İnce bağırsak kanseri, mide ile kalın bağırsak arasındaki yaklaşık beş metrelik sindirim borusundan (onikiparmak bağırsağı, jejunum ve ileum) kaynaklanan kötü huylu tümörlere verilen ortak addır. Sindirim sisteminin en uzun bölümü burasıdır; buna karşılık burada gelişen kanserler nadirdir. Nadir olması, hem iyi hem zor bir haberdir: iyi haber, karın ağrısı ya da kansızlık gibi yakınmaların büyük çoğunluğunun nedeninin bu olmamasıdır; zor olan taraf ise hekimlerin de hastaların da bu olasılığı geç akla getirmesi, dolayısıyla tanının sıklıkla gecikmesidir.
Bu sayfa, Prof. Dr. Vahit Onur Gül'ün Ankara Çankaya'daki Çukurambar kliniğinde değerlendirdiği ince bağırsak tümörlerinde tanının nasıl konduğunu, cerrahinin neye dayandığını ve tümörün alt tipine göre tedavinin nasıl değiştiğini anlatır. Sindirim sistemi kanserlerinin cerrahisine genel bir giriş için onkolojik cerrahi sayfasını inceleyebilirsiniz.
İnce bağırsak kanseri nedir ve ne sıklıkta görülür?
İnce bağırsak, sindirim sisteminin en uzun ve emilimden sorumlu bölümüdür. Buna rağmen burada gelişen kanserler, mide ve kalın bağırsak kanserlerine kıyasla belirgin biçimde seyrektir. Amerika Birleşik Devletleri kayıtlarına dