = 1.608, düşük riskli olmayan DCIS, cerrahi sınır ≥1 mm) kadar yanıtsızdı: 5 yıllık lokal nükssüz oran boost ile %97,1'e karşılık boost olmadan %92,7 olmuş (HR 0,47; %95 GA 0,31–0,72), bunun bedeli daha fazla derece 2 ve üzeri meme ağrısı (%14'e karşı %10) ve endürasyon (%14'e karşı %6) olmuştur [239].

Boost artık ek seans gerektirmez. IMPORT HIGH (n = 2.617, pT1–3 pN0–3a), 8 fraksiyonda ardışık 16 Gy'i, klipslerle tanımlanmış tümör yatağına 15 fraksiyon içinde 48 Gy veya 53 Gy'e çıkan eş zamanlı entegre boost ile karşılaştırmıştır; 5 yıllık ipsilateral nüks %1,9, %2,0 ve %3,2 olmuş, 48 Gy eş değer (non-inferior) bulunmuş, 53 Gy yarar sağlamadan orta veya belirgin endürasyonu artırmış (%15,5'e karşı %11,5) ve medyan boost hacmi 13 cm³ olmuştur [240]. Bu son rakam cerraha bağlıdır: küçük, klipsle işaretlenmiş bir kaviteye entegre boost, büyük ve işaretlenmemiş bir onkoplastik kaviteye boost'tan farklı bir tedavidir.

Kısmi meme ışınlaması

Meme koruyucu cerrahi sonrasındaki nüks çoğunlukla tümör yatağında ortaya çıkıyorsa, tüm memeyi ışınlamak çok az kazanç sağlayan dokuyu tedavi etmek demektir. Çalışmalar tekniğe ve seçime göre farklı sonuçlara ulaşmaktadır (Tablo). IMPORT LOW (n = 2.018, yaş ≥50, pT1–2 ≤3 cm, pN0–1, cerrahi sınır ≥2 mm) tanjansiyel alanları yalnızca tümör kadranına daraltmış ve 15 fraksiyonda 40 Gy uygulamıştır; 5 yıllık lokal relaps tüm meme sonrasında %1,1, azaltılmış doz sonrasında %0,2 ve kısmi meme radyoterapisi sonrasında %0,5 olmuş, her iki deneysel kol eş değer (non-inferior) bulunmuş ve hastalar memenin görünümünde ve sertliğinde daha az değişiklik bildirmiştir [24]. Floransa çalışması (n = 520, çoğunlukla düşük risk) günde bir uygulanan beş IMRT fraksiyonunda 30 Gy vermiştir; 10 yıllık ipsilateral nüks, boost'lu tüm meme radyoterapisi sonrasındaki %2,5'e karşı %3,7 (HR 1,56; %95 GA 0,55–4,37), genel sağkalım her iki kolda %91,9 olmuş, toksisite ve kozmezis kısmi meme kolunun lehine çıkmıştır [241]. Günde iki kez uygulanan şemalar daha kötü sonuç vermiştir: RAPID'de (n = 2.135, günde iki kez 10 fraksiyonda 38,5 Gy) 8 yıllık nüks %3,0'e karşı %2,8 olmuş, ancak derece ≥2 geç toksisite %32'ye karşı %13 ve olumsuz kozmezis 7 yılda %17,7 daha sık görülmüştür [242]. NSABP B-39/RTOG 0413 (n = 4.216, üç pozitif noda kadar geniş uygunluk, brakiterapi veya günde iki kez 38,5 Gy) ölçütünü karşılayamamıştır: 10 yıllık ipsilateral nüks %4,6'ya karşı %3,9 (HR 1,22; %90 GA 0,94–1,58; 0,667–1,5 eş değerlik penceresinin dışında) olmuş; yazarlar %1'in altındaki bu mutlak farkı bazı kadınlar için kabul edilebilir saymıştır [243].

İntraoperatif radyoterapi ayrı bir konudur. TARGIT-A (n = 2.298, yaş ≥45, invaziv duktal ≤3,5 cm), riske uyarlanmış tek doz 50 kV radyoterapi sonrasında 5 yıllık lokal nüksü eksternal ışınlama sonrasındaki %0,95'e karşı %2,11 olarak bildirmiştir; bu, %2,5'lik sınırın içindedir ve intraoperatif kolun yaklaşık %20'si nihai patolojiye göre ek eksternal radyoterapi almıştır [244]. 2020 raporu tartışmalıydı: Alman Radyasyon Onkolojisi Derneği uzman paneli birincil sonlanımın değiştirilmesine, takipten kayıplara ve risk faktörlerine göre analiz yapılmamasına dikkat çekmiş ve 50 kV sisteminin rutin kısmi meme tedavisi için önerilemeyeceğini yinelemiştir [245]. ELIOT (n = 1.305, tek dozda 21 Gy elektron) daha az belirsizdir: ipsilateral nüks 651 hastanın 70'inde (%11), buna karşılık 654 hastanın 16'sında (%2) görülmüş (HR 4,62; %95 GA 2,68–7,95), 15 yıllık oranlar %12,6'ya karşı %2,4 olmuş ve genel sağkalımda fark bulunmamıştır [246]. ASTRO intraoperatif radyoterapiyi, daha yüksek nüks riski konusunda danışmanlık verilmek kaydıyla "uygun" hastalarla (invaziv hastalık için yaş ≥50 veya düşük riskli DCIS) sınırlar [247]; 2024 kılavuzu ise günde bir veya gün aşırı uygulanan eksternal ışınlama ve brakiterapi ile kısmi meme tekniklerini onaylar [248]. GEC-ESTRO düşük risk grubu yaş ≥50, tek odaklı pT1–2 ≤3 cm hastalık, temiz cerrahi sınır ve pN0 gerektirir [249].

Kısmi meme ışınlamasının uygulanabilir olup olmadığını cerrah belirler. Açık kavite cerrahisi sonrasında hedefin tanımlanması, seromanın görünürlüğüne ve GEC-ESTRO önerilerinin kavite konturu içinde kalmasını gerektirdiği cerrahi klipslere bağlıdır [250]. Onkoplastik yer değiştirme ve doku aktarımı kaviteyi taşır; hacim aktarımlı cerrahi geçiren 670 hastayı kapsayan bir sistematik derleme, dokuz çalışmadan yalnızca ikisinin boost hacimlerini bildirdiğini ve bu tür cerrahi sonrasında tümör yatağının lokalizasyonunun çözümsüz kaldığını saptamıştır [251]. Dolayısıyla kavite duvarlarına yerleştirilen klipsler ve neyin nereye taşındığını belirten bir ameliyat notu, onkolojik ameliyatın parçasıdır.

Radyoterapiden vazgeçme

Soru, radyoterapinin olumlu özellikli hastalığı olan yaşlı kadınlarda nüksü azaltıp azaltmadığı değildir, azaltmaktadır; soru, bu büyüklükteki bir farkın endokrin tedavi alan, yaşamının sekizinci on yılındaki bir kadın için önem taşıyıp taşımadığıdır. CALGB 9343 (n = 636, yaş ≥70, T1 N0 ER pozitif, tamoksifen) 10 yıllık lokorejyonel nükssüz oranı radyoterapi ile %98 ve radyoterapisiz %90 olarak bildirmiş; mastektomi oranı, uzak metastaz veya genel sağkalımda (%67'ye karşı %66) fark bulunmamıştır [252]. PRIME II (n = 1.326, yaş ≥65, hormon reseptörü pozitif, nod negatif, ≤3 cm, temiz cerrahi sınır, endokrin tedavi) 10 yıllık lokal nüksü radyoterapisiz %9,5 (%95 GA 6,8–12,3) ve radyoterapi ile %0,9 (0,1–1,7) (HR 10,4), ilk olay olarak uzak nüksü %1,6'ya karşı %3,0 ve genel sağkalımı %80,8'e karşı %80,7 olarak bildirmiştir [25]. LUMINA ise biyolojiye göre seçim yapmıştır: T1 N0 derece 1–2 luminal A hastalığı (ER ≥%1, PR >%20, HER2 negatif, merkezî Ki-67 ≤%13,25) olan ≥55 yaşındaki 500 kadın radyoterapisiz endokrin tedavi almış ve 5 yıllık lokal nüks %2,3 (%90 GA 1,3–3,8) ile önceden belirlenmiş %5 sınırının içinde kalmıştır [253]. LUMINA tek kollu bir kohorttur ve 5 yıl luminal nüks için erkendir; ancak biyolojik eşiklerin, PRIME II nüks oranının kabaca dörtte birine indiği bir grubu tanımladığını göstermektedir. Üç randomize çalışma genomik seçimi test etmektedir: EXPERT (NCT02889874; planlanan 1.167, PAM50 düşük risk, birincil tamamlanma 2027'de bekleniyor), DEBRA (NCT04852887; planlanan 1.670, Oncotype nüks skoru ≤18) ve Danimarka NATURAL çalışması (NCT03646955; planlanan 926, kısmi meme ışınlamasına karşı ışınlama yok) [254–256].

Vazgeçme çalışmaları endokrin tedaviyi varsayar; onun da kendine özgü bedelleri vardır. EUROPA (NCT04134598), evre I luminal A benzeri hastalığı olan ≥70 yaşındaki kadınları tek yöntem olarak endokrin tedaviye veya tek yöntem olarak radyoterapiye (tüm veya kısmi meme, 5–15 fraksiyon) randomize etmektedir. 207 hastayı kapsayan önceden planlanmış ara analizde 24. aydaki genel sağlık durumu endokrin tedaviyle 9,79 puan, radyoterapiyle 3,40 puan düşmüş (düzeltilmiş fark 6,39; %95 GA 0,14–12,65) ve tedaviye bağlı advers olaylar %85'e karşı %67 oranında görülmüştür [257]. 5 yıllık nüks eş birincil sonlanımı beklemededir; dolayısıyla "ya biri ya öteki" sorusu açıktır, ancak yeniden çerçevelenmiştir: beş yıl aromataz inhibitörünü tolere edemeyecek bir hasta için bir haftalık radyoterapi daha az yük getiren tek tedavi olabilir. Bundan iki cerrahi nokta çıkar. Vazgeçme, çalışma ölçütlerinin tümünü karşılayan, temiz cerrahi sınırı olan ve nüks farkını sayısal olarak ortaya koyan bir görüşmeden geçmiş hastaya aittir; daha geniş eksizyon ise bunun yerini tutmaz, çünkü EBCTCG analizi radyoterapinin cerrahinin kapsamından bağımsız olarak aynı orantısal etkiyi gösterdiğini ortaya koymuştur [232].

Mastektomi sonrası radyoterapi

EBCTCG'nin, mastektomi ve aksiller cerrahi sonrasında göğüs duvarı ve bölgesel nodlara radyoterapiyi inceleyen 22 çalışmadaki (1964–86) 8.135 kadını kapsayan meta-analizi modern endikasyonları belirlemiştir. Aksiller diseksiyon sonrasında radyoterapinin 700 nod negatif kadında etkisi olmamış (genel nüks RR 1,06; %95 GA 0,76–1,48; meme kanseri mortalitesi RR 1,18; 0,89–1,55) ve genel mortaliteyi artırmıştır (RR 1,23; 1,02–1,49). Bir ila üç pozitif nodu olan 1.314 kadında lokorejyonel nüksü (2p < 0,00001), genel nüksü (RR 0,68; 0,57–0,82; mutlak 10 yıllık risk %45,7'den %34,2'ye) ve meme kanseri mortalitesini (RR 0,80; 0,67–0,95) azaltmıştır; ayrıca sistemik tedavi de alan 1.133 kadında 20 yıllık meme kanseri mortalitesi radyoterapisiz %49,4 ve radyoterapi ile %41,5 olmuştur (RR 0,78; 0,64–0,94). Dört veya daha fazla nodda hız oranları nüks için 0,79 (0,69–0,90) ve meme kanseri mortalitesi için 0,87 (0,77–0,99) olmuştur. Tek bir pozitif nod bile radyoterapisiz %17,8'lik, radyoterapi ile %2,3'lük 10 yıllık lokorejyonel nüks oranı taşımıştır [47]. 2016 ASCO/ASTRO/SSO güncellemesi, bu hastaların bir kısmının yarar göremeyecek kadar düşük riskli olduğunu kabul etmekle birlikte bir ila üç pozitif nodlu T1–2 hastalıkta mastektomi sonrası radyoterapiyi önermiş ve internal mamaryan ile supraklaviküler-apikal nodların alana dâhil edilmesini tavsiye etmiştir [258].

Bu çalışmalar taksanlardan, trastuzumabdan, modern endokrin tedaviden ve BT planlamasından öncedir; orta risk grubu SUPREMO'nun hedefiydi. Bu çalışmada mastektomi, aksiller cerrahi ve sistemik tedavi uygulanmış pT1–2 N1, pT3 N0 veya pT2 N0 derece 3 ya da lenfovasküler invazyon pozitif hastalığı olan 1.607 kadın göğüs duvarı ışınlamasına (40–50 Gy) veya ışınlama yok koluna randomize edilmiştir. Medyan 9,6 yılda 10 yıllık genel sağkalım %81,4'e karşı %81,9 (HR 1,04; %95 GA 0,82–1,30); göğüs duvarı nüksü %1,1'e karşı %2,5 (HR 0,45; 0,20–0,99); hastalıksız sağkalım %76,2'ye karşı %75,5; uzak metastazsız sağkalım %78,2'ye karşı %79,2 olmuştur [26]. 5 yıllık yaşam kalitesi alt çalışması radyoterapi ile daha kötü göğüs duvarı belirtileri saptamış, diğer alanlarda fark bulmamıştır [259]. Eleştirel okuma şudur: SUPREMO, çoğu hastada bölgesel nodal ışınlama olmaksızın yalnızca göğüs duvarı ışınlamasını, nod negatif ve tek nodlu hastalığa ağırlık veren bir popülasyonda, gücünü azaltan protokol değişikliklerinden sonra test etmiştir; §10.7'deki çalışmaların yarar gösterdiği hastalarda nodal radyoterapiyi reddetmek için kullanılamaz [260]. Savunulabilir sonucu daha dardır: tek başına göğüs duvarı ışınlaması, çağdaş orta riskli hastalıkta göğüs duvarı nüksünde küçük bir azalma sağlar ve 10 yılda saptanabilir sağkalım kazancı vermez.

T3 N0 hastalık belirsiz orta bölgede yer alır. 2.525 kadını kapsayan SEER verileri radyoterapiyi daha yüksek 8 yıllık genel sağkalımla ilişkilendirmiştir (%76,5'e karşı %61,8; düzeltilmiş HR 0,63) [261]; 13.901 hastayı kapsayan eğilim ağırlıklı bir National Cancer Database analizi, pT3 N0 hastalıkta kemoterapi almayan kadınlarla sınırlı bir 7 yıllık sağkalım yararı bulmuştur (%74'e karşı %65; HR 0,78; %95 GA 0,68–0,89) [262]. Bunlar olağan seçim yanlılığını taşıyan gözlemsel verilerdir; ek olumsuz özellikler taşıyan bir pT3 N0 tümör makul bir endikasyon olmayı sürdürmektedir (yazarların yargısı). Neoadjuvan tedavi sonrasında B-51 (1. bölüm, §9.6), ypN0'a dönüşen cN1 hastalarda bölgesel nodal ışınlamanın bir şey eklemediğini göstermiştir; ypN+ hastalık ise endikasyon olmaya devam etmektedir [258]. Rekonstrüksiyonlu mastektomi sonrası radyoterapi, zamanlama ve implant üzerinde hipofraksiyonasyon dâhil, §9.6'da ele alınmaktadır.

Bölgesel nodal ışınlama

2015'te birlikte yayımlanan iki çalışma, meme veya göğüs duvarı radyoterapisine internal mamaryan, supraklaviküler ve aksiller nodların eklenmesinin sonucu iyileştirip iyileştirmediğini test etmiştir. MA.20 (n = 1.832, meme koruyucu cerrahi sonrasında nod pozitif veya yüksek riskli nod negatif) 10 yıllık genel sağkalımı nodal ışınlama ile %82,8'e karşılık ışınlamasız %81,8 (HR 0,91; %95 GA 0,72–1,13), hastalıksız sağkalımı %82,0'ye karşı %77,0 (HR 0,76; 0,61–0,94) ve daha fazla derece ≥2 pnömoni (%1,2'ye karşı %0,2) ile lenfödem (%8,4'e karşı %4,5) bildirmiştir [48]. EORTC 22922/10925 (n = 4.004, nod pozitif veya medial/santral tümörler) internal mamaryan ve medial supraklaviküler ışınlamayı test etmiştir; 15 yılda genel sağkalım %73,1'e karşı %70,9 (HR 0,95; 0,84–1,06) olmuş, ancak herhangi bir meme kanseri nüksü (%24,5'e karşı %27,1; HR 0,87) ve meme kanseri mortalitesi (%16,0'ya karşı %19,8; HR 0,81; 0,70–0,94) azalmıştır [27]. Her iki çalışma da gösterilebilir bir genel sağkalım etkisi olmaksızın meme kanseri nüksünü ve ölümünü azaltmaktadır.

Danimarka kohortları, çalışmaların sağlayamadığını eklemektedir. DBCG-IMN, 3.089 nod pozitif kadını tarafa göre internal mamaryan ışınlamaya ayırmıştır (kardiyak kaygı nedeniyle sağ taraflılar tedavi edilmiş, sol taraflılar edilmemiştir). Sekiz yıllık genel sağkalım %75,9'a karşı %72,2 (düzeltilmiş HR 0,82; %95 GA 0,72–0,94) [263]; 15 yılda %60,1'e karşı %55,4 (HR 0,86; 0,77–0,96) ve uzak nüks %35,6'ya karşı %38,6 olmuştur [264]. DBCG IMN2 (2007–14'te taksan, aromataz inhibitörü, trastuzumab ve BT planlı radyoterapi ile tedavi edilen 4.541 hasta) etkiyi yinelemiştir: 15 yıllık genel sağkalım %65,0'e karşı %60,8 (HR 0,85; 0,76–0,94), vazgeçmenin gerekçelendirilebileceği hiçbir alt grup yok ve 15 yıllık kardiyak ölüm sağ taraflı hastalarda %0,2, sol taraflı hastalarda %0,7 [265]. Tarafa göre atama randomizasyon değildir; ancak taraf prognozla ilişkisizdir ve bu veriler nod pozitif hastalıkta internal mamaryan ışınlama için en güçlü gerekçeyi oluşturmaktadır.

Radyoterapi aksillada cerrahinin yerini de alabilir. AMAROS (n = 1.425, pozitif sentinel nod, cT1–2 N0) 10 yıllık aksiller nüksü diseksiyon sonrasında %0,93'e karşılık aksiller radyoterapi sonrasında %1,82 (HR 1,71; %95 GA 0,67–4,39) olarak bildirmiş; sağkalımda fark bulmamış, 5 yıllık lenfödemi %24,5'e karşı %11,9 olarak saptamış ve radyoterapi sonrasında ikincil primer kanserlerde keşifsel bir fazlalık (%12,1'e karşı %8,3) göstermiştir [29]. Bir veya iki pozitif sentinel nod sonrasında her iki tedavinin de gerekli olup olmadığı SENOMAC (1. bölüm) ve POSNOC'un (ISRCTN54765244, planlanan 1.900, tek başına adjuvan tedaviye karşı aksiller tedavi) sorusudur; POSNOC'un birincil sonuçları yazım sırasında henüz indekslenmemişti [266]. Aksiller tedavi sonrası lenfödem §12'de ele alınmaktadır.

Sıralama ve zamanlama

Kemoterapi ve radyoterapi. Üç çalışmayı (1.166 kadın) içeren Cochrane derlemesi, sıralamalar arasında lokal nükssüz, relapssız, metastazsız veya genel sağkalımda fark bulmadı; eş zamanlı kemoradyoterapi anemiyi (OR 1,54; %95 GA 1,10–2,15), telenjiektaziyi (OR 3,85) ve pigmentasyonu artırdı [267]. Bu nedenle her ikisi de verildiğinde radyoterapi kemoterapiyi izler.

Cerrahiden sonraki aralık. Araya kemoterapi girmediğinde gecikme önemlidir. Bekleme sürelerine ilişkin bir sistematik derleme, ameliyat sonrası meme radyoterapisinde her bir aylık gecikme başına lokal nükste %11 artış buldu (aylık RR 1,11; %95 GA 1,04–1,19); metastaz veya sağkalım üzerinde net bir etki görülmedi [268]. Kemoterapi almadan tedavi edilen 65 yaş üstü 18.050 SEER-Medicare kadınında altı haftayı aşan aralık lokal nüksle ilişkiliydi (HR 1,19; 1,01–1,39), etki sürekliydi (günlük HR 1,005) ve 5 yıllık mutlak fazlalık %0,96 idi [269]. Tekrarlanan aspirasyon gerektiren seromalar, yara açılması ve radyoterapiyi sekiz haftanın ötesine iten aşamalı onkoplastik revizyonlar ölçülebilir bir onkolojik bedel taşır.

Endokrin tedavi. Eş zamanlı tamoksifen radyoterapiyi köreltmez: SWOG 8897 analizinde 10 yıllık lokal nüks eş zamanlı tamoksifenle %7, ardışık tamoksifenle %5 (HR 0,73; %95 GA 0,26–2,04), hastalıksız sağkalım ise her ikisinde %83 idi [270]. 20.280 kadını içeren Japonya ulusal veri tabanında radyasyon pnömoniti nedeniyle hastaneye yatış eş zamanlı ve ardışık hormonal tedavi arasında farklı değildi (%0,27'ye karşı %0,58) [271]. CDK4/6 inhibitörleri daha yenidir: adjuvan çalışmalar bunları radyoterapiden sonra başlatmıştır, ESMO-ESTRO uzlaşısı kombine senaryoların çoğunda dikkat önerir [272] ve nod pozitif 364 hastalık eğilim skoru eşleştirmeli bir kohortta eş zamanlı ve ardışık kullanım arasında tedaviyi bırakma (%10,3'e karşı %9,2), pnömonit veya derece ≥3 dermatit açısından fark bulunmamış, eş zamanlı grupta derece ≥3 ilaç erüpsiyonunda sınırda bir fazlalık görülmüştür [273].

Kalp. 2.168 İsveçli ve Danimarkalı kadını içeren bir olgu-kontrol çalışmasında majör koroner olaylar, eşik olmaksızın, ortalama kalp dozunun her gray'i başına %7,4 (%95 GA 2,9–14,5) doğrusal olarak arttı; artış 5 yıl içinde başlayıp 20 yılın ötesinde sürdü [274]. 2003–13 arasında yayımlanan sol taraflı rejimlerde ortalama kalp dozu ortalama 5,4 Gy idi; internal mammaryan ışınlama olmadan 4,2 Gy'e, solunum kontrolüyle 1,3 Gy'e ve protonlarla 0,5 Gy'e düşüyor, internal mammaryan zincir dâhil edildiğinde ise yaklaşık 8 Gy'e yükseliyordu [275]. 12 çalışmanın (1.019 hasta) meta-analizinde derin inspiryumda nefes tutma, hedef kapsamından ödün vermeden kalp, sol ön inen arter ve akciğer dozunu azalttı [276]. 2010–15 dozlarında EBCTCG, sigara içmeyenlerde akciğer kanseri için yaklaşık %0,3 ve kardiyak ölüm için %0,3 mutlak uzun vadeli risk tahmin etti; sigaraya devam edenlerde ise bu oranlar yaklaşık %4 ve %1'dir ve zarar yarara yaklaşabilir [277]. Proton tedavisi, birincil sonlanım noktası majör kardiyovasküler olaylar olan pragmatik bir randomize çalışma olan RadComp'ta (NCT02603341) test edilmektedir [278]; çalışma hasta alımına kapanmış olup birincil tamamlanma 2036'da beklenmektedir [279]; 1.160 katılımcıda ortalama kalp dozu protonlarla 0,89 Gy, fotonlarla 2,99 Gy idi [280].

İkincil kanserler. 762.468 hastayı içeren bir meta-analiz, radyoterapinin beş yıl ve sonrasında meme dışı ikincil kanserleri (RR 1,12; %95 GA 1,06–1,19), akciğer kanserini (RR 1,39; ≥15 yılda 1,66'ya yükseliyor), özofagus kanserini (RR 1,53) ve sarkomu (RR 2,53; 1,74–3,70) artırdığını buldu [281]. SEER'de (563.155 kadın) radyoterapi yumuşak doku sarkomu insidansını 100.000 kişi-yılı başına 22'den 31'e yükseltti; özellikle anjiyosarkom arttı (HR 7,6; %95 GA 4,9–11,9) ve hazard 10. yılda zirve yaptı [282]. Hollanda Kanser Kayıt sisteminde ışınlanan 184.823 hasta arasında, yaklaşık 1.000'de 1 oranında, medyan 8 yılda (aralık 3–20) 209 radyoterapi ilişkili anjiyosarkom gelişti; 5 ve 10 yıllık genel sağkalım %40,5 ve %25,2 idi [283]. Işınlanmış memede tedaviden yıllar sonra ortaya çıkan yeni morumsu bir lezyon bir morluk değil, biyopsi endikasyonudur.

Radyoterapi kanıtlarının cerrahi sonuçları

1. Cerrahi sınırlar bir radyoterapi kararıdır: "tümörde mürekkep yok" (invaziv) ve 2 mm (DCIS) ölçütleri, ardından tüm meme radyoterapisinin geleceğini varsayar. Daha geniş eksizyon bunun yerini tutmaz; radyoterapinin atlanması tam PRIME II veya LUMINA profilini ve endokrin tedaviyi gerektirir.
2. Kaviteyi işaretleyin. Entegre boost (IMPORT HIGH) ve kısmi meme ışınlaması (IMPORT LOW, Floransa) klip ile tanımlanmış bir hedefe dayanır; onkoplastik yer değiştirme veya replasman sonrasında tümör yatağı klipsiz bulunamayabilir.
3. Kol morbiditesini fraksiyonasyon değil aksiller cerrahi belirler: FAST-Forward nodal alt çalışmasında diseksiyon şişlik olasılığını üç katına çıkardı ve hiçbir doz ölçütü önemli değildi; AMAROS'ta aksiller radyoterapi eşdeğer kontrolle lenfödemi yarıya indirdi.
4. Mastektomi sonrasında endikasyonu nodal yük belirler. SUPREMO yalnız göğüs duvarı ışınlamasıyla sağkalım kazancı göstermedi; nodal radyoterapiyi test etmedi; MA.20, EORTC 22922 ve Danimarka internal mammaryan kohortları nod pozitif hastalıkta nodal radyoterapiyi destekler. Lenf nodu sayılarını ve ekstranodal yayılımı belgeleyin.
5. Gecikmeden kaçının. Araya kemoterapi girmediğinde radyoterapi altı–sekiz hafta içinde başlamalıdır; her bir aylık gecikme lokal nüksün göreli riskine yaklaşık %11 ekler.
6. Ortalama kalp dozu da bir cerrahi değişkendir: sol taraflı internal mammaryan kapsama bu dozu yaklaşık iki katına çıkarır; bu durum, sağkalımı iyileştiren nodal tedaviyi atlamak yerine nefes tutmalı planlamayı gerektirir.

Meme ve Aksiller Cerrahinin Komplikasyonları

Derecelendirme ve genel oranlar

Komplikasyonlar, şiddeti gereken tedaviye göre derece I'den (basit önlemler dışında müdahale yok) derece IIIb'ye (genel anestezi altında yeniden ameliyat) ve derece V'e (ölüm) kadar sıralayan Clavien–Dindo sınıflamasıyla derecelendirilir [284]. Memeye özgü sorun, olayların çoğunun derece I–II olmasıdır: seroma aspirasyonu, oral antibiyotikle tedavi edilen bir yara enfeksiyonu veya pansumanla yönetilen küçük bir flep nekrozu alanı. Bunlar nadiren hayatı tehdit eder, ancak adjuvan tedaviyi geciktirir ve hastanın deneyimine hâkim olur. 26.988 NSQIP hastasında 30 günlük morbidite mastektomi sonrası %4,0, meme koruyucu cerrahi sonrası %1,6 idi; en sık olaylar yüzeyel ve derin cerrahi alan enfeksiyonuydu [285]. Daha eski bir NSQIP kıyaslaması mastektomi sonrası %4,34, aksiller cerrahiyle birlikte lumpektomi sonrası %1,97 yara enfeksiyonu ve %0,24 ile %0 30 günlük mortalite bildirdi [286]. 16.063 NSQIP rekonstrüksiyonu arasında majör cerrahi komplikasyon %8,4, yara komplikasyonu %3,5 ve tıbbi komplikasyon %1,6 oranında görüldü; eş zamanlı zamanlama, otolog teknik, obezite ve sigara bağımsız risk faktörleriydi [287]. Daha geniş kayıt tanımları daha fazlasını yakalar (82.102 İsveçli hastanın %15,7'sinde 90 gün içinde cerrahi alan enfeksiyonu) [288]. Aksillada randomize karşılaştırmalar nettir: ACOSOG Z0011'de sentinel biyopsi artı diseksiyon sonrası hastaların %70'inde, yalnız sentinel biyopsi sonrası %25'inde herhangi bir olumsuz cerrahi etki görüldü [289]; ALMANAC'ta 12. ayda lenfödem %5'e karşı %13 (RR 0,37; %95 GA 0,23–0,60), duyu kaybı %11'e karşı %31 idi (RR 0,37; 0,27–0,50) [290]. Rekonstrüksiyona özgü komplikasyonlar (implant kaybı, kapsül kontraktürü, flep başarısızlığı) Bölüm 9'da ele alınmıştır ve burada yinelenmez.

Seroma, drenler ve hematom

Seroma, mastektomi ve aksiller diseksiyonun en sık komplikasyonudur; on iki flep fiksasyonu çalışmasının havuzlanmış kontrol kollarında kadınların %43,6'sında gelişti [291]. Düşük kaliteli çalışmaları içeren bir Cochrane derlemesinde aksiller diseksiyon sonrası drenler, enfeksiyon üzerinde etki olmaksızın, 1,47 gün (0,67–2,28) daha uzun yatış pahasına seromayı azalttı (OR 0,46; %95 GA 0,23–0,91; yedi RKÇ, 960 katılımcı) [292]. Çekme eşiklerini (günde 30, 20 veya 10 mL altı) karşılaştıran üç kollu bir RKÇ'de seroma oranları %31,1, %38,3 ve %52,1 idi ve 20 mL süre ile işlev arasında en iyi dengeyi sağladı [293]. Flep fiksasyonu (ölü boşluğu kapatan kapitone dikişler veya doku yapıştırıcısı) en güçlü müdahaledir: 1.887 hastalık meta-analizde seroma, enfeksiyon artmadan %43,6'dan %22,4'e düştü (OR 0,27; 0,15–0,46) [291] ve çift kör SAM çalışması, omuz işlevi, kozmetik sonuç veya ağrıda bedel olmaksızın, dikişli fiksasyonla konvansiyonel kapamaya göre daha az seroma aspirasyonu buldu (%7,3'e karşı %17,5; OR 0,37; 0,16–0,89) [294]. Fibrin yapıştırıcılar ne 2006 (RR 1,14; 0,88–1,46) ne de 2020 (23 RKÇ, 1.640 hasta) meta-analizinde seroma insidansını azaltmaz; ikincisi yalnız daha kısa drenaj süresi göstermiştir (−0,84 gün; −1,50 ile −0,19 arası) [295,296]. Traneksamik asit en yeni adaydır: 160 modifiye radikal mastektomiyi içeren çift kör bir RKÇ (intravenöz 15 mg/kg, ardından beş gün oral) dren debisini (590'a karşı 725 mL), klinik seromayı (%16,3'e karşı %31,3; P = 0,025) ve yara enfeksiyonunu (%6,3'e karşı %23,8) azalttı [297]; topikal traneksamik asit meta-analizi (beş RKÇ ve iki kohort, 1.258 meme) ise hematomda %75 azalma (RR 0,25; 0,08–0,72) ancak seromada değişiklik bulmadı [298]; bir antifibrinolitik, lenf üzerinde değil kanama üzerinde daha güvenilir etki eder (yazarların yargısı: düşük–orta kesinlik).

Hematom daha seyrektir ancak hastayı daha sık ameliyathaneye geri döndürür. 477.108 Japon meme kanseri ameliyatında ameliyat sonrası kanama %1,5, kanama nedeniyle yeniden ameliyat %0,5 oranında görüldü; total mastektomi (OR 2,32; 2,10–2,56), flep rekonstrüksiyonu (OR 1,93) ve ameliyat öncesi heparin (OR 1,64) riski artırdı [299]. Aşağıda açıklanan ABD evde iyileşme kohortunda hematom mastektomilerin %0,6–1,3'ünde görüldü [300].

Cerrahi alan enfeksiyonu

Ameliyat öncesi antibiyotik profilaksisi, rekonstrüksiyonsuz meme kanseri cerrahisi sonrası cerrahi alan enfeksiyonunu muhtemelen azaltır (RR 0,67; %95 GA 0,53–0,85; on bir RKÇ, 2.867 katılımcı; orta kesinlik): 1.000'de 105'ten 71'e [301]. NSQIP mastektomi hastalarında yüksek BKİ, sigara ve diyabet yara enfeksiyonunun bağımsız öngörücüleriydi (OR'ler 1,8; 1,6 ve 1,8) [285]; sekiz olgu-kontrol çalışmasının meta-analizi ise BKİ, diyabet, hipertansiyon, ASA 3–4, önceki biyopsi, seroma, hematom ve drenleri doğruladı ancak sigarayı doğrulamadı [302]. Her yerde yinelenen iki değiştirilebilir faktör obezite ve glisemik kontroldür.

Deri flebi ve meme başı nekrozu

Mastektomi deri flebi nekrozu retrospektif serilerde eksik bildirilir. Rekonstrüksiyonlu 606 mastektominin prospektif çalışmasında %14'ünde bir derece nekroz görüldü (%8 hafif, %1 orta, %5 ağır); meme başı koruyucu mastektomi, insizyondan spesimenin çıkarılmasına kadar geçen daha uzun süre ve önceki küçültme bağımsız öngörücülerdi, sigara ise tek değişkenli analizde anlamlıydı [303]. Özellikle meme başı koruyucu mastektomi sonrasında 12.358 işlemin havuzlanmış analizi %22,3 genel komplikasyon oranı ve %5,9 kısmi veya tam meme başı nekrozu verdi [304]. İnsizyon seçimi önemlidir: 9.975 işlemde kısmi meme başı–areola nekrozu %4,62 (%95 GA 3,14–6,37), tam nekroz %2,49 (1,87–3,21) idi; ancak periareolar insizyon %18,1 nekroz oranı taşırken inframammaryan katlantı insizyonunda bu oran %6,8 idi [305]. İndosiyanin yeşili anjiyografi flep perfüzyonunu haritalar; ancak Cochrane derlemesi yalnız dokuz randomize olmayan çalışma (1.589 kadın) buldu ve nekrozda azalma gösteremedi (RR 0,79; 0,40–1,56; çok düşük kesinlik) [306]. 2026 tarihli bir tanısal meta-analiz nedenini açıklar: havuzlanmış duyarlılık %85,1 ve özgüllük %61,4; negatif öngörü değeri %94,7–97,1 ancak pozitif öngörü değeri %21,3; dolayısıyla teknik öngördüğünden daha güvenilir biçimde güvence verir [307].

Ağrı ve hızlandırılmış iyileşme

Kalıcı ağrı hastaların en sık bildirdiği komplikasyondur. Cerrahiden iki–üç yıl sonra 3.253 kadını içeren Danimarka ulusal anketinde %47'si ağrı, %13'ü şiddetli ağrı bildirdi; genç yaş (OR 3,62), radyoterapi (OR 1,50) ve aksiller diseksiyon (OR 1,77) ilişkiliydi [308]. 30 gözlemsel çalışmanın (19.813 hasta) meta-analizi, yaklaşık %30'luk temel riske karşı daha genç yaşı (her on yıl için OR 1,36), radyoterapiyi (OR 1,35), aksiller diseksiyonu (OR 2,41; %95 GA 1,73–3,35) ve daha şiddetli akut ağrıyı yüksek kaliteli öngörücüler olarak doğruladı [309]. Onkolojik olarak güvenli olduğunda interkostobrakiyal sinirin korunması, 11 dakikalık ameliyat süresi pahasına kronik ameliyat sonrası ağrıyı (RR 0,27; 0,21–0,34; mutlak azalma %18) ve duyu kusurunu (RR 0,25) muhtemelen azaltır (25 RKÇ, 2.560 hasta; orta kesinlik) [310]. Bölgesel bloklar opioid kullanımını azaltır: Pecs II bloğu 24 saatlik opioid tüketimini sistemik analjeziye göre 13,6 mg oral morfin eşdeğeri azalttı (%95 GA −21,2 ile −6,1 arası) ve paravertebral blokla eşdeğerdi [311]; erektör spina plan bloğu düşük kesinlikli altı küçük RKÇ'de opioid kullanımını azalttı [312]. 2025 Cochrane ağ meta-analizi (39 RKÇ, 2.348 katılımcı) blokları genel olarak eşdeğer buldu; Pecs, 24. saatte istirahat ağrısında paravertebral bloktan istatistiksel olarak üstün ancak klinik olarak üstün değildi (MD −0,32; −0,61 ile −0,03 arası; yüksek kesinlik, bir puanlık minimal önemli farkın altında) [313]. Bu öğeler ERAS Society'nin 2017 meme rekonstrüksiyonu önerilerinin içinde yer alır (18 madde: opioid azaltıcı analjezi, minimal açlık, antiemetik strateji, normotermi, erken mobilizasyon) [314]. Aynı gün taburculuk bunu izler: 11.789 ABD mastektomi başvurusu arasında %40'ı evde iyileşti; herhangi bir komplikasyon için düzeltilmiş olasılık daha düşük (aOR 0,81; 0,72–0,91) ve yeniden yatış daha azdı (%2,5'e karşı %3,5); seçim yanlılığı kabul edilmektedir [300].

Omuz işlev bozukluğu, aksiller web sendromu, tromboembolizm ve mortalite

Aksiller web sendromu (kordlanma) dokuz kohortta hastaların medyan %31,8'ini etkiledi; lenfödem riskini artırıp artırmadığı çözülmemiştir (OR 1,19; %95 GA 0,60–2,37; çok düşük kesinlik) [315]. Egzersiz yardımcı olur ve zarar vermez. Cochrane derlemesinde geç değil erken egzersiz, daha fazla drenaj pahasına omuz fleksiyonunu iyileştirdi (WMD 10,6°; 4,5–16,6) ve lenfödemde artış olmadı [316]; Birleşik Krallık PROSPER çalışmasında (omuz sorunu riski taşıyan 392 kadın) fizyoterapist yönetimli bir program 12. ayda üst ekstremite işlevini iyileştirdi (DASH 16,3'e karşı 23,7; düzeltilmiş fark 7,81; 3,17–12,44), ağrıyı azalttı, lenfödemde fazlalığa yol açmadı ve maliyet etkindi [317]. Venöz tromboembolizm nadirdir: mekanik profilaksi ve erken mobilizasyon yolunda 4.416 ameliyatta işlem başına %0,16, medyan başlangıç 14. gün [318]. Risk rekonstrüksiyonla yükselir; burada Caprini skoru riski katmanlandırır (8'in üzerindeki skorlarda %11,3; olayların yarısından fazlası 14. günden sonra) [319]. Otuz günlük mortalite %0,3'ün altındadır ve meme koruyucu cerrahi sonrasında fiilen sıfırdır [286].

Lenfödem: Önleme ve Tedavi

Tanım, ölçüm ve insidans

Meme kanseri ilişkili lenfödem, aksiller lenfatik drenajın bozulmasına bağlı olarak kolda kalıcı şişliktir. Uluslararası Lenfoloji Derneği bunu 0'dan (subklinik) I (gode bırakan, elevasyonla geri dönen), II (gode bırakmayan, fibrozisli) ve III'e (elefantiyazis) kadar evreler [49]. Bildirilen sayıyı ölçüm yöntemi belirler. Mezura ile çevre ölçümü, perometri (optoelektronik hacim) ve biyoempedans spektroskopisi (BIS; hücre dışı sıvı asimetrisinin L-Dex skoru olarak bildirilir) farklı evreleri saptar: Boston perometre tarama programı lenfödemi ameliyat öncesi temel değere göre %10 veya daha fazla göreli hacim değişimi olarak tanımlar [28]; PREVENT ise müdahaleyi temel değerin 6,5 L-Dex birimi üzerine çıkışta tetikledi ve bu eşik çalışma sırasında 10'dan düşürüldü [30]. 72 çalışmanın 2013 meta-analizi havuzlanmış insidansı %16,6 (%95 GA 13,6–20,2), prospektif kohortlarla sınırlandığında %21,4, sentinel lenf nodu biyopsisi sonrası %5,6 ve aksiller diseksiyon sonrası %19,9 olarak verdi; insidans cerrahiden sonra yaklaşık iki yıl boyunca yükselir [320]. Bölgesel nodal ışınlama ek bir artış getirir: prospektif olarak taranan 1.815 hastada beş yıllık kümülatif insidans yalnız sentinel biyopsi sonrası %8,0, sentinel biyopsi artı nodal ışınlama sonrası %10,7, yalnız diseksiyon sonrası %24,9 ve diseksiyon artı ışınlama sonrası %30,1 idi; baskın faktör aksiller cerrahinin tipiydi (yalnız ALND'ye karşı SLNB artı ışınlama, HR 2,66) [28]. AMAROS'ta pozitif sentinel lenf nodu için diseksiyon yerine aksiller radyoterapi beş yılda %11,9'a karşı %24,5 lenfödem verdi; 10 yıllık aksiller nüks (%1,82'ye karşı %0,93) veya sağkalımda fark yoktu [29]. Taksanlar geçici sıvı tutulumuna yol açar ancak 1.121 hastalık prospektif bir kohortta lenfödemi bağımsız olarak artırmadı (HR 1,14; P = 0,62) [321]. En iyi desteklenen risk faktörleri aksiller cerrahinin kapsamı, çıkarılan lenf nodu sayısı, mastektomi ve fazla kilo veya obezitedir [320]; selülit ise tedavi sonrası en güçlü tetikleyicidir [322]. Lenfödem gelişen kadınların %80'inde bu iki yıl, %89'unda üç yıl içinde ortaya çıkar [323].

Önleme

En etkili önleyici tedbir, onkolojik olarak gerekçelendirilebildiğinde aksiller diseksiyondan kaçınmaktır; buna olanak veren çalışmalar (Z0011, AMAROS, SENOMAC, SOUND, INSEMA) bu dizinin 1. bölümünde gözden geçirilmiştir. Hâlâ diseksiyon gereken kadınlar için dört cerrahi ve davranışsal stratejinin kanıtı vardır.

Aksiller ters haritalama (ARM). Kola boya enjekte edilmesi kolun lenfatiklerini belirler ve böylece korunmalarını sağlar. 29 çalışmanın (4.954 hasta) meta-analizinde diseksiyon sırasında ARM lenfatiklerinin korunması lenfödemi azalttı (OR 0,27; %95 GA 0,20–0,36) ve ARM ile ALND standart ALND'den üstündü (OR 0,21; 0,14–0,31) [50]. 1.191 hastalık bir RKÇ 37. ayda kol lenfatiklerinin korunmasıyla %3,3, korunmamasıyla %15,3 lenfödem buldu; bölgesel nüks aynıydı (%1,4'e karşı %1,2) [324]. Onkolojik kaygı çaprazlanmadır: hastaların %0–10'unda ortak kol–meme lenf nodları bulundu ve bunların %0–20'sinde metastaz vardı; çıkarılan ARM lenf nodları %0–19 oranında metastatikti [326]; RKÇ'de hastaların %6,8'inde metastatik kol lenf nodu vardı [324]. Şüpheli, çaprazlanan veya tutulmuş bir sentinel lenf noduna komşu ARM lenf nodları çıkarılmalıdır.

Eş zamanlı lenfatik rekonstrüksiyon (LYMPHA / ILR). Diseksiyon sırasında kesilen kol lenfatiklerinin aksiller venin bir dalına anastomozu Boccardo tarafından 74 hastada bildirildi; bunların üçünde dört yılı aşan sürede lenfödem gelişti [51]. Cochrane derlemesi tek merkezden RR 0,20 (0,06–0,63) veren iki küçük RKÇ (95 katılımcı) buldu ve kanıtı düşük kesinlik olarak derecelendirdi [327]. İlk bağımsız RKÇ (144 randomize) ILR ile %9,5, ILR olmadan %32 ön kümülatif insidans bildirdi (P = 0,014); 174 hastada 24 aylık izlemle tamamlanması beklenmektedir [325]. Karşılaştırmalı çalışmaların 2026 meta-analizi (2.261 hasta) %12,5'e karşı %24,2 verdi (OR 0,27; 0,17–0,42); veriler ağırlıklı olarak gözlemseldir ve olası yayın yanlılığı vardır [328]. Dürüst kesinlik: tutarlı bir etki yönüyle ve nihai RKÇ sonucu beklenerek düşük–orta (yazarların yargısı).

Erken kompresyonla prospektif izlem. PREVENT çalışması 963 kadını BIS veya mezura ile izleme randomize etti; eşik aşıldığında dört haftalık kompresyon kolluğu müdahalesi uygulandı. BIS müdahaleyi daha seyrek (%20,1'e karşı %27,5) ve daha geç (medyan 9,7'ye karşı 3,9 ay) tetikledi; müdahale tetiklenen kadınlarda tam dekonjestif tedavi gerektiren kronik lenfödeme ilerleme BIS ile %7,9, mezura ile %19,2 idi (RR 0,41; %95 GA 0,13–0,81; mutlak azalma %11,3) [30]. Her iki kol aynı müdahaleyi aldığından çalışma, bir aracın diğerine üstünlüğünden çok, erken saptamanın ardından kısa süreli kompresyon modelini daha sağlam biçimde ortaya koyar.

Egzersiz ve profilaktik kompresyon. PAL çalışmaları egzersiz sorusunu çözdü: yerleşik lenfödemi olan kadınlarda yavaş ilerleyici ağırlık kaldırma şişliği artırmadı (%5 veya daha fazla artış %11'e karşı %12) ve alevlenmeleri yarıya indirdi (%14'e karşı %29) [329]; risk altındaki kadınlarda yeni lenfödem %11'e karşı %17, beş veya daha fazla lenf nodu çıkarılanlarda %7'ye karşı %22 idi [330]. Yüksek riskli bir Hindistan RKÇ'sinde cerrahiden itibaren takılan profilaktik kolluk bir yılda kol şişliğini azalttı ve geciktirdi (BIS ile tanımlanan %42'ye karşı %52; HR 0,61; 0,43–0,85) [331]. Geleneksel önlemlerin destekleyici verisi yoktur: 3.041 prospektif ölçümde aynı taraftan kan alma, enjeksiyonlar, tansiyon ölçümleri ve uçak yolculuğu kol hacmi değişimiyle ilişkili değildi; 25 ve üzeri BKİ, diseksiyon, nodal ışınlama ve selülit ise ilişkiliydi [322].

Tedavi

Tam dekonjestif tedavi (manuel lenfatik drenaj, çok katmanlı bandajlama, egzersiz ve cilt bakımı, ardından idame kompresyonu) geleneksel ilk adımdır; ancak yalnız kompresyona göre ek değeri ününden küçüktür: 103 kadını içeren bir Kanada RKÇ'sinde fazla kol hacmi dekonjestif tedaviyle %29,0, yalnız giysilerle %22,6 azaldı (fark %6,4; %95 GA −6,8 ile 20,5 arası; P = 0,34), ancak mutlak hacim kaybı daha fazlaydı (250'ye karşı 143 mL; P = 0,03) [332]. Aralıklı pnömatik kompresyon mütevazı bir kısa vadeli yarar ekler; 14 RKÇ'nin (1.397 hasta) 2025 meta-analizi önleyici kullanımda azalmış insidans (RR 0,36; 0,22–0,58) ve kronik, fibrotik hastalıkta sınırlı etkinlik buldu [333].

Cerrahi, konservatif tedaviye rağmen süren lenfödem için saklanır. Fizyolojik işlemler (lenfatikovenöz anastomoz, LVA, ve vaskülarize lenf nodu transferi, VLNT) drenajı yeniden sağlamayı amaçlar; 2025 meta-analizinde üst ekstremitede havuzlanmış klinik iyileşme, ağırlıklı olarak gözlemsel serilerden, %36,5 (%95 GA 29,4–43,5), LVA sonrası %29,4 ve VLNT sonrası %41,7 idi [334]; VLNT'nin tek RKÇ'si (36 katılımcı) çok düşük kesinlik olarak derecelendirilen %39 hacim azalması bildirdi [327]. Küçültücü cerrahi (ömür boyu kompresyonla çevresel liposuction) gode bırakmayan, yağ baskın evre II–III kolu hedefler: ortalama 1.573 mL fazlalığı ve on yıllık lenfödemi olan 105 kadında beş yılda azalma tamdı (fazla hacmin %117'si) [335]. Selülit lenfödemin hem sonucudur hem de onu kötüleştirir [322]; antibiyotik profilaksisinin kanıtı bacaktan gelir; burada penisilin nüksü azaltmış (%22'ye karşı %37; HR 0,55; %95 GA 0,35–0,86), etki kesildiğinde sönmüştür [336] ve kola ekstrapolasyonla uygulanır. Yaşam kalitesi yükü ölçülebilir: 39 çalışmadaki on yedi araç arasında lenfödeme özgü ULL-27 en güçlü psikometrik özelliklere sahiptir; egzersiz ve dekonjestif tedavi daha iyi skorlarla ilişkiliydi [337].

Lenfödem: kanıtların desteklediği

1. Aksiller cerrahi baskın belirleyicidir: 5 yıllık insidans sentinel biyopsi sonrası yaklaşık %8, diseksiyon sonrası %25, diseksiyon artı nodal ışınlama sonrası %30 [28].
2. Temel ölçüm, BIS tetikleyicisi ve dört haftalık kompresyon, müdahale gereken kadınlarda kronik lenfödeme ilerlemeyi %19,2'den %7,9'a düşürdü [30].
3. İlerleyici direnç egzersizi her evrede güvenlidir [329,330]; tedavi edilen taraftan kan alma, tansiyon manşonu ve uçak yolculuğu şişlikle ilişkili değildir; selülit ve BKİ ise ilişkilidir [322].
4. Kol lenfatiklerinin korunması ve eş zamanlı lenfatik rekonstrüksiyon RKÇ ve havuzlanmış verilerde lenfödemi azaltır; korunan çaprazlanan lenf nodlarının güvenliği ve tamamlanmış rekonstrüksiyon RKÇ'si henüz beklemededir [324,325,328].

Gelişmekte Olan Cerrahi Teknoloji

Telsiz lokalizasyon: karşılaştırmalı kanıtlar

1. Bölüm (Bölüm 7.3) lokalizasyon seçeneklerini özetlemiş ve onkolojik bir kazancın kanıtlanmadığını belirtmişti; o zamandan bu yana karşılaştırmalı kanıtlar mütevazı ölçüde sağlamlaştı. On bir RKÇ'nin Cochrane derlemesi, radyokılavuzlu okült lezyon lokalizasyonunu pozitif sınırlar (RR 0,74; %95 GA 0,42–1,29) ve yeniden ameliyat (RR 0,51; 0,21–1,23) açısından tel ile karşılaştırılabilir buldu; ikisi de anlamlı değildi [338]. Manyetik tohumlar için 16 çalışmanın (8.794 hasta) 2026 meta-analizi, büyük ölçüde randomize olmayan verilerden, pozitif veya yakın sınırlarda anlamlı fark bulmadı (OR 0,86; 0,66–1,11) ancak daha düşük yeniden eksizyon (OR 0,77; 0,60–0,98) ve daha küçük spesimenler buldu [339]. Manyetik tohumu ROLL ile (tel ile değil) karşılaştıran ilk RKÇ, eşdeğerden aşağı olmayan negatif sınırlar (%93,1'e karşı %97,7; P = 0,14), daha kısa yatış ve lokalizasyon sonrası daha fazla hematom (%17'ye karşı %7) gösterdi [340]. Tüm teknikleri sınırlar, yeniden eksizyon ve tercih açısından karşılaştırmak üzere tasarlanan uluslararası MELODY kohortu (EUBREAST-4/iBRA-NET, NCT05559411) yazım tarihinde sonuç bildirmemişti [341]. Telsiz teknikler lojistiği ve hasta deneyimini iyileştirir; yeniden eksizyonda en fazla küçük bir azalma sağlar.

Robotik meme başı koruyucu mastektomi

Kısa bir lateral veya aksiller insizyonla yapılan robotik meme başı koruyucu mastektomi (RNSM) Avrupa ve Doğu Asya'da uygulanmaktadır ve 2025 sonundan itibaren Amerika Birleşik Devletleri'nde onaylı bir etiketleme altında yapılmaktadır. Tek merkezli Milano RKÇ'si (kanser veya BRCA mutasyonu olan 80 kadın) robotik ameliyatı 78 dakika daha uzun buldu; komplikasyonlarda fark yoktu (P = 0,11), BREAST-Q ve beden imgesi skorları daha yüksekti ve medyan 28,6 ayda lokal olay görülmedi [32]. Uluslararası bir havuzlanmış analiz RNSM sonrası daha az meme başı nekrozu (%2,2'ye karşı %7,8; P = 0,002) ve benzer kısa vadeli onkolojik sonuçlar bildirdi [342]; 428 hastalık Kore tek port serisi %10,5 seroma ve %2,8 yeniden ameliyat kaydetti [343]. Prospektif çalışmaların GRADE ile değerlendirilmiş meta-analizi daha uzun ameliyat süresi (ortalama fark 64 dakika; %95 GA 8,5–119,5) buldu; majör komplikasyonlarda (RR 0,63; 0,27–1,47) veya meme başı nekrozunda (RR 0,56; 0,28–1,11) anlamlı fark yoktu ve kesinlik baştan sona düşüktü [344]. Araştırma amaçlı cihaz muafiyeti altındaki ABD çok merkezli RKÇ'si (74 hasta, 131 mastektomi, 14 merkez) hiç dönüşüm olmadığını, ciddi advers olayın robotik kolda 3, açık kolda 8 hastada görüldüğünü, 42. günde meme başı korunmasının %100'e karşı %98,5 olduğunu, pozitif sınır sayılarının aynı (her birinde altı) olduğunu ve BREAST-Q eğilimlerinin anlamlı olmamakla birlikte robot lehine olduğunu buldu; ameliyat 141,6'ya karşı 83,9 dakika sürdü ve cihaz onaylandığında hasta alımı durduruldu [345]. 53 ifadeden oluşan bir uzman uzlaşısı işlemi standart değil, gelişmekte olan bir işlem olarak çerçeveler [346].

İntraoperatif cerrahi sınır değerlendirmesi

35 çalışmayı kapsayan bir meta-analiz yerleşik teknikleri sıralamaktadır: frozen kesit (duyarlılık %86, özgüllük %96, AUROC 0,96) ve imprint sitolojisi (%91, %95, 0,98), intraoperatif ultrason (%59, %81) ve spesmen radyografisinden (%53, %84) daha iyi performans gösterir; optik spektroskopi ise bunların arasındadır (%85, %87)[348]. 596 hastalık bir RKÇ'de radyofrekans spektroskopi probu (MarginProbe), yanlış negatif oranını düşürerek (%24,8'e karşı %66,1) re-eksizyonu %25,8'den %19,8'e indirmiş, ancak bunun bedeli daha fazla yanlış pozitif olmuştur (%53,6'ya karşı %16,6)[349]. Hızlı buharlaştırmalı iyonizasyon kütle spektrometrisi ("iKnife"), elektrocerrahi buharını lipid profiline göre 1,8 saniyede sınıflandırır; 260 doğrulama örneğinde %90,9 duyarlılık ve %98,8 özgüllük göstermiştir, ancak hâlâ kavram kanıtı aşamasındadır [350]; optik koherens tomografi de benzer laboratuvar vaatleri taşır ve randomize sonuç verisi yoktur. Floresan rehberliği, faz 3 verisi olan ilk yeni yöntemdir: INSITE'ta intravenöz pegulicianine sonrası kavite görüntüleme, standart lumpektominin geride bıraktığı rezidüel tümörü 357 hastanın 27'sinde (%7,6) çıkarmış ve sınırı pozitif 62 hastanın 9'unda ikinci ameliyatı önlemiştir; sınır başına özgüllük %85,2 iken duyarlılık %49,3 ile önceden belirlenmiş eşiğin altında kalmış ve ilaca bağlı iki derece 3 olay görülmüştür [351]; FDA ajanı Nisan 2024'te onaylamıştır [352]. Bu cihazların hiçbirinin lokal nüksü değiştirdiği randomize bir çalışmada gösterilmemiştir (yazarların yargısı: mütevazı bir re-eksizyon yararı için düşük–orta kesinlik).

Floresan sentinel nod haritalama, ablasyon ve planlama araçları

İndosiyanin yeşili (ICG) floresansı, nükleer tıbbın bulunmadığı yerlerde radyoizotopa alternatiftir: on çalışmayı kapsayan bir meta-analizde ICG sentinel nod saptamada radyoizotopa eşdeğer (OR 2,58; %95 GA 0,35–19,08), mavi boyaya (OR 9,07; 6,73–12,23) ve ikili tekniğe (OR 4,22; 2,17–8,20) üstün bulunmuştur [353]; 70 hastalık 2026 tarihli bir RKÇ'de tek başına ICG ile %100, ikili izleyici ile %97,1 saptama oranı bildirilmiştir [354]. Eksizyonsuz kriyoablasyon araştırma aşamasındadır: tek kollu ICE3 çalışmasında, ortalama boyutu 7–8 mm olan luminal A tipi kanserli 194 kadında (ortalama yaş 74,9) beş yıllık ipsilateral nüks oranı %4,3 (yalnız endokrin tedavi alan 124 hastada %3,7) olmuş ve cihaza bağlı ciddi olay görülmemiştir [355]. Cerrahi karşılaştırıcı olmadan ve riski zaten düşük bir popülasyonda bu veriler uygulamayı değil, çalışmaları destekler. Meme koruyucu cerrahi için üç boyutlu ve artırılmış gerçeklik planlaması fizibilite aşamasındadır; kavram kanıtı protokolleri, sırtüstü görüntülemenin ameliyat alanına kaydını (registration) test etmek üzere az sayıda hasta almaktadır [356]. Cerrahi planlamada yapay zekâ da benzer bir noktadadır: radyogenomik ve sınır tahmin modelleri mevcuttur, ancak derlemeler sınırlı yorumlanabilirlik, popülasyonlar arasında kararsız performans ve prospektif çalışma yokluğuna işaret etmektedir [357].

Klinik Kılavuzlar

Aşağıdaki pozisyonlar bu derlemenin gövdesinde atıf yapılanlardır; ifadeler özetlenerek aktarılmış, öneri gücü kaynağın belirttiği şekilde verilmiştir. St Gallen konsensüsü Bölüm 6–13'te atıf yapılmadığından tabloya alınmamıştır; bir kuruluşun atıf yapılan kaynaklar arasında bir pozisyonu yoksa hücre, çıkarım yapmak yerine bunu açıkça belirtir.

Uyuşmadıkları yerde anlaşmazlık tarama ve kapsam üzerinedir. USPSTF, 40–49 yaşta küçük ve kesin olmayan bir etkiye dayanarak iki yılda bir taramayı 40 yaşında başlatır [4,89]; ECIBC ise 45 yaş altında organize tarama önermez ve Birleşik Krallık kadınları 50 yaşından itibaren üç yılda bir davet eder [2,5]. EUSOBI, DENSE'e dayanarak aşırı yoğun memede ek MRG önerir [6,101]; aynı çalışmayı okuyan USPSTF, mortalite etkisi gösterilmediği için kanıtı yetersiz bulur [4]. NCCN germline testi için taşıyıcıların yaklaşık yarısını kaçıran ölçütlerle seçim yapar; ASBrS herkesi test eder [10,76,80]. 2026 Avrupa konsensüsü HER2 pozitif ve üçlü negatif hastalığı MRG endikasyonu olarak sayar [14]; oysa randomize çalışmalar bunlara göre hiç tabakalandırma yapmamıştır [12,13]. ESTRO-ACROP beş fraksiyonu rekonstrüksiyonsuz, nodal olmayan tedaviyle sınırlar ve NICE implant üzerinde 15 fraksiyonu tercih eder [172,236]; 466 hastada 32 olay kaydeden FAST-Forward nodal alt çalışması bu çekinceyi çözmemiştir [23]. ASTRO uygun hastalarda intraoperatif radyoterapiye izin verirken Alman paneli 50 kV tekniğini reddeder [245,247]. ASCO/ASTRO/SSO'nun bir–üç nodda mastektomi sonrası radyoterapi önerisi [258] SUPREMO'dan öncedir; SUPREMO tek başına göğüs duvarı ışınlamasından sağkalım kazancı göstermemiş ancak nodal ışınlamayı test etmemiştir [26,260]; kılavuz nodal tedavi için geçerliliğini korur, tek başına göğüs duvarı için ise zayıflamıştır.

Kanıt Boşlukları

1. Tomosentezin ileri evre veya aralık kanserlerini azaltıp azaltmadığı kanıtlanmamıştır; TOSYMA'nın 24 aylık aralık kanseri farkı anlamlı değildi (OR 0,76; 0,55–1,06) ve TMIST'in 2028'den önce sonuçlanması beklenmemektedir [96,99].
2. Risk temelli tarama WISDOM'da evre IIB ve üzeri kanserler için non-inferior bulunmuş, ancak biyopsileri azaltmamıştır ve sınırı tartışmalıdır; MyPeBS'in 2027'de sonuçlanması beklenmektedir [110–112].
3. Ek MRG, kontrastlı mamografi veya yapay zekâ destekli okumaya ilişkin hiçbir çalışma aşırı tanıyı ölçmemiştir; BRAID bunu tahmin etmemektedir ve MASAI %51 daha fazla in situ kanser saptamıştır [7,107].
4. Biyolojik alt tipe göre ameliyat öncesi MRG'nin randomize kanıtı yoktur; Avrupa konsensüs endikasyonu uzman görüşüne dayanır ve MIPA gözlemseldir [14,144].
5. ctDNA ile rezidüel hastalık saptanması geçerlidir ancak eyleme dönüştürülebilir değildir; c-TRAK TN pozitiflerinin çoğu zaten metastatikti ve ZEST 40 hasta randomize ettikten sonra kapanmıştır [17,167].
6. Prepektoral ile subpektoral yerleşimin karşılaştırıldığı 42 hastalık tek bir çalışma vardır; OPBC-02/PREPEC sonuç bildirmemiştir [186,187]. Aselüler dermal matriks için uyarıcı nitelikte tek bir randomize çalışma ve düşük kesinlikli havuzlanmış kanıt vardır [190,192].
7. Planlı radyoterapiyle birlikte eş zamanlı otolog rekonstrüksiyon büyük ölçüde tek merkezli tek bir karşılaştırmaya dayanır [227]; DCIS sonrası yağ greftlemenin güvenliği tekrarlanmamış tek bir kohorta dayanır [217].
8. Aksillanın veya implantın tedavi edilmesi gerektiğinde beş fraksiyonlu radyoterapi: FAST-Forward nodal alt çalışması 32 olay kaydetmiştir; bu, 26 Gy kolunu tek başına tahmin etmek için çok azdır [23,237].
9. Radyoterapinin atlanması için genomik seçim test edilmemiştir; EXPERT, DEBRA ve NATURAL 2027, 2031 ve 2033'te sonuç bildirecektir ve EUROPA'nın nüks sonlanım noktası beklemededir [254–257].
10. Bir–üç nodda çağdaş sistemik tedaviyle birlikte nodal radyoterapi randomize edilmemiştir; SUPREMO yalnız göğüs duvarını test etmiştir ve POSNOC sonuç bildirmemiştir [26,260,266]. Proton tedavisinin kardiyak yararı 2036'da RadComp'u beklemektedir [279].
11. Eş zamanlı lenfatik rekonstrüksiyon iki küçük tek merkezli çalışma ile bir ara sonuca dayanır; ilk bağımsız çalışma 174 hastayla tamamlanmaktadır [325,327]; aksiller ters haritalamada korunan çapraz (crossover) nodların güvenliği çözülmemiştir [326].
12. Robotik meme başı koruyucu mastektominin en uzun randomize takibi 28,6 aydır [32,345], kriyoablasyonun cerrahi karşılaştırıcısı yoktur [355] ve MELODY lokalizasyon kohortu sonuç bildirmemiştir [341].

Senaryo Temelli Karar Çerçevesi

Aşağıdaki sekiz senaryo Bölüm 6–13'ü sık görülen konsültasyonlara yoğunlaştırır. Her biri üçlü değerlendirmeyi, multidisipliner incelemeyi ve ameliyata ilişkin bu dizinin 1. bölümündeki tartışmayı varsayar; yaklaşım, ortak karar verme için bir çerçevedir, muayene edilmemiş bir birey için reçete değildir.

Senaryo 1. Yoğun memede ek tarama. Aşırı yoğun memesi, normal mamografisi ve aile öyküsü olmayan 47 yaşındaki bir kadın ek bir tetkik istemektedir. Kanıt. Mamografik duyarlılık aşırı yoğun memede %62,9'a düşer [118]. 50–75 yaşta ek MRG, ilk turda 1.000 kadında 79,8 yanlış pozitif pahasına aralık kanserlerini yarıya indirmiştir [6]; kısaltılmış MRG ve kontrastlı mamografi, otomatik ultrasona göre yaklaşık dört kat fazla kanser saptamıştır [7]. USPSTF kanıtı yetersiz bulur; EUSOBI 50 yaşından itibaren MRG önerir [4,101]. Yaklaşım. Çalışmanın ve kılavuzun yaş penceresinin altında olduğu, ek görüntülemenin mortalite etkisi kanıtlanmadan daha fazla kanser bulduğu ve bedelinin geri çağırma ve biyopsi olduğu açıklanır; tercih ederse otomatik ultrason yerine kısaltılmış MRG veya kontrastlı mamografi yapılır. Uyarı. Ek görüntülemenin eklediği aşırı tanıyı hiçbir çalışma tahmin etmemiştir [7].

Senaryo 2. Vakum destekli biyopside atipik duktal hiperplazi. 58 yaşındaki bir kadında 7 mm'lik bir kalsifikasyon kümesinin 9 gauge stereotaktik VAB'sinde ADH saptanmış ve sonrasında kalsifikasyon kalmamıştır. Kanıt. Eksizyonda havuzlanmış yükseltme (upgrade) oranı %29'dur; stereotaktik örnekleme sonrası %23, görüntüleme tam çıkarımı düşündürdüğünde %14'tür [127]. 2023 konsensüsü ADH için VAB sonrasında bile %76 çoğunlukla eksizyon önerir; 2024 Avrupa kılavuzu VAE ile cerrahi arasındaki kararı multidisipliner ekibe bırakır [35,36]. Atipi 25 yılda yaklaşık %30 kümülatif kanser riski taşır [55]. Yaklaşım. Gauge, kılavuzlama yöntemi ve çıkarılan oran belirtilerek multidisipliner inceleme; eksizyon varsayılan seçenek olmaya devam eder, küçük, uyumlu ve tamamen örneklenmiş bir lezyonda kalan risk açıklanarak gözlem bir seçenektir. Uyarı. %14 rakamı yalnız görüntüleme tam çıkarımı gösterdiğinde geçerlidir; 14 gauge ultrason kılavuzlu tanıda yükseltme oranı %42'dir [127].

Senaryo 3. Nüks skoru 20 ve tedavi sırası. 2,2 cm, derece 2, ER pozitif, HER2 negatif kanseri, normal aksiller ultrasonu ve nüks skoru 20 olan 52 yaşındaki postmenopozal bir kadın kemoterapinin önce gelip gelmemesi gerektiğini sormaktadır. Kanıt. 11–25 skorlarında tek başına endokrin tedavi non-inferior bulunmuş (HR 1,08), kemoterapi yararı 50 yaş ve altında olup skoru 16–25 olan kadınlarla sınırlı kalmıştır [15]; bir–üç nod pozitif çıkarsa, skoru 25 veya altında olan postmenopozal kadınlar yine hiçbir şey kazanmaz (HR 1,02)[16]. Bu ortamda neoadjuvan kemoterapiye patolojik tam yanıt %4,3'tü[164]; moleküler olarak luminal tümörlerin %68'i neoadjuvan endokrin tedaviye klinik yanıt vermiştir [165]. Yaklaşım. Önce cerrahi, aksiller yol bu dizinin 1. bölümündeki gibi; küçültme gerekiyorsa kemoterapi yerine neoadjuvan endokrin tedavi; sistemik evreleme yok [151]. Uyarı. Test kemoterapiyi belirler, lokal tedaviyi değil; radyoterapiye yine cerrahideki nodal durum karar verir.

Senaryo 4. Meme başı koruyucu mastektomi seçen BRCA1 taşıyıcısı. Meme başından 2 cm'den uzak 1,8 cm üçlü negatif kanseri olan 38 yaşındaki bir BRCA1 taşıyıcısı, eş zamanlı rekonstrüksiyonla bilateral meme başı koruyucu mastektomi istemektedir. Kanıt. Kontralateral riski 20 yılda %40'tır [9] ve ASCO/ASTRO/SSO kılavuzu taşıyıcılarda bilateral mastektominin tartışılmasını destekler [11]. Meme başı koruyucu mastektomide 10 yılda %1,1 meme başı–areola nüksü görülür [176]; gizli meme başı tutulumu reseptör negatif tümörlerde daha olasıdır [178]; meme başı nekrozu periareolar insizyonların %18,1'ini, inframamaryal insizyonların %6,8'ini izler [305]. Eş zamanlı implant rekonstrüksiyonunda 3 ayda %9 implant kaybı ve %18 yeniden ameliyat görülür [18]. Yaklaşım. Önce sistemik sıra belirlenir (bu dizinin 1. bölümü); retroareolar örneklemeyle inframamaryal insizyonlardan bilateral meme başı koruyucu mastektomi ve radyoterapi olasılığı göz önünde tutularak seçilen rekonstrüksiyon (Bölüm 9.6). Uyarı. Nodlar pozitif çıkarsa implant üzerine radyoterapi kontraktürü yaklaşık %50'ye yükseltir[222]; gecikmeli-eş zamanlı rekonstrüksiyon seçeneği korur [40].

Senaryo 5. Radyoterapi olasılığı yüksek mastektomi: implant mı DIEP mi, ne zaman. 3,5 cm kanseri ve biyopsiyle kanıtlanmış iki nodu olan, BKİ 31 olan 60 yaşındaki bir kadına mastektomi planlanmıştır ve neredeyse kesinlikle radyoterapi gerekecektir. Kanıt. Işınlanan hastalarda 2 yıla kadar implantlarda %38,9, fleplerde %25,6 komplikasyon görülmüştür (OR 0,47)[22]; ekspanderin ışınlanması başarısızlığı artırmış (%20'ye karşı %13,4) ve implantın ışınlanması kontraktürü %49,4'e yükseltmiştir[222]. Radyoterapiden önce veya sonra yerleştirilen fleplerde havuzlanmış komplikasyonlar benzerdi ve fibrozis %27'ydi[226]; DIEP total kaybı %2,0'dır[205]; obezite rekonstrüksiyon komplikasyonlarını artırır [287]. NICE, radyoterapi olası olsa bile eş zamanlı rekonstrüksiyonun önerilmesini tavsiye eder [172]. Yaklaşım. Otolog doku tercih edilir: radyoterapiden yaklaşık 3 ay sonra geç DIEP veya ekspander yer tutucuyla gecikmeli-eş zamanlı rekonstrüksiyon; eş zamanlı DIEP yalnız bu deneyime sahip bir merkezde ve fibrozis ile revizyon açıklanarak. Uyarı. Neoadjuvan tedavi aksillayı ypN0'a çevirirse radyoterapi endikasyonu değişir (bu dizinin 1. bölümü, B-51) ve rekonstrüksiyon hesabı da değişir.

Senaryo 6. 72 yaşında radyoterapinin atlanması. 14 mm, derece 2, ER pozitif, PR pozitif, HER2 negatif kanseri, Ki-67 %8, temiz sınırları ve negatif sentinel nodu olan 72 yaşındaki bir kadın radyoterapiden kaçınıp kaçınamayacağını sormaktadır. Kanıt. PRIME II'de atlama 10 yıllık lokal nüksü %0,9'dan %9,5'e yükseltmiş, sağkalım neredeyse aynı kalmıştır [25]; LUMINA'da Ki-67'si %13,25 veya altında olan luminal A hastalığında tek başına endokrin tedaviyle 5 yıllık lokal nüks %2,3 olmuştur [253]. Atlama beş yıllık endokrin tedaviyi varsayar; bu tedavi EUROPA'da genel sağlık durumunu radyoterapiden daha fazla kötüleştirmiştir (−9,79'a karşı −3,40 puan)[257]; alternatif bir haftalık radyoterapidir [46]. Daha geniş eksizyon bunun yerini tutmaz [232]. Yaklaşım. Fark 10 yılda yaklaşık onda bire karşı yüzde bir olarak sayısallaştırılır; endokrin tedavi alacaksa atlama kabul edilebilir, almayacaksa boost'suz beş fraksiyon alternatiftir [234]. Uyarı. LUMINA 5 yıllık tek kollu bir kohorttur ve luminal nüks 20. yıla kadar sürer [64].

Senaryo 7. Diseksiyon ve nodal radyoterapi sonrası yükselen biyoempedans. Aksiller diseksiyon ve bölgesel nodal ışınlama geçirmiş, ameliyat öncesi L-Dex başlangıç ölçümü olan 55 yaşındaki bir kadında 6. ayda 7 birimlik yükselme vardır ve görünür şişlik yoktur. Kanıt. 5 yıllık riski yaklaşık %30'dur[28] ve lenfödemin %80'i 2 yıl içinde ortaya çıkar [323]. PREVENT'te 6,5 birimlik yükselme dört haftalık kompresyon kolluğunu tetiklemiş ve müdahale tetiklenen kadınlarda kronik lenfödeme ilerleme, mezura ölçümüyle %19,2'ye karşı %7,9 olmuştur [30]. Selülit ve 25 veya üzeri BKİ kol hacmi değişimiyle ilişkilidir; kan alma, tansiyon manşonu ve uçak yolculuğu ilişkili değildir [322]; beş veya daha fazla nod çıkarıldığında ağırlık kaldırma yeni lenfödemi %22'den %7'ye düşürmüştür [330]. Yaklaşım. Selülit, venöz tromboz ve nüks dışlanır; dört hafta boyunca günde 12 saat kolluk ve el eldiveni (gauntlet); yeniden ölçüm; gözetimli direnç egzersizi ve kilo yönetimiyle birlikte 2 yıla kadar üç ayda bir izlem. Uyarı. PREVENT'in her iki kolu aynı müdahaleyi aldığından erken saptama, biyoempedansın üstünlüğünden daha iyi kanıtlanmıştır; %10 veya daha fazla hacim değişimi yerleşik lenfödem ve tam dekonjestif tedavi anlamına gelir [28].

Senaryo 8. Robotik meme başı koruyucu mastektomi. Meme koruyucu cerrahiye uygun 1,5 cm ER pozitif kanseri olan 45 yaşındaki bir kadın mastektomiye karar vermiştir ve robotik ameliyat istemektedir. Kanıt. Milano çalışması (80 kadın) robotik ameliyatı 78 dakika daha uzun bulmuş, komplikasyonlarda fark ve medyan 28,6 ayda lokal olay saptamamıştır [32]; ABD çalışması (74 hasta) ciddi advers olayı 3'e karşı 8 hastada, her kolda altı pozitif sınır ve 141,6'ya karşı 83,9 dakikalık ameliyat süresi bulmuştur [345]. GRADE ile değerlendirilen meta-analiz, 6–36 aylık takiple her sonlanımı düşük kesinlik olarak derecelendirir [344]. FDA endikasyonu 15 Aralık 2025'te kanser sonuçlarına değil, önemli eşdeğerliğe dayanarak onaylamıştır [31]. Yaklaşım. Meme koruyucu cerrahi yerine mastektomi seçimi yeniden gözden geçirilir (bu dizinin 1. bölümü); mastektomi kararı sürerse uzun dönem verisi olan ameliyat açık meme başı koruyucu mastektomidir ve robotik ameliyat yalnız takip boşluğu açıklanarak kayıt veya çalışma kapsamında sunulur. Uyarı. Meme başı koruyucu mastektomi sonrası lokal nüks beş–on yıl içinde birikir; robotik kanıt üç yılı kapsar [344].

Sonuçlar

Ameliyathaneye neyin ulaşacağını tarama ve biyoloji belirler. Mamografiye davet, önlenen her ölüm başına yaklaşık üç aşırı tanı konmuş kanser pahasına meme kanseri mortalitesini yaklaşık beşte bir azaltır ve yayımlanmış aşırı tanı tahminlerinin aralığı büyük ölçüde aritmetikten kaynaklanır [2,33]. Ek MRG aşırı yoğun memede aralık kanserlerini yarıya indirir, yapay zekâ destekli okuma iki okuyucudan birinin yerine güvenli bir alternatiftir ve risk temelli tarama uygulanabilir ancak henüz daha iyi olduğu gösterilmemiştir [6,8,110]. Taramayla saptanan DCIS ve küçük luminal tümörleri tedavi eden cerrah, taramanın ortaya çıkardığı rezervuarı tedavi etmektedir [1,58].

Germline durumu, değiştirebileceği ameliyattan önce bilinmelidir; çünkü ölçüt temelli test taşıyıcıların yaklaşık yarısını kaçırır ve sonuç hem ameliyatı hem radyoterapi planını değiştirir [10,11]. Tanısal değerlendirmede bir tetkik yalnız bir kararı değiştiriyorsa yerini hak eder: ameliyat öncesi MRG tanımlanmış endikasyonlar dışında cerrahi sonuçları iyileştirmez [13,14]; pozitif aksiller iğne biyopsisi artık diseksiyonu zorunlu kılmaz [138]; asemptomatik evre I–II hastalık evrelenmez [151]; tanısal kor biyopsideki nüks skoru cerrahinin önce gelip gelmeyeceğine karar verir [15,16].

Rekonstrüksiyon herkese önerilmeli ve gerçek sayılarıyla anlatılmalıdır: eş zamanlı implantlarda 3 ayda %9 implant kaybı ve %18 yeniden ameliyat [18]; otolog dokuda daha fazla erken komplikasyon ancak daha az başarısızlık ve anlamlı bir memnuniyet üstünlüğü [19,20]. Radyoterapi öneriyi flep veya gecikmeli-eş zamanlı sıraya kaydırır [22,40]; makro dokulu implantlar yaklaşık 355–559 hastada 1 lenfoma riski taşır [195]; yağ greftleme nüksü artırmamıştır [214]; düz kapama desteklenmesi gereken bir seçimdir [230].

Meme koruyucu cerrahi sonrası radyoterapi artık çoğu hasta için bir hafta, uygun hastalar için tek kadran sürer ve yalnız çalışma ölçütlerini karşılayan ve endokrin tedavi alan kadınlarda 10 yılda yaklaşık onda bire karşı yüzde bir nüksü sayısallaştıran bir görüşmeden sonra atlanır [23–25]. Mastektomi sonrasında endikasyonu nodal yük belirler: tek başına göğüs duvarı ışınlaması sağkalım eklemezken nodal ve internal mamaryal ışınlama meme kanseri mortalitesini azaltır [26,27,265]. Hedefi tanımlayan klipler, endikasyonu belirleyen nod sayısı ve tedavi başlamadan önceki süre cerrahın kontrolündedir [240,269].

Komplikasyonların çoğu derece I–II'dir, ancak adjuvan tedaviyi geciktirir ve hastanın deneyimine hâkim olur; flep fiksasyonu, antibiyotik profilaksisi, inframamaryal insizyonlar ve interkostobrakiyal sinirin korunması her biri bunları azaltır [291,301,305,310]. Lenfödemi esas olarak aksiller cerrahinin kapsamı belirler: sentinel biyopsi sonrası yaklaşık %8, diseksiyon sonrası %25–30 [28]; diseksiyondan kaçınmak en etkili korunmadır ve gerektiğinde kol lenfatiklerinin korunması, eş zamanlı lenfatik rekonstrüksiyon, izlemle tetiklenen kompresyon ve direnç egzersizinin her biri riski azaltır [30,324,325,330]. Gelişmekte olan teknoloji kanıtının hızında benimsenmelidir: telsiz lokalizasyon ve sınır cihazları re-eksizyonda en fazla küçük azalmalar sağlar [339,349]; kriyoablasyon ve robotik mastektominin yalnız kısa dönem güvenlik verisi vardır [345,355]. 42 günlük sonuçlara dayanan bir düzenleyici onay onkolojik bir tasdik değildir ve hastaya bu söylenmelidir [31].

Ek A. Doğrulama Notları ve Bu Derlemenin Sınırlılıkları

1. Welch HG, Prorok PC, O'Malley AJ, Kramer BS. Breast-cancer tumor size, overdiagnosis, and mammography screening effectiveness. N Engl J Med. 2016;375(15):1438-1447. doi:10.1056/NEJMoa1600249. PMID: 27732805.
2. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet. 2012;380(9855):1778-1786. doi:10.1016/S0140-6736(12)61611-0. PMID: 23117178.
3. Marmot MG, Altman DG, Cameron DA, Dewar JA, Thompson SG, Wilcox M. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Br J Cancer. 2013;108(11):2205-2240. doi:10.1038/bjc.2013.177. PMID: 23744281.
4. US Preventive Services Task Force, Nicholson WK, Silverstein M, Wong JB, Barry MJ, Chelmow D, et al. Screening for breast cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2024;331(22):1918-1930. doi:10.1001/jama.2024.5534. PMID: 38687503.
5. Schünemann HJ, Lerda D, Quinn C, Follmann M, Alonso-Coello P, Rossi PG, et al. Breast cancer screening and diagnosis: a synopsis of the European Breast Guidelines. Ann Intern Med. 2020;172(1):46-56. doi:10.7326/M19-2125. PMID: 31766052.
6. Bakker MF, de Lange SV, Pijnappel RM, Mann RM, Peeters PHM, Monninkhof EM, et al. Supplemental MRI screening for women with extremely dense breast tissue. N Engl J Med. 2019;381(22):2091-2102. doi:10.1056/NEJMoa1903986. PMID: 31774954.
7. Gilbert FJ, Payne NR, Allajbeu I, Yit L, Vinnicombe S, Lyburn I, et al. Comparison of supplemental breast cancer imaging techniques-interim results from the BRAID randomised controlled trial. Lancet. 2025;405(10493):1935-1944. doi:10.1016/S0140-6736(25)00582-3. PMID: 40412427.
8. Gommers J, Hernström V, Josefsson V, Sartor H, Schmidt D, Hjelmgren A, et al. Interval cancer, sensitivity, and specificity comparing AI-supported mammography screening with standard double reading without AI in the MASAI study: a randomised, controlled, non-inferiority, single-blinded, population-based, screening-accuracy trial. Lancet. 2026;407(10527):505-514. doi:10.1016/S0140-6736(25)02464-X. PMID: 41620232.
9. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos-Blom MJ, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112. PMID: 28632866.
10. Beitsch PD, Whitworth PW, Hughes K, Patel R, Rosen B, Compagnoni G, et al. Underdiagnosis of hereditary breast cancer: are genetic testing guidelines a tool or an obstacle? J Clin Oncol. 2019;37(6):453-460. doi:10.1200/JCO.18.01631. PMID: 30526229.
11. Tung NM, Boughey JC, Pierce LJ, Robson ME, Bedrosian I, Dietz JR, et al. Management of hereditary breast cancer: American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology guideline. J Clin Oncol. 2020;38(18):2080-2106. doi:10.1200/JCO.20.00299. PMID: 32243226.
12. Turnbull L, Brown S, Harvey I, Olivier C, Drew P, Napp V, et al. Comparative effectiveness of MRI in breast cancer (COMICE) trial: a randomised controlled trial. Lancet. 2010;375(9714):563-571. doi:10.1016/S0140-6736(09)62070-5. PMID: 20159292.
13. Houssami N, Turner RM, Morrow M. Meta-analysis of pre-operative magnetic resonance imaging (MRI) and surgical treatment for breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017;165(2):273-283. doi:10.1007/s10549-017-4324-3. PMID: 28589366.
14. Camps-Herrero J, Gullo RL, Athanasiou A, Fuchsjaeger M, Gilbert FJ, Kirova Y, et al. European consensus on pre-operative imaging in breast cancer developed jointly by EUSOBI, ESSO, ESP and ESTRO. Eur Radiol. 2026;36(10):7806-7816. doi:10.1007/s00330-026-12558-9. PMID: 42301480.
15. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(2):111-121. doi:10.1056/NEJMoa1804710. PMID: 29860917.
16. Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, Meric-Bernstam F, Albain KS, Hayes DF, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;385(25):2336-2347. doi:10.1056/NEJMoa2108873. PMID: 34914339.
17. Turner NC, Swift C, Jenkins B, Kilburn L, Coakley M, Beaney M, et al. Results of the c-TRAK TN trial: a clinical trial utilising ctDNA mutation tracking to detect molecular residual disease and trigger intervention in patients with moderate- and high-risk early-stage triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2023;34(2):200-211. doi:10.1016/j.annonc.2022.11.005. PMID: 36423745.
18. Potter S, Conroy EJ, Cutress RI, Williamson PR, Whisker L, Thrush S, et al. Short-term safety outcomes of mastectomy and immediate implant-based breast reconstruction with and without mesh (iBRA): a multicentre, prospective cohort study. Lancet Oncol. 2019;20(2):254-66. doi:10.1016/S1470-2045(18)30781-2. PMID: 30639093.
19. Bennett KG, Qi J, Kim HM, Hamill JB, Pusic AL, Wilkins EG. Comparison of 2-year complication rates among common techniques for postmastectomy breast reconstruction. JAMA Surg. 2018;153(10):901-8. doi:10.1001/jamasurg.2018.1687. PMID: 29926077.
20. Santosa KB, Qi J, Kim HM, Hamill JB, Wilkins EG, Pusic AL. Long-term patient-reported outcomes in postmastectomy breast reconstruction. JAMA Surg. 2018;153(10):891-9. doi:10.1001/jamasurg.2018.1677. PMID: 29926096.
21. Voineskos SH, Klassen AF, Cano SJ, Pusic AL, Gibbons CJ. Giving meaning to differences in BREAST-Q scores: minimal important difference for breast reconstruction patients. Plast Reconstr Surg. 2020;145(1):11e-20e. doi:10.1097/PRS.0000000000006317. PMID: 31577663.
22. Jagsi R, Momoh AO, Qi J, Hamill JB, Billig J, Kim HM, et al. Impact of radiotherapy on complications and patient-reported outcomes after breast reconstruction. J Natl Cancer Inst. 2018;110(2):djx148. doi:10.1093/jnci/djx148. PMID: 28954300.
23. Brunt AM, Cafferty FH, Kirby AM, Patel J, Sydenham MA, Haviland JS, et al. Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 10-year efficacy and late normal tissue effects from a multicentre, open-label, non-inferiority, phase 3, randomised controlled trial and 5-year efficacy results from a randomised axillary substudy. Lancet Oncol. 2026;27(6):686-98. doi:10.1016/S1470-2045(26)00076-8. PMID: 42134381.
24. Coles CE, Griffin CL, Kirby AM, Titley J, Agrawal RK, Alhasso A, et al. Partial-breast radiotherapy after breast conservation surgery for patients with early breast cancer (UK IMPORT LOW trial): 5-year results from a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017;390(10099):1048-60. doi:10.1016/S0140-6736(17)31145-5. PMID: 28779963.
25. Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJL, Cameron DA, Dixon JM. Breast-conserving surgery with or without irradiation in early breast cancer. N Engl J Med. 2023;388(7):585-94. doi:10.1056/NEJMoa2207586. PMID: 36791159.
26. Kunkler IH, Russell NS, Anderson N, Sainsbury R, Dixon JM, Cameron D, et al. Ten-year survival after postmastectomy chest-wall irradiation in breast cancer. N Engl J Med. 2025;393(18):1771-83. doi:10.1056/NEJMoa2412225. PMID: 41191939.
27. Poortmans PM, Weltens C, Fortpied C, Kirkove C, Peignaux-Casasnovas K, Budach V, et al. Internal mammary and medial supraclavicular lymph node chain irradiation in stage I-III breast cancer (EORTC 22922/10925): 15-year results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1602-10. doi:10.1016/S1470-2045(20)30472-1. PMID: 33152277.
28. Naoum GE, Roberts S, Brunelle CL, Shui AM, Salama L, Daniell K, et al. Quantifying the impact of axillary surgery and nodal irradiation on breast cancer-related lymphedema and local tumor control: long-term results from a prospective screening trial. J Clin Oncol. 2020;38(29):3430-8. doi:10.1200/JCO.20.00459. PMID: 32730184.
29. Bartels SAL, Donker M, Poncet C, Sauvé N, Straver ME, van de Velde CJH, et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer: 10-year results of the randomized controlled EORTC 10981-22023 AMAROS trial. J Clin Oncol. 2023;41(12):2159-65. doi:10.1200/JCO.22.01565. PMID: 36383926.
30. Ridner SH, Dietrich MS, Boyages J, Koelmeyer L, Elder E, Hughes TM, et al. A comparison of bioimpedance spectroscopy or tape measure triggered compression intervention in chronic breast cancer lymphedema prevention. Lymphat Res Biol. 2022;20(6):618-28. doi:10.1089/lrb.2021.0084. PMID: 35099283.
31. US Food and Drug Administration. 510(k) premarket notification K252675: da Vinci SP Surgical System (SP1098), Intuitive Surgical, Inc.; labeling modification adding nipple sparing mastectomy procedures to the indications for use. Decision date 15 December 2025.
32. Toesca A, Sangalli C, Maisonneuve P, Massari G, Girardi A, Baker JL, et al. A randomized trial of robotic mastectomy versus open surgery in women with breast cancer or BrCA mutation. Ann Surg. 2022;276(1):11-9. doi:10.1097/SLA.0000000000004969. PMID: 34597010.
33. de Gelder R, Heijnsdijk EA, van Ravesteyn NT, Fracheboud J, Draisma G, de Koning HJ. Interpreting overdiagnosis estimates in population-based mammography screening. Epidemiol Rev. 2011;33:111-121. doi:10.1093/epirev/mxr009. PMID: 21709144.
34. D'Orsi CJ, Sickles EA, Mendelson EB, Morris EA, et al. ACR BI-RADS Atlas, Breast Imaging Reporting and Data System. 5th ed. Reston, VA: American College of Radiology; 2013.
35. Elfgen C, Leo C, Kubik-Huch RA, Muenst S, Schmidt N, Quinn C, et al. Third International Consensus Conference on lesions of uncertain malignant potential in the breast (B3 lesions). Virchows Arch. 2023;483(1):5-20. doi:10.1007/s00428-023-03566-x. PMID: 37330436.
36. Rubio IT, Wyld L, Marotti L, Athanasiou A, Regitnig P, Catanuto G, et al. European guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of breast lesions with uncertain malignant potential (B3 lesions) developed jointly by EUSOMA, EUSOBI, ESP (BWG) and ESSO. Eur J Surg Oncol. 2024;50(1):107292. doi:10.1016/j.ejso.2023.107292. PMID: 38061151.
37. Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690. PMID: 35665782.
38. Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, Hammond MEH, Hayes DF, McShane LM, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867-3872. doi:10.1200/JCO.22.02864. PMID: 37284804.
39. Piccart M, van 't Veer LJ, Poncet C, Lopes Cardozo JMN, Delaloge S, Pierga JY, et al. 70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age. Lancet Oncol. 2021;22(4):476-488. doi:10.1016/S1470-2045(21)00007-3. PMID: 33721561.
40. Kronowitz SJ. Delayed-immediate breast reconstruction: technical and timing considerations. Plast Reconstr Surg. 2010;125(2):463-74. doi:10.1097/PRS.0b013e3181c82d58. PMID: 19910850.
41. Yoon AP, Qi J, Brown DL, Kim HM, Hamill JB, Erdmann-Sager J, et al. Outcomes of immediate versus delayed breast reconstruction: results of a multicenter prospective study. Breast. 2018;37:72-9. doi:10.1016/j.breast.2017.10.009. PMID: 29102781.
42. Wu Y, Yu L, Huang M, Huang Y, Li C, Liang Y, et al. Comparative complications of prepectoral versus subpectoral breast reconstruction in patients with breast cancer: a meta-analysis. Front Oncol. 2024;14:1439293. doi:10.3389/fonc.2024.1439293. PMID: 39257552.
43. Man LX, Selber JC, Serletti JM. Abdominal wall following free TRAM or DIEP flap reconstruction: a meta-analysis and critical review. Plast Reconstr Surg. 2009;124(3):752-64. doi:10.1097/PRS.0b013e31818b7533. PMID: 19342994.
44. Loch-Wilkinson A, Beath KJ, Knight RJW, Wessels WLF, Magnusson M, Papadopoulos T, et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma in Australia and New Zealand: high-surface-area textured implants are associated with increased risk. Plast Reconstr Surg. 2017;140(4):645-54. doi:10.1097/PRS.0000000000003654. PMID: 28481803.
45. Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, Agrawal RK, Barrett J, Barrett-Lee PJ, et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013;14(11):1086-94. doi:10.1016/S1470-2045(13)70386-3. PMID: 24055415.
46. Murray Brunt A, Haviland JS, Wheatley DA, Sydenham MA, Alhasso A, Bloomfield DJ, et al. Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10237):1613-26. doi:10.1016/S0140-6736(20)30932-6. PMID: 32580883.
47. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group), McGale P, Taylor C, Correa C, Cutter D, Duane F, et al. Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet. 2014;383(9935):2127-35. doi:10.1016/S0140-6736(14)60488-8. PMID: 24656685.
48. Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, Ackerman I, Chua BH, Nabid A, et al. Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2015;373(4):307-16. doi:10.1056/NEJMoa1415340. PMID: 26200977.
49. Executive Committee of the International Society of Lymphology. The diagnosis and treatment of peripheral lymphedema: 2020 consensus document of the International Society of Lymphology. Lymphology. 2020;53(1):3-19. PMID: 32521126.
50. Wijaya WA, Peng J, He Y, Chen J, Cen Y. Clinical application of axillary reverse mapping in patients with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast. 2020;53:189-200. doi:10.1016/j.breast.2020.08.007. PMID: 32858404.
51. Boccardo F, Casabona F, De Cian F, Friedman D, Murelli F, Puglisi M, et al. Lymphatic microsurgical preventing healing approach (LYMPHA) for primary surgical prevention of breast cancer-related lymphedema: over 4 years follow-up. Microsurgery. 2014;34(6):421-4. doi:10.1002/micr.22254. PMID: 24677148.
52. Lopez-Garcia MA, Geyer FC, Lacroix-Triki M, Marchió C, Reis-Filho JS. Breast cancer precursors revisited: molecular features and progression pathways. Histopathology. 2010;57(2):171-192. doi:10.1111/j.1365-2559.2010.03568.x. PMID: 20500230.
53. Lim E, Vaillant F, Wu D, Forrest NC, Pal B, Hart AH, et al. Aberrant luminal progenitors as the candidate target population for basal tumor development in BRCA1 mutation carriers. Nat Med. 2009;15(8):907-913. doi:10.1038/nm.2000. PMID: 19648928.
54. Hartmann LC, Radisky DC, Frost MH, Santen RJ, Vierkant RA, Benetti LL, et al. Understanding the premalignant potential of atypical hyperplasia through its natural history: a longitudinal cohort study. Cancer Prev Res (Phila). 2014;7(2):211-217. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-13-0222. PMID: 24480577.
55. Hartmann LC, Degnim AC, Santen RJ, Dupont WD, Ghosh K. Atypical hyperplasia of the breast--risk assessment and management options. N Engl J Med. 2015;372(1):78-89. doi:10.1056/NEJMsr1407164. PMID: 25551530.
56. Erbas B, Provenzano E, Armes J, Gertig D. The natural history of ductal carcinoma in situ of the breast: a review. Breast Cancer Res Treat. 2006;97(2):135-144. doi:10.1007/s10549-005-9101-z. PMID: 16319971.
57. Sanders ME, Schuyler PA, Simpson JF, Page DL, Dupont WD. Continued observation of the natural history of low-grade ductal carcinoma in situ reaffirms proclivity for local recurrence even after more than 30 years of follow-up. Mod Pathol. 2015;28(5):662-669. doi:10.1038/modpathol.2014.141. PMID: 25502729.
58. Welch HG, Black WC. Using autopsy series to estimate the disease "reservoir" for ductal carcinoma in situ of the breast: how much more breast cancer can we find? Ann Intern Med. 1997;127(11):1023-1028. doi:10.7326/0003-4819-127-11-199712010-00014. PMID: 9412284.
59. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-752. doi:10.1038/35021093. PMID: 10963602.
60. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(19):10869-10874. doi:10.1073/pnas.191367098. PMID: 11553815.
61. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61-70. doi:10.1038/nature11412. PMID: 23000897.
62. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, Kahn HK, Sawka CA, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15 Pt 1):4429-4434. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-3045. PMID: 17671126.
63. Kennecke H, Yerushalmi R, Woods R, Cheang MC, Voduc D, Speers CH, et al. Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2010;28(20):3271-3277. doi:10.1200/JCO.2009.25.9820. PMID: 20498394.
64. Pan H, Gray R, Braybrooke J, Davies C, Taylor C, McGale P, et al. 20-Year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846. doi:10.1056/NEJMoa1701830. PMID: 29117498.
65. Bardia A, Hu X, Dent R, Yonemori K, Barrios CH, O'Shaughnessy JA, et al. Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086. PMID: 39282896.
66. Schrijver WAME, Suijkerbuijk KPM, van Gils CH, van der Wall E, Moelans CB, van Diest PJ. Receptor conversion in distant breast cancer metastases: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2018;110(6):568-580. doi:10.1093/jnci/djx273. PMID: 29315431.
67. Retsky M, Demicheli R, Hrushesky W, Baum M, Gukas I. Surgery triggers outgrowth of latent distant disease in breast cancer: an inconvenient truth? Cancers (Basel). 2010;2(2):305-337. doi:10.3390/cancers2020305. PMID: 24281072.
68. Krall JA, Reinhardt F, Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M, et al. The systemic response to surgery triggers the outgrowth of distant immune-controlled tumors in mouse models of dormancy. Sci Transl Med. 2018;10(436):eaan3464. doi:10.1126/scitranslmed.aan3464. PMID: 29643230.
69. Forget P, Bouche G, Duhoux FP, Coulie PG, Decloedt J, Dekleermaker A, et al. Intraoperative ketorolac in high-risk breast cancer patients. A prospective, randomized, placebo-controlled clinical trial. PLoS One. 2019;14(12):e0225748. doi:10.1371/journal.pone.0225748. PMID: 31800611.
70. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, Huang H, Lee KY, Na J, et al. A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(5):440-451. doi:10.1056/NEJMoa2005936. PMID: 33471974.
71. Breast Cancer Association Consortium, Dorling L, Carvalho S, Allen J, González-Neira A, Luccarini C, et al. Breast cancer risk genes - association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med. 2021;384(5):428-439. doi:10.1056/NEJMoa1913948. PMID: 33471991.
72. Yadav S, Boddicker NJ, Na J, Polley EC, Hu C, Hart SN, et al. Contralateral breast cancer risk among carriers of germline pathogenic variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2. J Clin Oncol. 2023;41(9):1703-1713. doi:10.1200/JCO.22.01239. PMID: 36623243.
73. Yang X, Leslie G, Doroszuk A, Schneider S, Allen J, Decker B, et al. Cancer risks associated with germline PALB2 pathogenic variants: an international study of 524 families. J Clin Oncol. 2020;38(7):674-685. doi:10.1200/JCO.19.01907. PMID: 31841383.
74. Mai PL, Best AF, Peters JA, DeCastro RM, Khincha PP, Loud JT, et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673-3681. doi:10.1002/cncr.30248. PMID: 27496084.
75. Tan MH, Mester JL, Ngeow J, Rybicki LA, Orloff MS, Eng C. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012;18(2):400-407. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-2283. PMID: 22252256.
76. Daly MB, Pal T, Berry MP, Buys SS, Dickson P, Domchek SM, et al. Genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic, version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):77-102. doi:10.6004/jnccn.2021.0001. PMID: 33406487.
77. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, Woo M, Senz J, Pinheiro H, et al. Hereditary diffuse gastric cancer syndrome: CDH1 mutations and beyond. JAMA Oncol. 2015;1(1):23-32. doi:10.1001/jamaoncol.2014.168. PMID: 26182300.
78. Schmidt MK, Hogervorst F, van Hien R, Cornelissen S, Broeks A, Adank MA, et al. Age- and tumor subtype-specific breast cancer risk estimates for CHEK2*1100delC carriers. J Clin Oncol. 2016;34(23):2750-2760. doi:10.1200/JCO.2016.66.5844. PMID: 27269948.
79. Marabelli M, Cheng SC, Parmigiani G. Penetrance of ATM gene mutations in breast cancer: a meta-analysis of different measures of risk. Genet Epidemiol. 2016;40(5):425-431. doi:10.1002/gepi.21971. PMID: 27112364.
80. Manahan ER, Kuerer HM, Sebastian M, Hughes KS, Boughey JC, Euhus DM, et al. Consensus guidelines on genetic testing for hereditary breast cancer from the American Society of Breast Surgeons. Ann Surg Oncol. 2019;26(10):3025-3031. doi:10.1245/s10434-019-07549-8. PMID: 31342359.
81. McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(6):1159-1169. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0034. PMID: 16775176.
82. Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, et al. Mammographic density and the risk and detection of breast cancer. N Engl J Med. 2007;356(3):227-236. doi:10.1056/NEJMoa062790. PMID: 17229950.
83. Sprague BL, Gangnon RE, Burt V, Trentham-Dietz A, Hampton JM, Wellman RD, et al. Prevalence of mammographically dense breasts in the United States. J Natl Cancer Inst. 2014;106(10):dju255. doi:10.1093/jnci/dju255. PMID: 25217577.
84. Tabár L, Vitak B, Chen TH, Yen AM, Cohen A, Tot T, et al. Swedish two-county trial: impact of mammographic screening on breast cancer mortality during 3 decades. Radiology. 2011;260(3):658-663. doi:10.1148/radiol.11110469. PMID: 21712474.
85. Nyström L, Andersson I, Bjurstam N, Frisell J, Nordenskjöld B, Rutqvist LE. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet. 2002;359(9310):909-919. doi:10.1016/S0140-6736(02)08020-0. PMID: 11918907.
86. Zackrisson S, Andersson I, Janzon L, Manjer J, Garne JP. Rate of over-diagnosis of breast cancer 15 years after end of Malmö mammographic screening trial: follow-up study. BMJ. 2006;332(7543):689-692. doi:10.1136/bmj.38764.572569.7C. PMID: 16517548.
87. Miller AB, Wall C, Baines CJ, Sun P, To T, Narod SA. Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial. BMJ. 2014;348:g366. doi:10.1136/bmj.g366. PMID: 24519768.
88. Duffy SW, Vulkan D, Cuckle H, Parmar D, Sheikh S, Smith RA, et al. Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality (UK Age trial): final results of a randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(9):1165-1172. doi:10.1016/S1470-2045(20)30398-3. PMID: 32800099.
89. Nelson HD, Fu R, Cantor A, Pappas M, Daeges M, Humphrey L. Effectiveness of breast cancer screening: systematic review and meta-analysis to update the 2009 U.S. Preventive Services Task Force recommendation. Ann Intern Med. 2016;164(4):244-255. doi:10.7326/M15-0969. PMID: 26756588.
90. Gøtzsche PC, Jørgensen KJ. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(6):CD001877. doi:10.1002/14651858.CD001877.pub5. PMID: 23737396.
91. Bleyer A, Welch HG. Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. N Engl J Med. 2012;367(21):1998-2005. doi:10.1056/NEJMoa1206809. PMID: 23171096.
92. Puliti D, Duffy SW, Miccinesi G, de Koning H, Lynge E, Zappa M, et al. Overdiagnosis in mammographic screening for breast cancer in Europe: a literature review. J Med Screen. 2012;19 Suppl 1:42-56. doi:10.1258/jms.2012.012082. PMID: 22972810.
93. Jørgensen KJ, Gøtzsche PC. Overdiagnosis in publicly organised mammography screening programmes: systematic review of incidence trends. BMJ. 2009;339:b2587. doi:10.1136/bmj.b2587. PMID: 19589821.
94. García-Albéniz X, Hernán MA, Logan RW, Price M, Armstrong K, Hsu J. Continuation of annual screening mammography and breast cancer mortality in women older than 70 years. Ann Intern Med. 2020;172(6):381-389. doi:10.7326/M18-1199. PMID: 32092767.
95. Heindel W, Weigel S, Gerß J, Hense HW, Sommer A, Krischke M, et al. Digital breast tomosynthesis plus synthesised mammography versus digital screening mammography for the detection of invasive breast cancer (TOSYMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, superiority trial. Lancet Oncol. 2022;23(5):601-611. doi:10.1016/S1470-2045(22)00194-2. PMID: 35427470.
96. Weigel S, Hense HW, Weyer-Elberich V, Czwoydzinski J, Decker T, Kajüter H, et al. Invasive interval breast cancer rates after digital breast tomosynthesis plus synthesised mammography versus digital mammography screening (TOSYMA): 24-month follow-up of the multicentre, open-label, randomised, controlled, superiority trial. Lancet Oncol. 2026; published online; S1470-2045(26)00341-4. doi:10.1016/S1470-2045(26)00341-4. PMID: 42854706.
97. Hofvind S, Holen ÅS, Aase HS, Houssami N, Sebuødegård S, Moger TA, et al. Two-view digital breast tomosynthesis versus digital mammography in a population-based breast cancer screening programme (To-Be): a randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):795-805. doi:10.1016/S1470-2045(19)30161-5. PMID: 31078459.
98. Hovda T, Holen ÅS, Lång K, Albertsen JL, Bjørndal H, Brandal SHB, et al. Interval and consecutive round breast cancer after digital breast tomosynthesis and synthetic 2D mammography versus standard 2D digital mammography in BreastScreen Norway. Radiology. 2020;294(2):256-264. doi:10.1148/radiol.2019191337. PMID: 31821118.
99. ECOG-ACRIN Cancer Research Group. Digital tomosynthesis mammography and digital mammography in screening patients for breast cancer (TMIST, EA1151). ClinicalTrials.gov identifier NCT03233191. Registered 2017; status active, not recruiting; estimated enrolment 108,508; primary completion March 2028.
100. Tanne JH. US women must be told breast density after mammogram, says FDA. BMJ. 2024;386:q2045. doi:10.1136/bmj.q2045. PMID: 39293857.
101. Mann RM, Athanasiou A, Baltzer PAT, Camps-Herrero J, Clauser P, Fallenberg EM, et al. Breast cancer screening in women with extremely dense breasts recommendations of the European Society of Breast Imaging (EUSOBI). Eur Radiol. 2022;32(6):4036-4045. doi:10.1007/s00330-022-08617-6. PMID: 35258677.
102. Veenhuizen SGA, de Lange SV, Bakker MF, Pijnappel RM, Mann RM, Monninkhof EM, et al. Supplemental breast MRI for women with extremely dense breasts: results of the second screening round of the DENSE trial. Radiology. 2021;299(2):278-286. doi:10.1148/radiol.2021203633. PMID: 33724062.
103. Geuzinge HA, Bakker MF, Heijnsdijk EAM, van Ravesteyn NT, Veldhuis WB, Pijnappel RM, et al. Cost-effectiveness of magnetic resonance imaging screening for women with extremely dense breast tissue. J Natl Cancer Inst. 2021;113(11):1476-1483. doi:10.1093/jnci/djab119. PMID: 34585249.
104. Comstock CE, Gatsonis C, Newstead GM, Snyder BS, Gareen IF, Bergin JT, et al. Comparison of abbreviated breast MRI vs digital breast tomosynthesis for breast cancer detection among women with dense breasts undergoing screening. JAMA. 2020;323(8):746-756. doi:10.1001/jama.2020.0572. PMID: 32096852.
105. Saluja KV, Saxena S, Khokhar H, Sharma AK, Meena D, Sharma A, et al. Contrast-enhanced mammography for breast cancer screening: a systematic review and meta-analysis. J Breast Imaging. 2026;8(4):354-365. doi:10.1093/jbi/wbag025. PMID: 42479629.
106. Ohuchi N, Suzuki A, Sobue T, Kawai M, Yamamoto S, Zheng YF, et al. Sensitivity and specificity of mammography and adjunctive ultrasonography to screen for breast cancer in the Japan Strategic Anti-cancer Randomized Trial (J-START): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10016):341-348. doi:10.1016/S0140-6736(15)00774-6. PMID: 26547101.
107. Hernström V, Josefsson V, Sartor H, Schmidt D, Larsson AM, Hofvind S, et al. Screening performance and characteristics of breast cancer detected in the Mammography Screening with Artificial Intelligence trial (MASAI): a randomised, controlled, parallel-group, non-inferiority, single-blinded, screening accuracy study. Lancet Digit Health. 2025;7(3):e175-e183. doi:10.1016/S2589-7500(24)00267-X. PMID: 39904652.
108. Lång K, Josefsson V, Larsson AM, Larsson S, Högberg C, Sartor H, et al. Artificial intelligence-supported screen reading versus standard double reading in the Mammography Screening with Artificial Intelligence trial (MASAI): a clinical safety analysis of a randomised, controlled, non-inferiority, single-blinded, screening accuracy study. Lancet Oncol. 2023;24(8):936-944. doi:10.1016/S1470-2045(23)00298-X. PMID: 37541274.
109. Eisemann N, Bunk S, Mukama T, Baltus H, Elsner SA, Gomille T, et al. Nationwide real-world implementation of AI for cancer detection in population-based mammography screening. Nat Med. 2025;31(3):917-924. doi:10.1038/s41591-024-03408-6. PMID: 39775040.
110. Esserman LJ, Fiscalini AS, Naeim A, Van't Veer LJ, Kaster A, Scheuner MT, et al. Risk-based vs annual breast cancer screening: the WISDOM randomized clinical trial. JAMA. 2026;335(9):763-774. doi:10.1001/jama.2025.24784. PMID: 41385349.
111. Monticciolo DL, Hendrick RE. Is risk-based screening justified by the WISDOM trial? J Breast Imaging. 2026;8(5):471-476. doi:10.1093/jbi/wbag048. PMID: 42501308.
112. Unicancer. My Personalized Breast Screening (MyPeBS). ClinicalTrials.gov identifier NCT03672331. Registered 2018; started July 2019; status active, not recruiting; actual enrolment 53,142; primary completion August 2027.
113. Warner E, Plewes DB, Hill KA, Causer PA, Zubovits JT, Jong RA, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA. 2004;292(11):1317-1325. doi:10.1001/jama.292.11.1317. PMID: 15367553.
114. Saadatmand S, Geuzinge HA, Rutgers EJT, Mann RM, de Roy van Zuidewijn DBW, Zonderland HM, et al. MRI versus mammography for breast cancer screening in women with familial risk (FaMRIsc): a multicentre, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2019;20(8):1136-1147. doi:10.1016/S1470-2045(19)30275-X. PMID: 31221620.
115. Ernster VL, Ballard-Barbash R, Barlow WE, Zheng Y, Weaver DL, Cutter G, et al. Detection of ductal carcinoma in situ in women undergoing screening mammography. J Natl Cancer Inst. 2002;94(20):1546-1554. doi:10.1093/jnci/94.20.1546. PMID: 12381707.
116. Barton MB, Harris R, Fletcher SW. The rational clinical examination. Does this patient have breast cancer? The screening clinical breast examination: should it be done? How? JAMA. 1999;282(13):1270-1280. doi:10.1001/jama.282.13.1270. PMID: 10517431.
117. Lehman CD, Arao RF, Sprague BL, Lee JM, Buist DS, Kerlikowske K, et al. National Performance Benchmarks for Modern Screening Digital Mammography: Update from the Breast Cancer Surveillance Consortium. Radiology. 2017;283(1):49-58. doi:10.1148/radiol.2016161174. PMID: 27918707.
118. Carney PA, Miglioretti DL, Yankaskas BC, Kerlikowske K, Rosenberg R, Rutter CM, et al. Individual and combined effects of age, breast density, and hormone replacement therapy use on the accuracy of screening mammography. Ann Intern Med. 2003;138(3):168-175. doi:10.7326/0003-4819-138-3-200302040-00008. PMID: 12558355.
119. Berg WA, Blume JD, Cormack JB, Mendelson EB, Lehrer D, Böhm-Vélez M, et al. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA. 2008;299(18):2151-2163. doi:10.1001/jama.299.18.2151. PMID: 18477782.
120. Elezaby M, Li G, Bhargavan-Chatfield M, Burnside ES, DeMartini WB. ACR BI-RADS Assessment Category 4 Subdivisions in Diagnostic Mammography: Utilization and Outcomes in the National Mammography Database. Radiology. 2018;287(2):416-422. doi:10.1148/radiol.2017170770. PMID: 29315061.
121. Biganzoli L, Marotti L, Hart CD, Cataliotti L, Cutuli B, Kühn T, et al. Quality indicators in breast cancer care: An update from the EUSOMA working group. Eur J Cancer. 2017;86:59-81. doi:10.1016/j.ejca.2017.08.017. PMID: 28963914.
122. National Institute for Health and Care Excellence. Suspected cancer: recognition and referral. NICE guideline NG12. London: NICE; 2015 (last updated 15 April 2026). Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng12
123. NHS England. Changes to cancer waiting times standards from 1 October 2023. Publication reference PRN00654_ii. London: NHS England; 17 August 2023.
124. Dey P, Bundred N, Gibbs A, Hopwood P, Baildam A, Boggis C, et al. Costs and benefits of a one stop clinic compared with a dedicated breast clinic: randomised controlled trial. BMJ. 2002;324(7336):507. doi:10.1136/bmj.324.7336.507. PMID: 11872547.
125. Wang M, He X, Chang Y, Sun G, Thabane L. A sensitivity and specificity comparison of fine needle aspiration cytology and core needle biopsy in evaluation of suspicious breast lesions: A systematic review and meta-analysis. Breast. 2017;31:157-166. doi:10.1016/j.breast.2016.11.009. PMID: 27866091.
126. Brennan ME, Turner RM, Ciatto S, Marinovich ML, French JR, Macaskill P, et al. Ductal carcinoma in situ at core-needle biopsy: meta-analysis of underestimation and predictors of invasive breast cancer. Radiology. 2011;260(1):119-128. doi:10.1148/radiol.11102368. PMID: 21493791.
127. Schiaffino S, Calabrese M, Melani EF, Trimboli RM, Cozzi A, Carbonaro LA, et al. Upgrade Rate of Percutaneously Diagnosed Pure Atypical Ductal Hyperplasia: Systematic Review and Meta-Analysis of 6458 Lesions. Radiology. 2020;294(1):76-86. doi:10.1148/radiol.2019190748. PMID: 31660803.
128. Farshid G, Buckley E. Meta-analysis of upgrade rates in 3163 radial scars excised after needle core biopsy diagnosis. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(1):165-177. doi:10.1007/s10549-018-5040-3. PMID: 30460464.
129. Wen X, Cheng W. Nonmalignant breast papillary lesions at core-needle biopsy: a meta-analysis of underestimation and influencing factors. Ann Surg Oncol. 2013;20(1):94-101. doi:10.1245/s10434-012-2590-1. PMID: 22878621.
130. Wahab RA, Lee SJ, Mulligan ME, Zhang B, Mahoney MC. Upgrade Rate of Pure Flat Epithelial Atypia Diagnosed at Core Needle Biopsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Radiol Imaging Cancer. 2021;3(1):e200116. doi:10.1148/rycan.2021200116. PMID: 33778758.
131. Oh JL, Nguyen G, Whitman GJ, Hunt KK, Yu TK, Woodward WA, et al. Placement of radiopaque clips for tumor localization in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy and breast conservation therapy. Cancer. 2007;110(11):2420-2427. doi:10.1002/cncr.23068. PMID: 17941034.
132. Allison KH, Hammond MEH, Dowsett M, McKernin SE, Carey LA, Fitzgibbons PL, et al. Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer: ASCO/CAP Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(12):1346-1366. doi:10.1200/JCO.19.02309. PMID: 31928404.
133. Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, Harvey BE, Mangu PB, Bartlett JMS, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122. doi:10.1200/JCO.2018.77.8738. PMID: 29846122.
134. Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, Brock J, Fadare O, Hanley K, et al. Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol. 2022;8(4):1-4. doi:10.1001/jamaoncol.2021.7239. PMID: 35113160.
135. Nielsen TO, Leung SCY, Rimm DL, Dodson A, Acs B, Badve S, et al. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: Updated Recommendations From the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. J Natl Cancer Inst. 2021;113(7):808-819. doi:10.1093/jnci/djaa201. PMID: 33369635.
136. Houssami N, Ciatto S, Turner RM, Cody HS, Macaskill P. Preoperative ultrasound-guided needle biopsy of axillary nodes in invasive breast cancer: meta-analysis of its accuracy and utility in staging the axilla. Ann Surg. 2011;254(2):243-251. doi:10.1097/SLA.0b013e31821f1564. PMID: 21597359.
137. Diepstraten SC, Sever AR, Buckens CF, Veldhuis WB, van Dalen T, van den Bosch MA, et al. Value of preoperative ultrasound-guided axillary lymph node biopsy for preventing completion axillary lymph node dissection in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2014;21(1):51-59. doi:10.1245/s10434-013-3229-6. PMID: 24008555.
138. Pilewskie M, Mautner SK, Stempel M, Eaton A, Morrow M. Does a Positive Axillary Lymph Node Needle Biopsy Result Predict the Need for an Axillary Lymph Node Dissection in Clinically Node-Negative Breast Cancer Patients in the ACOSOG Z0011 Era? Ann Surg Oncol. 2016;23(4):1123-1128. doi:10.1245/s10434-015-4944-y. PMID: 26553439.
139. Pilewskie M, Jochelson M, Gooch JC, Patil S, Stempel M, Morrow M. Is Preoperative Axillary Imaging Beneficial in Identifying Clinically Node-Negative Patients Requiring Axillary Lymph Node Dissection? J Am Coll Surg. 2016;222(2):138-145. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2015.11.013. PMID: 26711795.
140. Verheuvel NC, van den Hoven I, Ooms HW, Voogd AC, Roumen RM. The role of ultrasound-guided lymph node biopsy in axillary staging of invasive breast cancer in the post-ACOSOG Z0011 trial era. Ann Surg Oncol. 2015;22(2):409-415. doi:10.1245/s10434-014-4071-1. PMID: 25205303.
141. Peters NH, van Esser S, van den Bosch MA, Storm RK, Plaisier PW, van Dalen T, et al. Preoperative MRI and surgical management in patients with nonpalpable breast cancer: the MONET - randomised controlled trial. Eur J Cancer. 2011;47(6):879-886. doi:10.1016/j.ejca.2010.11.035. PMID: 21195605.
142. Houssami N, Turner R, Morrow M. Preoperative magnetic resonance imaging in breast cancer: meta-analysis of surgical outcomes. Ann Surg. 2013;257(2):249-255. doi:10.1097/SLA.0b013e31827a8d17. PMID: 23187751.
143. Houssami N, Turner R, Macaskill P, Turnbull LW, McCready DR, Tuttle TM, et al. An individual person data meta-analysis of preoperative magnetic resonance imaging and breast cancer recurrence. J Clin Oncol. 2014;32(5):392-401. doi:10.1200/JCO.2013.52.7515. PMID: 24395846.
144. Sardanelli F, Trimboli RM, Houssami N, Gilbert FJ, Helbich TH, Álvarez Benito M, et al. Magnetic resonance imaging before breast cancer surgery: results of an observational multicenter international prospective analysis (MIPA). Eur Radiol. 2022;32(3):1611-1623. doi:10.1007/s00330-021-08240-x. PMID: 34643778.
145. Mann RM, Veltman J, Barentsz JO, Wobbes T, Blickman JG, Boetes C. The value of MRI compared to mammography in the assessment of tumour extent in invasive lobular carcinoma of the breast. Eur J Surg Oncol. 2008;34(2):135-142. doi:10.1016/j.ejso.2007.04.020. PMID: 17574805.
146. Mann RM, Loo CE, Wobbes T, Bult P, Barentsz JO, Gilhuijs KG, et al. The impact of preoperative breast MRI on the re-excision rate in invasive lobular carcinoma of the breast. Breast Cancer Res Treat. 2010;119(2):415-422. doi:10.1007/s10549-009-0616-6. PMID: 19885731.
147. de Bresser J, de Vos B, van der Ent F, Hulsewé K. Breast MRI in clinically and mammographically occult breast cancer presenting with an axillary metastasis: a systematic review. Eur J Surg Oncol. 2010;36(2):114-119. doi:10.1016/j.ejso.2009.09.007. PMID: 19822403.
148. Marinovich ML, Houssami N, Macaskill P, Sardanelli F, Irwig L, Mamounas EP, et al. Meta-analysis of magnetic resonance imaging in detecting residual breast cancer after neoadjuvant therapy. J Natl Cancer Inst. 2013;105(5):321-333. doi:10.1093/jnci/djs528. PMID: 23297042.
149. Sardanelli F, Boetes C, Borisch B, Decker T, Federico M, Gilbert FJ, et al. Magnetic resonance imaging of the breast: recommendations from the EUSOMA working group. Eur J Cancer. 2010;46(8):1296-1316. doi:10.1016/j.ejca.2010.02.015. PMID: 20304629.
150. Brennan ME, Houssami N. Evaluation of the evidence on staging imaging for detection of asymptomatic distant metastases in newly diagnosed breast cancer. Breast. 2012;21(2):112-123. doi:10.1016/j.breast.2011.10.005. PMID: 22094116.
151. Schnipper LE, Smith TJ, Raghavan D, Blayney DW, Ganz PA, Mulvey TM, et al. American Society of Clinical Oncology identifies five key opportunities to improve care and reduce costs: the top five list for oncology. J Clin Oncol. 2012;30(14):1715-1724. doi:10.1200/JCO.2012.42.8375. PMID: 22493340.
152. Loibl S, André F, Bachelot T, Barrios CH, Bergh J, Burstein HJ, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2024;35(2):159-182. doi:10.1016/j.annonc.2023.11.016. PMID: 38101773.
153. Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, Abramson V, Aft R, Agnese D, et al. Breast Cancer, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):331-357. doi:10.6004/jnccn.2024.0035. PMID: 39019058.
154. Hogan MP, Goldman DA, Dashevsky B, Riedl CC, Gönen M, Osborne JR, et al. Comparison of 18F-FDG PET/CT for Systemic Staging of Newly Diagnosed Invasive Lobular Carcinoma Versus Invasive Ductal Carcinoma. J Nucl Med. 2015;56(11):1674-1680. doi:10.2967/jnumed.115.161455. PMID: 26294295.
155. Dayes IS, Metser U, Hodgson N, Parpia S, Eisen AF, George R, et al. Impact of 18F-Labeled Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography-Computed Tomography Versus Conventional Staging in Patients With Locally Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2023;41(23):3909-3916. doi:10.1200/JCO.23.00249. PMID: 37235845.
156. Alberini JL, Lerebours F, Wartski M, Fourme E, Le Stanc E, Gontier E, et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) imaging in the staging and prognosis of inflammatory breast cancer. Cancer. 2009;115(21):5038-5047. doi:10.1002/cncr.24534. PMID: 19645022.
157. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, et al. Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015;373(21):2005-2014. doi:10.1056/NEJMoa1510764. PMID: 26412349.
158. Lopes Cardozo JMN, Drukker CA, Rutgers EJT, Schmidt MK, Glas AM, Witteveen A, et al. Outcome of Patients With an Ultralow-Risk 70-Gene Signature in the MINDACT Trial. J Clin Oncol. 2022;40(12):1335-1345. doi:10.1200/JCO.21.02019. PMID: 35061525.
159. Esserman LJ, Yau C, Thompson CK, van 't Veer LJ, Borowsky AD, Hoadley KA, et al. Use of Molecular Tools to Identify Patients With Indolent Breast Cancers With Ultralow Risk Over 2 Decades. JAMA Oncol. 2017;3(11):1503-1510. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1261. PMID: 28662222.
160. Filipits M, Rudas M, Jakesz R, Dubsky P, Fitzal F, Singer CF, et al. A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. Clin Cancer Res. 2011;17(18):6012-6020. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0926. PMID: 21807638.
161. Gnant M, Filipits M, Greil R, Stoeger H, Rudas M, Bago-Horvath Z, et al. Predicting distant recurrence in receptor-positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk: using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone. Ann Oncol. 2014;25(2):339-345. doi:10.1093/annonc/mdt494. PMID: 24347518.
162. Sestak I, Buus R, Cuzick J, Dubsky P, Kronenwett R, Denkert C, et al. Comparison of the Performance of 6 Prognostic Signatures for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4(4):545-553. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5524. PMID: 29450494.
163. Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E, Sidhu K, Dunbier AK, Cowens JW, et al. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. J Clin Oncol. 2013;31(22):2783-2790. doi:10.1200/JCO.2012.46.1558. PMID: 23816962.
164. Pease AM, Riba LA, Gruner RA, Tung NM, James TA. Oncotype DX Recurrence Score as a Predictor of Response to Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2019;26(2):366-371. doi:10.1245/s10434-018-07107-8. PMID: 30542840.
165. Whitworth P, Beitsch P, Mislowsky A, Pellicane JV, Nash C, Murray M, et al. Chemosensitivity and Endocrine Sensitivity in Clinical Luminal Breast Cancer Patients in the Prospective Neoadjuvant Breast Registry Symphony Trial (NBRST) Predicted by Molecular Subtyping. Ann Surg Oncol. 2017;24(3):669-675. doi:10.1245/s10434-016-5600-x. PMID: 27770345.
166. Garcia-Murillas I, Chopra N, Comino-Méndez I, Beaney M, Tovey H, Cutts RJ, et al. Assessment of Molecular Relapse Detection in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(10):1473-1478. doi:10.1001/jamaoncol.2019.1838. PMID: 31369045.
167. Turner NC, Pimentel I, Cescon DW, et al. Circulating tumor DNA surveillance in ZEST, a randomized, phase 3, double-blind study of niraparib or placebo in patients with triple-negative breast cancer or HER2-negative BRCA-mutated breast cancer with molecular residual disease after definitive therapy. San Antonio Breast Cancer Symposium, 10-13 December 2024; abstract GS3-01.
168. Jeevan R, Cromwell DA, Browne JP, Caddy CM, Pereira J, Sheppard C, et al. Findings of a national comparative audit of mastectomy and breast reconstruction surgery in England. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2014;67(10):1333-44. doi:10.1016/j.bjps.2014.04.022. PMID: 24908545.
169. Jeevan R, Cromwell DA, Browne JP, Trivella M, Pereira J, Caddy CM, et al. Regional variation in use of immediate breast reconstruction after mastectomy for breast cancer in England. Eur J Surg Oncol. 2010;36(8):750-5. doi:10.1016/j.ejso.2010.06.008. PMID: 20609551.
170. Jagsi R, Jiang J, Momoh AO, Alderman A, Giordano SH, Buchholz TA, et al. Trends and variation in use of breast reconstruction in patients with breast cancer undergoing mastectomy in the United States. J Clin Oncol. 2014;32(9):919-26. doi:10.1200/JCO.2013.52.2284. PMID: 24550418.
171. Albornoz CR, Bach PB, Mehrara BJ, Disa JJ, Pusic AL, McCarthy CM, et al. A paradigm shift in U.S. breast reconstruction: increasing implant rates. Plast Reconstr Surg. 2013;131(1):15-23. doi:10.1097/PRS.0b013e3182729cde. PMID: 23271515.
172. National Institute for Health and Care Excellence. Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and management. NICE guideline NG101, section 1.5 Breast reconstruction and section 1.13 Radiotherapy. London: NICE; 2018 (updated 2023, amended 2024). Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng101.
173. Alderman A, Gutowski K, Ahuja A, Gray D; Postmastectomy Expander Implant Breast Reconstruction Guideline Work Group. ASPS clinical practice guideline summary on breast reconstruction with expanders and implants. Plast Reconstr Surg. 2014;134(4):648e-55e. doi:10.1097/PRS.0000000000000541. PMID: 25357060.
174. Lanitis S, Tekkis PP, Sgourakis G, Dimopoulos N, Al Mufti R, Hadjiminas DJ. Comparison of skin-sparing mastectomy versus non-skin-sparing mastectomy for breast cancer: a meta-analysis of observational studies. Ann Surg. 2010;251(4):632-9. doi:10.1097/SLA.0b013e3181d35bf8. PMID: 20224371.
175. De La Cruz L, Moody AM, Tappy EE, Blankenship SA, Hecht EM. Overall survival, disease-free survival, local recurrence, and nipple-areolar recurrence in the setting of nipple-sparing mastectomy: a meta-analysis and systematic review. Ann Surg Oncol. 2015;22(10):3241-9. doi:10.1245/s10434-015-4739-1. PMID: 26242363.
176. Rohrich RN, Soltani H, Snee I, Fan KL, Lesnikoski BA, De La Cruz LM. A decade later: an updated systematic review and meta-analysis of overall survival, disease-free survival, local recurrence, and nipple-areolar recurrence following nipple-sparing mastectomy. Ann Surg Oncol. 2026;33(12):10504-21. doi:10.1245/s10434-026-19808-6. PMID: 42252358.
177. Headon HL, Kasem A, Mokbel K. The oncological safety of nipple-sparing mastectomy: a systematic review of the literature with a pooled analysis of 12,358 procedures. Arch Plast Surg. 2016;43(4):328-38. doi:10.5999/aps.2016.43.4.328. PMID: 27462565.
178. Mallon P, Feron JG, Couturaud B, Fitoussi A, Lemasurier P, Guihard T, et al. The role of nipple-sparing mastectomy in breast cancer: a comprehensive review of the literature. Plast Reconstr Surg. 2013;131(5):969-84. doi:10.1097/PRS.0b013e3182865a3c. PMID: 23629079.
179. Dent BL, Miller JA, Eden DJ, Swistel A, Talmor M. Tumor-to-nipple distance as a predictor of nipple involvement: expanding the inclusion criteria for nipple-sparing mastectomy. Plast Reconstr Surg. 2017;140(1):1e-8e. doi:10.1097/PRS.0000000000003414. PMID: 28654583.
180. Xavier Harmeling J, Kouwenberg CA, Bijlard E, Burger KN, Jager A, Mureau MA. The effect of immediate breast reconstruction on the timing of adjuvant chemotherapy: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2015;153(2):241-51. doi:10.1007/s10549-015-3539-4. PMID: 26285643.
181. Kronowitz SJ, Hunt KK, Kuerer HM, Babiera G, McNeese MD, Buchholz TA, et al. Delayed-immediate breast reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2004;113(6):1617-28. doi:10.1097/01.prs.0000117192.54945.88. PMID: 15114121.
182. Pusic AL, Matros E, Fine N, Buchel E, Gordillo GM, Hamill JB, et al. Patient-reported outcomes 1 year after immediate breast reconstruction: results of the Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium study. J Clin Oncol. 2017;35(22):2499-506. doi:10.1200/JCO.2016.69.9561. PMID: 28346808.
183. Basta MN, Gerety PA, Serletti JM, Kovach SJ, Fischer JP. A systematic review and head-to-head meta-analysis of outcomes following direct-to-implant versus conventional two-stage implant reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2015;136(6):1135-44. doi:10.1097/PRS.0000000000001749. PMID: 26595013.
184. Srinivasa DR, Garvey PB, Qi J, Hamill JB, Kim HM, Pusic AL, et al. Direct-to-implant versus two-stage tissue expander/implant reconstruction: 2-year risks and patient-reported outcomes from a prospective, multicenter study. Plast Reconstr Surg. 2017;140(5):869-77. doi:10.1097/PRS.0000000000003748. PMID: 29068918.
185. Montorfano L, Hung YC, Chaker S, Saad M, Kalmar CL, Ferri F, et al. Examination of outcome disparities in reports of prepectoral and subpectoral direct-to-implant reconstruction: a systematic review and meta-analysis. Ann Plast Surg. 2023;90(5):506-15. doi:10.1097/SAP.0000000000003524. PMID: 36975095.
186. Dyrberg DL, Dalaei F, Sollie M, Bille C, Koudahl V, Sørensen JA, et al. Comparison of patient-reported quality of life following direct-to-implant prepectoral and subpectoral breast reconstruction using BREAST-Q: a randomized controlled trial. Arch Plast Surg. 2024;51(6):542-8. doi:10.1055/a-2407-9183. PMID: 39544510.
187. Kappos EA, Schulz A, Regan MM, Moffa G, Harder Y, Ribi K, et al. Prepectoral versus subpectoral implant-based breast reconstruction after skin-sparing mastectomy or nipple-sparing mastectomy (OPBC-02/PREPEC): a pragmatic, multicentre, randomised, superiority trial. BMJ Open. 2021;11(9):e045239. doi:10.1136/bmjopen-2020-045239. PMID: 34475143.
188. Harvey KL, Sinai P, Mills N, White P, Holcombe C, Potter S; Pre-BRA Feasibility Study Steering Group. Short-term safety outcomes of mastectomy and immediate prepectoral implant-based breast reconstruction: Pre-BRA prospective multicentre cohort study. Br J Surg. 2022;109(6):530-8. doi:10.1093/bjs/znac077. PMID: 35576373.
189. Harvey KL, Johnson L, Sinai P, Mills N, White P, Holcombe C, et al. Patient-reported outcomes 3 and 18 months after mastectomy and immediate prepectoral implant-based breast reconstruction in the UK Pre-BRA prospective multicentre cohort study. Br J Surg. 2025;112(2):znaf032. doi:10.1093/bjs/znaf032. PMID: 39996483.
190. Dikmans RE, Negenborn VL, Bouman MB, Winters HA, Twisk JW, Ruhé PQ, et al. Two-stage implant-based breast reconstruction compared with immediate one-stage implant-based breast reconstruction augmented with an acellular dermal matrix: an open-label, phase 4, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2017;18(2):251-8. doi:10.1016/S1470-2045(16)30668-4. PMID: 28012977.
191. Negenborn VL, Young-Afat DA, Dikmans REG, Smit JM, Winters HAH, Don Griot JPW, et al. Quality of life and patient satisfaction after one-stage implant-based breast reconstruction with an acellular dermal matrix versus two-stage breast reconstruction (BRIOS): primary outcome of a randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2018;19(9):1205-14. doi:10.1016/S1470-2045(18)30378-4. PMID: 30104147.
192. Hallberg H, Rafnsdottir S, Selvaggi G, Strandell A, Samuelsson O, Stadig I, et al. Benefits and risks with acellular dermal matrix (ADM) and mesh support in immediate breast reconstruction: a systematic review and meta-analysis. J Plast Surg Hand Surg. 2018;52(3):130-47. doi:10.1080/2000656X.2017.1419141. PMID: 29320921.
193. Krishnan NM, Chatterjee A, Rosenkranz KM, Powell SG, Nigriny JF, Vidal DC. The cost effectiveness of acellular dermal matrix in expander-implant immediate breast reconstruction. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2014;67(4):468-76. doi:10.1016/j.bjps.2013.12.035. PMID: 24508194.
194. Cordeiro PG, Ghione P, Ni A, Hu Q, Ganesan N, Galasso N, et al. Risk of breast implant associated anaplastic large cell lymphoma (BIA-ALCL) in a cohort of 3546 women prospectively followed long term after reconstruction with textured breast implants. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2020;73(5):841-6. doi:10.1016/j.bjps.2019.11.064. PMID: 32008941.
195. Nelson JA, Dabic S, Mehrara BJ, Cordeiro PG, Disa JJ, Pusic AL, et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma incidence: determining an accurate risk. Ann Surg. 2020;272(3):403-9. doi:10.1097/SLA.0000000000004179. PMID: 32694446.
196. U.S. Food and Drug Administration. FDA takes action to protect patients from risk of certain textured breast implants; requests Allergan voluntarily recall Natrelle BIOCELL textured breast implants and tissue expanders from market. Press announcement, 24 July 2019. Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-action-protect-patients-risk-certain-textured-breast-implants-requests-allergan.
197. Coroneos CJ, Selber JC, Offodile AC, Butler CE, Clemens MW. US FDA breast implant postapproval studies: long-term outcomes in 99,993 patients. Ann Surg. 2019;269(1):30-6. doi:10.1097/SLA.0000000000002990. PMID: 30222598.
198. Glicksman C, McGuire P, Kadin M, Lawrence M, Haws M, Newby J, et al. Impact of capsulectomy type on post-explantation systemic symptom improvement: findings from the ASERF Systemic Symptoms in Women-Biospecimen Analysis Study: part 1. Aesthet Surg J. 2022;42(7):809-19. doi:10.1093/asj/sjab417. PMID: 34915566.
199. Ferreira S, Barros AS, Marques M. Breast implant illness: symptoms, outcomes with explantation and potential etiologies-a systematic review and meta-analysis. Aesthetic Plast Surg. 2025;49(23):6600-20. doi:10.1007/s00266-025-05142-x. PMID: 40788544.
200. U.S. Food and Drug Administration. Risks and complications of breast implants. Updated 14 December 2023. Available from: https://www.fda.gov/medical-devices/breast-implants/risks-and-complications-breast-implants.
201. Hammond DC, Canady JW, Love TR, Wixtrom RN, Caplin DA. Mentor Contour Profile Gel implants: clinical outcomes at 10 years. Plast Reconstr Surg. 2017;140(6):1142-50. doi:10.1097/PRS.0000000000003846. PMID: 29176413.
202. Egeberg A, Rasmussen MK, Sørensen JA. Comparing the donor-site morbidity using DIEP, SIEA or MS-TRAM flaps for breast reconstructive surgery: a meta-analysis. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2012;65(11):1474-80. doi:10.1016/j.bjps.2012.07.001. PMID: 22841854.
203. Macadam SA, Zhong T, Weichman K, Papsdorf M, Lennox PA, Hazen A, et al. Quality of life and patient-reported outcomes in breast cancer survivors: a multicenter comparison of four abdominally based autologous reconstruction methods. Plast Reconstr Surg. 2016;137(3):758-71. doi:10.1097/01.prs.0000479932.11170.8f. PMID: 26910656.
204. Erdmann-Sager J, Wilkins EG, Pusic AL, Qi J, Hamill JB, Kim HM, et al. Complications and patient-reported outcomes after abdominally based breast reconstruction: results of the Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium study. Plast Reconstr Surg. 2018;141(2):271-81. doi:10.1097/PRS.0000000000004016. PMID: 29019862.
205. Heidekrueger PI, Moellhoff N, Horch RE, Lohmeyer JA, Marx M, Heitmann C, et al. Overall complication rates of DIEP flap breast reconstructions in Germany-a multi-center analysis based on the DGPRÄC prospective national online registry for microsurgical breast reconstructions. J Clin Med. 2021;10(5):1016. doi:10.3390/jcm10051016. PMID: 33801419.
206. Albornoz CR, Cordeiro PG, Mehrara BJ, Pusic AL, McCarthy CM, Disa JJ, et al. Economic implications of recent trends in U.S. immediate autologous breast reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2014;133(3):463-70. doi:10.1097/PRS.0000000000000039. PMID: 24572839.
207. Allen RJ, Haddock NT, Ahn CY, Sadeghi A. Breast reconstruction with the profunda artery perforator flap. Plast Reconstr Surg. 2012;129(1):16e-23e. doi:10.1097/PRS.0b013e3182363d9f. PMID: 22186541.
208. Haddock NT, Teotia SS. Consecutive 265 profunda artery perforator flaps: refinements, satisfaction, and functional outcomes. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020;8(4):e2682. doi:10.1097/GOX.0000000000002682. PMID: 32440397.
209. Schoeller T, Huemer GM, Wechselberger G. The transverse musculocutaneous gracilis flap for breast reconstruction: guidelines for flap and patient selection. Plast Reconstr Surg. 2008;122(1):29-38. doi:10.1097/PRS.0b013e318177436c. PMID: 18594364.
210. Opsomer D, Vyncke T, Ryx M, Van Landuyt K, Blondeel P, Stillaert F. Donor site morbidity after lumbar artery perforator flap breast reconstruction. J Reconstr Microsurg. 2022;38(2):129-36. doi:10.1055/s-0041-1731671. PMID: 34425594.
211. Lee KT, Mun GH. A systematic review of functional donor-site morbidity after latissimus dorsi muscle transfer. Plast Reconstr Surg. 2014;134(2):303-14. doi:10.1097/PRS.0000000000000365. PMID: 24732650.
212. Fischer JP, Fox JP, Nelson JA, Kovach SJ, Serletti JM. A longitudinal assessment of outcomes and healthcare resource utilization after immediate breast reconstruction-comparing implant- and autologous-based breast reconstruction. Ann Surg. 2015;262(4):692-9. doi:10.1097/SLA.0000000000001457. PMID: 26366550.
213. Matros E, Albornoz CR, Razdan SN, Mehrara BJ, Macadam SA, Ro T, et al. Cost-effectiveness analysis of implants versus autologous perforator flaps using the BREAST-Q. Plast Reconstr Surg. 2015;135(4):937-46. doi:10.1097/PRS.0000000000001134. PMID: 25517411.
214. Krastev TK, Schop SJ, Hommes J, Piatkowski AA, Heuts EM, van der Hulst RRWJ. Meta-analysis of the oncological safety of autologous fat transfer after breast cancer. Br J Surg. 2018;105(9):1082-97. doi:10.1002/bjs.10887. PMID: 29873061.
215. Krastev T, van Turnhout A, Vriens E, Smits L, van der Hulst R. Long-term follow-up of autologous fat transfer vs conventional breast reconstruction and association with cancer relapse in patients with breast cancer. JAMA Surg. 2019;154(1):56-63. doi:10.1001/jamasurg.2018.3744. PMID: 30304330.
216. Kronowitz SJ, Mandujano CC, Liu J, Kuerer HM, Smith B, Garvey P, et al. Lipofilling of the breast does not increase the risk of recurrence of breast cancer: a matched controlled study. Plast Reconstr Surg. 2016;137(2):385-93. doi:10.1097/01.prs.0000475741.32563.50. PMID: 26818270.
217. Petit JY, Rietjens M, Botteri E, Rotmensz N, Bertolini F, Curigliano G, et al. Evaluation of fat grafting safety in patients with intraepithelial neoplasia: a matched-cohort study. Ann Oncol. 2013;24(6):1479-84. doi:10.1093/annonc/mds660. PMID: 23393126.
218. Rubin JP, Coon D, Zuley M, Toy J, Asano Y, Kurita M, et al. Mammographic changes after fat transfer to the breast compared with changes after breast reduction: a blinded study. Plast Reconstr Surg. 2012;129(5):1029-38. doi:10.1097/PRS.0b013e31824a2a8e. PMID: 22261561.
219. Rigotti G, Marchi A, Galiè M, Baroni G, Benati D, Krampera M, et al. Clinical treatment of radiotherapy tissue damage by lipoaspirate transplant: a healing process mediated by adipose-derived adult stem cells. Plast Reconstr Surg. 2007;119(5):1409-22. doi:10.1097/01.prs.0000256047.47909.71. PMID: 17415234.
220. Khouri RK, Rigotti G, Khouri RK Jr, Cardoso E, Marchi A, Rotemberg SC, et al. Tissue-engineered breast reconstruction with Brava-assisted fat grafting: a 7-year, 488-patient, multicenter experience. Plast Reconstr Surg. 2015;135(3):643-58. doi:10.1097/PRS.0000000000001039. PMID: 25719686.
221. Cordeiro PG, Albornoz CR, McCormick B, Hudis CA, Hu Q, Heerdt A, et al. What is the optimum timing of postmastectomy radiotherapy in two-stage prosthetic reconstruction: radiation to the tissue expander or permanent implant? Plast Reconstr Surg. 2015;135(6):1509-17. doi:10.1097/PRS.0000000000001278. PMID: 25742523.
222. Ricci JA, Epstein S, Momoh AO, Lin SJ, Singhal D, Lee BT. A meta-analysis of implant-based breast reconstruction and timing of adjuvant radiation therapy. J Surg Res. 2017;218:108-16. doi:10.1016/j.jss.2017.05.072. PMID: 28985836.
223. Lee KT, Mun GH. Optimal sequencing of postmastectomy radiotherapy and two stages of prosthetic reconstruction: a meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2017;24(5):1262-8. doi:10.1245/s10434-017-5819-1. PMID: 28255833.
224. Sinnott CJ, Persing SM, Pronovost M, Hodyl C, McConnell D, Ott Young A. Impact of postmastectomy radiation therapy in prepectoral versus subpectoral implant-based breast reconstruction. Ann Surg Oncol. 2018;25(10):2899-908. doi:10.1245/s10434-018-6602-7. PMID: 29978367.
225. Størling R, Johansen R, Lilja C, Damsgaard TE. Beam me later: prepectoral vs subpectoral breast reconstruction before postmastectomy radiotherapy - a systematic review and meta-analysis. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2026;113:198-210. doi:10.1016/j.bjps.2025.11.019. PMID: 41308380.
226. Kelley BP, Ahmed R, Kidwell KM, Kozlow JH, Chung KC, Momoh AO. A systematic review of morbidity associated with autologous breast reconstruction before and after exposure to radiotherapy: are current practices ideal? Ann Surg Oncol. 2014;21(5):1732-8. doi:10.1245/s10434-014-3494-z. PMID: 24473643.
227. Billig J, Jagsi R, Qi J, Hamill JB, Kim HM, Pusic AL, et al. Should immediate autologous breast reconstruction be considered in women who require postmastectomy radiation therapy? A prospective analysis of outcomes. Plast Reconstr Surg. 2017;139(6):1279-88. doi:10.1097/PRS.0000000000003331. PMID: 28198770.
228. Pusic AL, Klassen AF, Scott AM, Klok JA, Cordeiro PG, Cano SJ. Development of a new patient-reported outcome measure for breast surgery: the BREAST-Q. Plast Reconstr Surg. 2009;124(2):345-53. doi:10.1097/PRS.0b013e3181aee807. PMID: 19644246.
229. Sherman KA, Shaw LE, Winch CJ, Harcourt D, Boyages J, Cameron LD, et al. Reducing decisional conflict and enhancing satisfaction with information among women considering breast reconstruction following mastectomy: results from the BRECONDA randomized controlled trial. Plast Reconstr Surg. 2016;138(4):592e-602e. doi:10.1097/PRS.0000000000002538. PMID: 27673530.
230. Baker JL, Dizon DS, Wenziger CM, Streja E, Thompson CK, Lee MK, et al. "Going flat" after mastectomy: patient-reported outcomes by online survey. Ann Surg Oncol. 2021;28(5):2493-505. doi:10.1245/s10434-020-09448-9. PMID: 33393025.
231. Sisti A, Grimaldi L, Tassinari J, Cuomo R, Fortezza L, Bocchiotti MA, et al. Nipple-areola complex reconstruction techniques: a literature review. Eur J Surg Oncol. 2016;42(4):441-65. doi:10.1016/j.ejso.2016.01.003. PMID: 26868167.
232. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Darby S, McGale P, Correa C, Taylor C, Arriagada R, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011;378(9804):1707-16. doi:10.1016/S0140-6736(11)61629-2. PMID: 22019144.
233. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, Julian JA, MacKenzie R, Parpia S, et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2010;362(6):513-20. doi:10.1056/NEJMoa0906260. PMID: 20147717.
234. Smith BD, Bellon JR, Blitzblau R, Freedman G, Haffty B, Hahn C, et al. Radiation therapy for the whole breast: executive summary of an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol. 2018;8(3):145-52. doi:10.1016/j.prro.2018.01.012. PMID: 29545124.
235. Brunt AM, Haviland JS, Sydenham M, Agrawal RK, Algurafi H, Alhasso A, et al. Ten-year results of FAST: a randomized controlled trial of 5-fraction whole-breast radiotherapy for early breast cancer. J Clin Oncol. 2020;38(28):3261-72. doi:10.1200/JCO.19.02750. PMID: 32663119.
236. Meattini I, Becherini C, Boersma L, Kaidar-Person O, Marta GN, Montero A, et al. European Society for Radiotherapy and Oncology Advisory Committee in Radiation Oncology Practice consensus recommendations on patient selection and dose and fractionation for external beam radiotherapy in early breast cancer. Lancet Oncol. 2022;23(1):e21-e31. doi:10.1016/S1470-2045(21)00539-8. PMID: 34973228.
237. Ravindra S, Cafferty FH, Harris E, Gulliford S, Miles E, Patel J, et al. Factors associated with arm swelling in patients undergoing surgery and radiotherapy for breast cancer within the FAST-Forward trial nodal sub-study. Radiother Oncol. 2026;220:111547. doi:10.1016/j.radonc.2026.111547. PMID: 42067068.
238. Bartelink H, Maingon P, Poortmans P, Weltens C, Fourquet A, Jager J, et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(1):47-56. doi:10.1016/S1470-2045(14)71156-8. PMID: 25500422.
239. Chua BH, Link EK, Kunkler IH, Whelan TJ, Westenberg AH, Gruber G, et al. Radiation doses and fractionation schedules in non-low-risk ductal carcinoma in situ in the breast (BIG 3-07/TROG 07.01): a randomised, factorial, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2022;400(10350):431-40. doi:10.1016/S0140-6736(22)01246-6. PMID: 35934006.
240. Coles CE, Haviland JS, Kirby AM, Griffin CL, Sydenham MA, Titley JC, et al. Dose-escalated simultaneous integrated boost radiotherapy in early breast cancer (IMPORT HIGH): a multicentre, phase 3, non-inferiority, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2023;401(10394):2124-37. doi:10.1016/S0140-6736(23)00619-0. PMID: 37302395.
241. Meattini I, Marrazzo L, Saieva C, Desideri I, Scotti V, Simontacchi G, et al. Accelerated partial-breast irradiation compared with whole-breast irradiation for early breast cancer: long-term results of the randomized phase III APBI-IMRT-Florence trial. J Clin Oncol. 2020;38(35):4175-83. doi:10.1200/JCO.20.00650. PMID: 32840419.
242. Whelan TJ, Julian JA, Berrang TS, Kim DH, Germain I, Nichol AM, et al. External beam accelerated partial breast irradiation versus whole breast irradiation after breast conserving surgery in women with ductal carcinoma in situ and node-negative breast cancer (RAPID): a randomised controlled trial. Lancet. 2019;394(10215):2165-72. doi:10.1016/S0140-6736(19)32515-2. PMID: 31813635.
243. Vicini FA, Cecchini RS, White JR, Arthur DW, Julian TB, Rabinovitch RA, et al. Long-term primary results of accelerated partial breast irradiation after breast-conserving surgery for early-stage breast cancer: a randomised, phase 3, equivalence trial. Lancet. 2019;394(10215):2155-64. doi:10.1016/S0140-6736(19)32514-0. PMID: 31813636.
244. Vaidya JS, Bulsara M, Baum M, Wenz F, Massarut S, Pigorsch S, et al. Long term survival and local control outcomes from single dose targeted intraoperative radiotherapy during lumpectomy (TARGIT-IORT) for early breast cancer: TARGIT-A randomised clinical trial. BMJ. 2020;370:m2836. doi:10.1136/bmj.m2836. PMID: 32816842.
245. Piroth MD, Strnad V, Krug D, Fastner G, Baumann R, Combs SE, et al. Long-term results of the TARGIT-A trial: more questions than answers. Breast Care (Basel). 2022;17(1):81-4. doi:10.1159/000515386. PMID: 35355706.
246. Orecchia R, Veronesi U, Maisonneuve P, Galimberti VE, Lazzari R, Veronesi P, et al. Intraoperative irradiation for early breast cancer (ELIOT): long-term recurrence and survival outcomes from a single-centre, randomised, phase 3 equivalence trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):597-608. doi:10.1016/S1470-2045(21)00080-2. PMID: 33845035.
247. Correa C, Harris EE, Leonardi MC, Smith BD, Taghian AG, Thompson AM, et al. Accelerated partial breast irradiation: executive summary for the update of an ASTRO evidence-based consensus statement. Pract Radiat Oncol. 2017;7(2):73-9. doi:10.1016/j.prro.2016.09.007. PMID: 27866865.
248. Shaitelman SF, Anderson BM, Arthur DW, Bazan JG, Bellon JR, Bradfield L, et al. Partial breast irradiation for patients with early-stage invasive breast cancer or ductal carcinoma in situ: an ASTRO clinical practice guideline. Pract Radiat Oncol. 2024;14(2):112-32. doi:10.1016/j.prro.2023.11.001. PMID: 37977261.
249. Polgár C, Van Limbergen E, Pötter R, Kovács G, Polo A, Lyczek J, et al. Patient selection for accelerated partial-breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence (2009). Radiother Oncol. 2010;94(3):264-73. doi:10.1016/j.radonc.2010.01.014. PMID: 20181402.
250. Major T, Gutiérrez C, Guix B, van Limbergen E, Strnad V, Polgár C; Breast Cancer Working Group of GEC-ESTRO. Recommendations from GEC ESTRO Breast Cancer Working Group (II): target definition and target delineation for accelerated or boost partial breast irradiation using multicatheter interstitial brachytherapy after breast conserving open cavity surgery. Radiother Oncol. 2016;118(1):199-204. doi:10.1016/j.radonc.2015.12.006. PMID: 26776444.
251. Garreffa E, Meattini I, Coles CE, Agrawal A. Use of tumour bed boost radiotherapy in volume replacement oncoplastic breast surgery: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2023;186:103996. doi:10.1016/j.critrevonc.2023.103996. PMID: 37061072.
252. Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR, Cirrincione CT, Berry DA, McCormick B, et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer: long-term follow-up of CALGB 9343. J Clin Oncol. 2013;31(19):2382-7. doi:10.1200/JCO.2012.45.2615. PMID: 23690420.
253. Whelan TJ, Smith S, Parpia S, Fyles AW, Bane A, Liu FF, et al. Omitting radiotherapy after breast-conserving surgery in luminal A breast cancer. N Engl J Med. 2023;389(7):612-9. doi:10.1056/NEJMoa2302344. PMID: 37585627.
254. Breast Cancer Trials, Australia and New Zealand. EXamining PErsonalised Radiation Therapy for low-risk early breast cancer (EXPERT; ANZ 1601/BIG 16-02). ClinicalTrials.gov identifier NCT02889874. Accessed 27 October 2026.
255. NRG Oncology. De-escalation of breast radiation trial for hormone sensitive, HER2-negative, Oncotype recurrence score ≤18 breast cancer (DEBRA; NRG BR007). ClinicalTrials.gov identifier NCT04852887. Accessed 27 October 2026.
256. Danish Breast Cancer Cooperative Group. Partial breast versus no irradiation for women with early breast cancer (NATURAL). ClinicalTrials.gov identifier NCT03646955. Accessed 27 October 2026.
257. Meattini I, De Santis MC, Visani L, Scorsetti M, Fozza A, Meduri B, et al. Single-modality endocrine therapy versus radiotherapy after breast-conserving surgery in women aged 70 years and older with luminal A-like early breast cancer (EUROPA): a preplanned interim analysis of a phase 3, non-inferiority, randomised trial. Lancet Oncol. 2025;26(1):37-50. doi:10.1016/S1470-2045(24)00661-2. PMID: 39675376.
258. Recht A, Comen EA, Fine RE, Fleming GF, Hardenbergh PH, Ho AY, et al. Postmastectomy radiotherapy: an American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology focused guideline update. J Clin Oncol. 2016;34(36):4431-42. doi:10.1200/JCO.2016.69.1188. PMID: 27646947.
259. Velikova G, Russell NS, Williams LJ, Pollock R, Dixon JM, Loncaster J, et al. Postmastectomy chest wall radiotherapy for breast cancer (SUPREMO): 5-year quality-of-life results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(8):959-72. doi:10.1016/S1470-2045(26)00122-1. PMID: 42508432.
260. Machiels M, Kaidar-Person O, Marta GN, Meattini I, Poortmans P. Reconsidering the role of PMRT in low to intermediate risk breast cancer: applying results from previous standards of treatment in the current multimodal practice. Radiother Oncol. 2026;217:111416. doi:10.1016/j.radonc.2026.111416. PMID: 41633436.
261. Johnson ME, Handorf EA, Martin JM, Hayes SB. Postmastectomy radiation therapy for T3N0: a SEER analysis. Cancer. 2014;120(22):3569-74. doi:10.1002/cncr.28865. PMID: 24985911.
262. Almahariq MF, Quinn TJ, Siddiqui ZA, Thompson AB, Jawad MS, Chen PY, et al. Post-mastectomy radiotherapy is associated with improved overall survival in T3N0 patients who do not receive chemotherapy. Radiother Oncol. 2020;145:229-37. doi:10.1016/j.radonc.2020.01.022. PMID: 32065903.
263. Thorsen LB, Offersen BV, Danø H, Berg M, Jensen I, Pedersen AN, et al. DBCG-IMN: a population-based cohort study on the effect of internal mammary node irradiation in early node-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2016;34(4):314-20. doi:10.1200/JCO.2015.63.6456. PMID: 26598752.
264. Thorsen LBJ, Overgaard J, Matthiessen LW, Berg M, Stenbygaard L, Pedersen AN, et al. Internal mammary node irradiation in patients with node-positive early breast cancer: fifteen-year results from the Danish Breast Cancer Group Internal Mammary Node study. J Clin Oncol. 2022;40(36):4198-206. doi:10.1200/JCO.22.00044. PMID: 35394824.
265. Nielsen AWM, Thorsen LBJ, Özcan D, Matthiessen LW, Maae E, Milo MLH, et al. Internal mammary node irradiation in 4541 node-positive breast cancer patients treated with newer systemic therapies and 3D-based radiotherapy (DBCG IMN2): a prospective, nationwide, population-based cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2025;49:101160. doi:10.1016/j.lanepe.2024.101160. PMID: 39810969.
266. Goyal A, Mann GB, Fallowfield L, Duley L, Reed M, Dodwell D, et al. POSNOC-POsitive Sentinel NOde: adjuvant therapy alone versus adjuvant therapy plus Clearance or axillary radiotherapy: a randomised controlled trial of axillary treatment in women with early-stage breast cancer who have metastases in one or two sentinel nodes. BMJ Open. 2021;11(12):e054365. doi:10.1136/bmjopen-2021-054365. PMID: 34857578.
267. Hickey BE, Francis DP, Lehman M. Sequencing of chemotherapy and radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(4):CD005212. doi:10.1002/14651858.CD005212.pub3. PMID: 23633328.
268. Chen Z, King W, Pearcey R, Kerba M, Mackillop WJ. The relationship between waiting time for radiotherapy and clinical outcomes: a systematic review of the literature. Radiother Oncol. 2008;87(1):3-16. doi:10.1016/j.radonc.2007.11.016. PMID: 18160158.
269. Punglia RS, Saito AM, Neville BA, Earle CC, Weeks JC. Impact of interval from breast conserving surgery to radiotherapy on local recurrence in older women with breast cancer: retrospective cohort analysis. BMJ. 2010;340:c845. doi:10.1136/bmj.c845. PMID: 20197326.
270. Pierce LJ, Hutchins LF, Green SR, Lew DL, Gralow JR, Livingston RB, et al. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(1):24-9. doi:10.1200/JCO.2005.01.198. PMID: 15545669.
271. Konishi T, Fujiogi M, Michihata N, Kumazawa R, Ohbe H, Matsui H, et al. Interstitial lung disorders following postoperative radiotherapy with concurrent or sequential hormonal therapy for breast cancer: a nationwide database study in Japan. Breast Cancer. 2022;29(4):688-97. doi:10.1007/s12282-022-01346-0. PMID: 35217987.
272. van Aken ESM, Gandhi AK, O'Cathail SM, Borst G, Barriuso J, Fokas E, et al. ESMO-ESTRO consensus statements on the safety of combining radiotherapy with CDK4/6, HER2, PARP, or mTOR inhibitors. Radiother Oncol. 2026;215:111330. doi:10.1016/j.radonc.2025.111330. PMID: 41389857.
273. Liu J, Lin X, Yu J, Bi Z, Shen D, Han N, et al. Concurrent versus sequential postoperative radiotherapy and CDK4/6 inhibitors in breast cancer with positive regional nodes: a multi-center safety and toxicity study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2026 (in press). doi:10.1016/j.ijrobp.2026.10.015. PMID: 42913864.
274. Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM, Blom-Goldman U, Brønnum D, et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med. 2013;368(11):987-98. doi:10.1056/NEJMoa1209825. PMID: 23484825.
275. Taylor CW, Wang Z, Macaulay E, Jagsi R, Duane F, Darby SC. Exposure of the heart in breast cancer radiation therapy: a systematic review of heart doses published during 2003 to 2013. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;93(4):845-53. doi:10.1016/j.ijrobp.2015.07.2292. PMID: 26530753.
276. Lai J, Hu S, Luo Y, Zheng R, Zhu Q, Chen P, et al. Meta-analysis of deep inspiration breath hold (DIBH) versus free breathing (FB) in postoperative radiotherapy for left-side breast cancer. Breast Cancer. 2020;27(2):299-307. doi:10.1007/s12282-019-01023-9. PMID: 31707586.
277. Taylor C, Correa C, Duane FK, Aznar MC, Anderson SJ, Bergh J, et al. Estimating the risks of breast cancer radiotherapy: evidence from modern radiation doses to the lungs and heart and from previous randomized trials. J Clin Oncol. 2017;35(15):1641-9. doi:10.1200/JCO.2016.72.0722. PMID: 28319436.
278. Bekelman JE, Lu H, Pugh S, Baker K, Berg CD, Berrington de González A, et al. Pragmatic randomised clinical trial of proton versus photon therapy for patients with non-metastatic breast cancer: the Radiotherapy Comparative Effectiveness (RadComp) Consortium trial protocol. BMJ Open. 2019;9(10):e025556. doi:10.1136/bmjopen-2018-025556. PMID: 31619413.
279. Abramson Cancer Center at Penn Medicine. Pragmatic randomized trial of proton vs. photon therapy for patients with non-metastatic breast cancer: a Radiotherapy Comparative Effectiveness (RADCOMP) Consortium trial. ClinicalTrials.gov identifier NCT02603341. Accessed 27 October 2026.
280. Wright JL, Ko K, Kenworthy W, Bosch W, Straube W, Zou W, et al. Associations between cardiac radiation dose-volume metrics and health-related quality of life for patients with breast cancer on the RadComp trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2026;126(4):1158-71. doi:10.1016/j.ijrobp.2026.06.3055. PMID: 42479004.
281. Grantzau T, Overgaard J. Risk of second non-breast cancer after radiotherapy for breast cancer: a systematic review and meta-analysis of 762,468 patients. Radiother Oncol. 2015;114(1):56-65. doi:10.1016/j.radonc.2014.10.004. PMID: 25454172.
282. Mery CM, George S, Bertagnolli MM, Raut CP. Secondary sarcomas after radiotherapy for breast cancer: sustained risk and poor survival. Cancer. 2009;115(18):4055-63. doi:10.1002/cncr.24462. PMID: 19526590.
283. Rombouts AJM, Huising J, Hugen N, Siesling S, Poortmans PM, Nagtegaal ID, et al. Assessment of radiotherapy-associated angiosarcoma after breast cancer treatment in a Dutch population-based study. JAMA Oncol. 2019;5(2):267-9. doi:10.1001/jamaoncol.2018.6643. PMID: 30676608.
284. Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg. 2004;240(2):205-13. doi:10.1097/01.sla.0000133083.54934.ae. PMID: 15273542.
285. de Blacam C, Ogunleye AA, Momoh AO, Colakoglu S, Tobias AM, Sharma R, et al. High body mass index and smoking predict morbidity in breast cancer surgery: a multivariate analysis of 26,988 patients from the National Surgical Quality Improvement Program database. Ann Surg. 2012;255(3):551-5. doi:10.1097/SLA.0b013e318246c294. PMID: 22330036.
286. El-Tamer MB, Ward BM, Schifftner T, Neumayer L, Khuri S, Henderson W. Morbidity and mortality following breast cancer surgery in women: national benchmarks for standards of care. Ann Surg. 2007;245(5):665-71. doi:10.1097/01.sla.0000245833.48399.9a. PMID: 17457156.
287. Fischer JP, Nelson JA, Au A, Tuggle CT, Serletti JM, Wu LC. Complications and morbidity following breast reconstruction: a review of 16,063 cases from the 2005-2010 NSQIP datasets. J Plast Surg Hand Surg. 2014;48(2):104-14. doi:10.3109/2000656X.2013.819003. PMID: 23865900.
288. Adwall L, Fredriksson I, Hultin H, Mani M, Norlén O. Postoperative complications after breast cancer surgery and effect on recurrence and survival: population-based cohort study. BJS Open. 2024;8(6):zrae137. doi:10.1093/bjsopen/zrae137. PMID: 39673757.
289. Lucci A, McCall LM, Beitsch PD, Whitworth PW, Reintgen DS, Blumencranz PW, et al. Surgical complications associated with sentinel lymph node dissection (SLND) plus axillary lymph node dissection compared with SLND alone in the American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0011. J Clin Oncol. 2007;25(24):3657-63. doi:10.1200/JCO.2006.07.4062. PMID: 17485711.
290. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, Goyal A, Newcombe RG, Dixon JM, et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst. 2006;98(9):599-609. doi:10.1093/jnci/djj158. PMID: 16670385.
291. Velotti N, Limite G, Vitiello A, Berardi G, Musella M. Flap fixation in preventing seroma formation after mastectomy: an updated meta-analysis. Updates Surg. 2021;73(4):1307-14. doi:10.1007/s13304-021-01049-9. PMID: 33886107.
292. Thomson DR, Sadideen H, Furniss D. Wound drainage after axillary dissection for carcinoma of the breast. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(10):CD006823. doi:10.1002/14651858.CD006823.pub2. PMID: 24158902.
293. Wen N, Ouyang C, Hu X, Hou L, He L, Liu C, et al. What is the optimal strategy for drain removal after mastectomy and axillary surgery in breast cancer patients? A multicenter, three-arm randomized clinical trial. J Surg Res. 2022;277:148-56. doi:10.1016/j.jss.2022.02.034. PMID: 35490603.
294. de Rooij L, van Kuijk SMJ, Granzier RWY, Hintzen KFH, Heymans C, Theunissen LLB, et al. Reducing seroma formation and its sequelae after mastectomy by closure of the dead space: a multi-center, double-blind randomized controlled trial (SAM-Trial). Ann Surg Oncol. 2021;28(5):2599-608. doi:10.1245/s10434-020-09225-8. PMID: 33078318.
295. Carless PA, Henry DA. Systematic review and meta-analysis of the use of fibrin sealant to prevent seroma formation after breast cancer surgery. Br J Surg. 2006;93(7):810-9. doi:10.1002/bjs.5432. PMID: 16775816.
296. Chang YT, Shih SL, Loh EW, Tam KW. Effects of fibrin sealant on seroma reduction for patients with breast cancer undergoing axillary dissection: meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Surg Oncol. 2020;27(13):5286-95. doi:10.1245/s10434-020-08747-5. PMID: 32564232.
297. Ahmed FM, Shankar G, Jain A, G B. Effect of tranexamic acid in reducing seroma formation and drain output after modified radical mastectomy: a double blind randomized control trial. Indian J Surg Oncol. 2025;16(1):190-7. doi:10.1007/s13193-024-02050-5. PMID: 40114901.
298. Sobhanmanesh S, Ayeni FE, Cheung DSM. Topical tranexamic acid in breast surgery: a systematic review and meta-analysis of postoperative bleeding outcomes. ANZ J Surg. 2026; Epub ahead of print. doi:10.1111/ans.70968. PMID: 42760100.
299. Konishi T, Fujiogi M, Shigemi D, Matsui H, Fushimi K, Tanabe M, et al. Risk factors for postoperative bleeding following breast cancer surgery: a nationwide database study of 477,108 cases in Japan. World J Surg. 2022;46(12):3062-71. doi:10.1007/s00268-022-06746-z. PMID: 36155832.
300. Kim LS, Moore MS, Schneider E, Canner J, Ayyala H, Chen J, et al. National patterns of hospital admission versus home recovery following mastectomy for breast cancer. Ann Surg Oncol. 2024;31(13):9088-99. doi:10.1245/s10434-024-16107-w. PMID: 39322830.
301. Gallagher M, Jones DJ, Bell-Syer SV. Prophylactic antibiotics to prevent surgical site infection after breast cancer surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2019;9(9):CD005360. doi:10.1002/14651858.CD005360.pub5. PMID: 31557310.
302. Xue DQ, Qian C, Yang L, Wang XF. Risk factors for surgical site infections after breast surgery: a systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2012;38(5):375-81. doi:10.1016/j.ejso.2012.02.179. PMID: 22421530.
303. Matsen CB, Mehrara B, Eaton A, Capko D, Berg A, Stempel M, et al. Skin flap necrosis after mastectomy with reconstruction: a prospective study. Ann Surg Oncol. 2016;23(1):257-64. doi:10.1245/s10434-015-4709-7. PMID: 26193963.
304. Headon HL, Kasem A, Mokbel K. The oncological safety of nipple-sparing mastectomy: a systematic review of the literature with a pooled analysis of 12,358 procedures. Arch Plast Surg. 2016;43(4):328-38. doi:10.5999/aps.2016.43.4.328. PMID: 27462565.
305. Daar DA, Abdou SA, Rosario L, Rifkin WJ, Santos PJ, Wirth GA, et al. Is there a preferred incision location for nipple-sparing mastectomy? A systematic review and meta-analysis. Plast Reconstr Surg. 2019;143(5):906e-19e. doi:10.1097/PRS.0000000000005502. PMID: 30789474.
306. Pruimboom T, Schols RM, Van Kuijk SM, Van der Hulst RR, Qiu SS. Indocyanine green angiography for preventing postoperative mastectomy skin flap necrosis in immediate breast reconstruction. Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):CD013280. doi:10.1002/14651858.CD013280.pub2. PMID: 32320056.
307. de Haan J, Neeter LMFH, Pijpe A, Moormann GRHM, van Zuijlen PPM, Harlaar NJ, et al. Systematic review and meta-analysis on the diagnostic accuracy of indocyanine green angiography for skin viability assessment: evaluation in post-mastectomy flaps. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2026;123:201-13. doi:10.1016/j.bjps.2026.09.018. PMID: 42879877.
308. Gärtner R, Jensen MB, Nielsen J, Ewertz M, Kroman N, Kehlet H. Prevalence of and factors associated with persistent pain following breast cancer surgery. JAMA. 2009;302(18):1985-92. doi:10.1001/jama.2009.1568. PMID: 19903919.
309. Wang L, Guyatt GH, Kennedy SA, Romerosa B, Kwon HY, Kaushal A, et al. Predictors of persistent pain after breast cancer surgery: a systematic review and meta-analysis of observational studies. CMAJ. 2016;188(14):E352-61. doi:10.1503/cmaj.151276. PMID: 27402075.
310. Li Z, Wang F, Kou X, Couban RJ, Busse JW, Wang L. Intercostobrachial nerve preservation during breast cancer surgery to prevent chronic postsurgical pain: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Surg Oncol. 2025;51(9):110214. doi:10.1016/j.ejso.2025.110214. PMID: 40472725.
311. Versyck B, van Geffen GJ, Chin KJ. Analgesic efficacy of the Pecs II block: a systematic review and meta-analysis. Anaesthesia. 2019;74(5):663-73. doi:10.1111/anae.14607. PMID: 30957884.
312. Li HF, Shen QH, Zhou XY, Shen X. Analgesic effects of erector spinae plane block for patients after breast surgery: a systematic review and meta-analysis. J Int Med Res. 2021;49(3):300060521999568. doi:10.1177/0300060521999568. PMID: 33706565.
313. Clephas PRD, Orbach-Zinger S, Gosteli-Peter MA, Hoshen M, Halpern S, Hilber ND, et al. Regional analgesia techniques for postoperative pain after breast cancer surgery: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2025;6(6):CD014818. doi:10.1002/14651858.CD014818.pub2. PMID: 40464297.
314. Temple-Oberle C, Shea-Budgell MA, Tan M, Semple JL, Schrag C, Barreto M, et al. Consensus review of optimal perioperative care in breast reconstruction: Enhanced Recovery after Surgery (ERAS) Society recommendations. Plast Reconstr Surg. 2017;139(5):1056e-71e. doi:10.1097/PRS.0000000000003242. PMID: 28445352.
315. Brunelle CL, Serig A. Is axillary web syndrome a risk factor for breast cancer-related lymphedema of the upper extremity? A systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2024;208(3):471-90. doi:10.1007/s10549-024-07518-0. PMID: 39414730.
316. McNeely ML, Campbell K, Ospina M, Rowe BH, Dabbs K, Klassen TP, et al. Exercise interventions for upper-limb dysfunction due to breast cancer treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(6):CD005211. doi:10.1002/14651858.CD005211.pub2. PMID: 20556760.
317. Bruce J, Mazuquin B, Canaway A, Hossain A, Williamson E, Mistry P, et al. Exercise versus usual care after non-reconstructive breast cancer surgery (UK PROSPER): multicentre randomised controlled trial and economic evaluation. BMJ. 2021;375:e066542. doi:10.1136/bmj-2021-066542. PMID: 34759002.
318. Andtbacka RH, Babiera G, Singletary SE, Hunt KK, Meric-Bernstam F, Feig BW, et al. Incidence and prevention of venous thromboembolism in patients undergoing breast cancer surgery and treated according to clinical pathways. Ann Surg. 2006;243(1):96-101. doi:10.1097/01.sla.0000193832.40178.0a. PMID: 16371742.
319. Pannucci CJ, Bailey SH, Dreszer G, Fisher Wachtman C, Zumsteg JW, Jaber RM, et al. Validation of the Caprini risk assessment model in plastic and reconstructive surgery patients. J Am Coll Surg. 2011;212(1):105-12. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.08.018. PMID: 21093314.
320. DiSipio T, Rye S, Newman B, Hayes S. Incidence of unilateral arm lymphoedema after breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(6):500-15. doi:10.1016/S1470-2045(13)70076-7. PMID: 23540561.
321. Swaroop MN, Ferguson CM, Horick NK, Skolny MN, Miller CL, Jammallo LS, et al. Impact of adjuvant taxane-based chemotherapy on development of breast cancer-related lymphedema: results from a large prospective cohort. Breast Cancer Res Treat. 2015;151(2):393-403. doi:10.1007/s10549-015-3408-1. PMID: 25940996.
322. Ferguson CM, Swaroop MN, Horick N, Skolny MN, Miller CL, Jammallo LS, et al. Impact of ipsilateral blood draws, injections, blood pressure measurements, and air travel on the risk of lymphedema for patients treated for breast cancer. J Clin Oncol. 2016;34(7):691-8. doi:10.1200/JCO.2015.61.5948. PMID: 26644530.
323. Norman SA, Localio AR, Potashnik SL, Simoes Torpey HA, Kallan MJ, Weber AL, et al. Lymphedema in breast cancer survivors: incidence, degree, time course, treatment, and symptoms. J Clin Oncol. 2009;27(3):390-7. doi:10.1200/JCO.2008.17.9291. PMID: 19064976.
324. Yuan Q, Wu G, Xiao SY, Hou J, Ren Y, Wang H, et al. Identification and preservation of arm lymphatic system in axillary dissection for breast cancer to reduce arm lymphedema events: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2019;26(11):3446-54. doi:10.1245/s10434-019-07569-4. PMID: 31240591.
325. Coriddi M, Dayan J, Bloomfield E, McGrath L, Diwan R, Monge J, et al. Efficacy of immediate lymphatic reconstruction to decrease incidence of breast cancer-related lymphedema: preliminary results of randomized controlled trial. Ann Surg. 2023;278(4):630-7. doi:10.1097/SLA.0000000000005952. PMID: 37314177.
326. Ahmed M, Rubio IT, Kovacs T, Klimberg VS, Douek M. Systematic review of axillary reverse mapping in breast cancer. Br J Surg. 2016;103(3):170-8. doi:10.1002/bjs.10041. PMID: 26661686.
327. Markkula SP, Leung N, Allen VB, Furniss D. Surgical interventions for the prevention or treatment of lymphoedema after breast cancer treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2(2):CD011433. doi:10.1002/14651858.CD011433.pub2. PMID: 30779124.
328. Read T, Arora R, Velli G, Ho A, Cheng M, Watson L. Prophylactic immediate lymphatic reconstruction for the prevention of secondary lymphedema: a systematic review and meta-analysis of comparative studies. Microsurgery. 2026;46(7):e70295. doi:10.1002/micr.70295. PMID: 42803604.
329. Schmitz KH, Ahmed RL, Troxel A, Cheville A, Smith R, Lewis-Grant L, et al. Weight lifting in women with breast-cancer-related lymphedema. N Engl J Med. 2009;361(7):664-73. doi:10.1056/NEJMoa0810118. PMID: 19675330.
330. Schmitz KH, Ahmed RL, Troxel AB, Cheville A, Lewis-Grant L, Smith R, et al. Weight lifting for women at risk for breast cancer-related lymphedema: a randomized trial. JAMA. 2010;304(24):2699-705. doi:10.1001/jama.2010.1837. PMID: 21148134.
331. Paramanandam VS, Dylke E, Clark GM, Daptardar AA, Kulkarni AM, Nair NS, et al. Prophylactic use of compression sleeves reduces the incidence of arm swelling in women at high risk of breast cancer-related lymphedema: a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2022;40(18):2004-12. doi:10.1200/JCO.21.02567. PMID: 35108031.
332. Dayes IS, Whelan TJ, Julian JA, Parpia S, Pritchard KI, D'Souza DP, et al. Randomized trial of decongestive lymphatic therapy for the treatment of lymphedema in women with breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31(30):3758-63. doi:10.1200/JCO.2012.45.7192. PMID: 24043733.
333. Su L, Huang H, Tong Y, Dong L, Gu C, Zhuang S, et al. Intermittent pneumatic compression devices for the prevention and treatment of breast cancer-related lymphedema: a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer. 2025;33(12):1113. doi:10.1007/s00520-025-10159-8. PMID: 41272206.
334. Hahn BA, Kleeven A, Richir MC, Witkamp AJ, Kuijpers AMJ, de Jong T, et al. Objectifying clinical outcomes after lymphaticovenous anastomosis and vascularized lymph node transfer in the treatment of extremity lymphedema: a systematic review and meta-analysis. Microsurgery. 2025;45(3):e70050. doi:10.1002/micr.70050. PMID: 40066947.
335. Hoffner M, Ohlin K, Svensson B, Manjer J, Hansson E, Troëng T, et al. Liposuction gives complete reduction of arm lymphedema following breast cancer treatment: a 5-year prospective study in 105 patients without recurrence. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2018;6(8):e1912. doi:10.1097/GOX.0000000000001912. PMID: 30324078.
336. Thomas KS, Crook AM, Nunn AJ, Foster KA, Mason JM, Chalmers JR, et al. Penicillin to prevent recurrent leg cellulitis. N Engl J Med. 2013;368(18):1695-703. doi:10.1056/NEJMoa1206300. PMID: 23635049.
337. Pusic AL, Cemal Y, Albornoz C, Klassen A, Cano S, Sulimanoff I, et al. Quality of life among breast cancer patients with lymphedema: a systematic review of patient-reported outcome instruments and outcomes. J Cancer Surviv. 2013;7(1):83-92. doi:10.1007/s11764-012-0247-5. PMID: 23212603.
338. Chan BK, Wiseberg-Firtell JA, Jois RH, Jensen K, Audisio RA. Localization techniques for guided surgical excision of non-palpable breast lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(12):CD009206. doi:10.1002/14651858.CD009206.pub2. PMID: 26718728.
339. Alkhawaja R, Ali NF, Alyusuf ZY, Mahdi AM, Eid R, Abdulla HA. Clinical outcomes of magnetic seed and wire-guided localisation for non-palpable breast lesions: a systematic review and meta-analysis. Surg Oncol. 2026;67:102486. doi:10.1016/j.suronc.2026.102486. PMID: 42320423.
340. Corsi F, Pelizzola M, Bossi D, Zanella V, Quaglini S, Sottotetti F, et al. A prospective randomized trial comparing radioguided occult lesion localization (ROLL) and magnetic seed localization for the localization of nonpalpable breast lesions. Ann Surg Oncol. 2026;33(7):6403-13. doi:10.1245/s10434-026-19587-0. PMID: 41936682.
341. Banys-Paluchowski M, Kühn T, Masannat Y, Rubio I, de Boniface J, Ditsch N, et al. Localization techniques for non-palpable breast lesions: current status, knowledge gaps, and rationale for the MELODY study (EUBREAST-4/iBRA-NET, NCT 05559411). Cancers (Basel). 2023;15(4):1173. doi:10.3390/cancers15041173. PMID: 36831516.
342. Park HS, Lee J, Lai HW, Park JM, Ryu JM, Lee JE, et al. Surgical and oncologic outcomes of robotic and conventional nipple-sparing mastectomy with immediate reconstruction: international multicenter pooled data analysis. Ann Surg Oncol. 2022;29(11):6646-57. doi:10.1245/s10434-022-11865-x. PMID: 35583693.
343. Choi JE, Lee YW, Gwark S, Paek SH, Chang YW, Choi HJ, et al. Single-port robot-assisted nipple-sparing mastectomy: main analysis of a retrospective multicenter study (SPROUT, KoREa-BSG 09). Ann Surg Oncol. 2026;33(6):5533-40. doi:10.1245/s10434-026-19262-4. PMID: 41724918.
344. Mirza W, Iqbal H, Khan ME, Khan A, Khan HM. Robotic-assisted versus conventional nipple-sparing mastectomy with immediate implant-based breast reconstruction: a GRADE-assessed systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol. 2026;24(1):266. doi:10.1186/s12957-026-04473-6. PMID: 42337566.
345. Kopkash K, Piltin M, Jakub J, Javid S, Flanagan MR, Aft R, et al. A prospective, multicenter randomized controlled trial (RCT) of the da Vinci SP surgical system versus open surgery in nipple-sparing mastectomy (NSM) procedures for patients with breast cancer. Ann Surg Oncol. 2026;33(11):9662-73. doi:10.1245/s10434-026-20201-6. PMID: 42463607.
346. Ryu JM, Mok CW, Toesca A, Lai HW, Kuo WL, Cheng FT, et al. Consensus statement on robotic nipple sparing mastectomy expert panel. J Breast Cancer. 2025;28(3):180-92. doi:10.4048/jbc.2025.0030. PMID: 40432351.
347. US Food and Drug Administration. Caution when using robotically-assisted surgical devices in women's health including mastectomy and other cancer-related surgeries: FDA safety communication. Silver Spring (MD): FDA; 28 February 2019, updated 20 August 2021.
348. St John ER, Al-Khudairi R, Ashrafian H, Athanasiou T, Takats Z, Hadjiminas DJ, et al. Diagnostic accuracy of intraoperative techniques for margin assessment in breast cancer surgery: a meta-analysis. Ann Surg. 2017;265(2):300-10. doi:10.1097/SLA.0000000000001897. PMID: 27429028.
349. Schnabel F, Boolbol SK, Gittleman M, Karni T, Tafra L, Feldman S, et al. A randomized prospective study of lumpectomy margin assessment with use of MarginProbe in patients with nonpalpable breast malignancies. Ann Surg Oncol. 2014;21(5):1589-95. doi:10.1245/s10434-014-3602-0. PMID: 24595800.
350. St John ER, Balog J, McKenzie JS, Rossi M, Covington A, Muirhead L, et al. Rapid evaporative ionisation mass spectrometry of electrosurgical vapours for the identification of breast pathology: towards an intelligent knife for breast cancer surgery. Breast Cancer Res. 2017;19(1):59. doi:10.1186/s13058-017-0845-2. PMID: 28535818.
351. Smith BL, Hunt KK, Carr D, Blumencranz PW, Hwang ES, Gadd MA, et al. Intraoperative fluorescence guidance for breast cancer lumpectomy surgery. NEJM Evid. 2023;2(7):EVIDoa2200333. doi:10.1056/EVIDoa2200333. PMID: 38320161.
352. US Food and Drug Administration. FDA approves imaging drug to assist in detection of cancerous tissue following lumpectomy (pegulicianine, Lumisight). Silver Spring (MD): FDA; April 2024.
353. Kedrzycki MS, Leiloglou M, Ashrafian H, Jiwa N, Thiruchelvam PTR, Elson DS, et al. Meta-analysis comparing fluorescence imaging with radioisotope and blue dye-guided sentinel node identification for breast cancer surgery. Ann Surg Oncol. 2021;28(7):3738-48. doi:10.1245/s10434-020-09288-7. PMID: 33156466.
354. Chandra NB, Suhani S, Joshi M, Seenu V, Rathore R, Vyas S, et al. Evaluating single agent indocyanine green as an alternative to dual dye-tracer mapping in sentinel lymph node biopsy for breast cancer: a two-arm open-label randomized controlled trial. World J Surg. 2026;50(2):395-403. doi:10.1002/wjs.70231. PMID: 41521033.
355. Fine RE, Gilmore RC, Tomkovich KR, Dietz JR, Berry MP, Hernandez LE, et al. Cryoablation without excision for early-stage breast cancer: ICE3 trial 5-year follow-up on ipsilateral breast tumor recurrence. Ann Surg Oncol. 2024;31(11):7273-83. doi:10.1245/s10434-024-16181-0. PMID: 39283572.
356. Giro A, Passildas J, Thivat E, Molnar I, Pinard C, Marraoui W, et al. Study protocol for assessment of the feasibility of an intraoperative localization technique using augmented reality in breast-conserving surgery for non-palpable cancer. Health Sci Rep. 2026;9(9):e73096. doi:10.1002/hsr2.73096. PMID: 42661930.
357. Pan G. Artificial intelligence for perioperative precision in surgical oncology. Front Surg. 2026;13:1865406. doi:10.3389/fsurg.2026.1865406. PMID: 42699500.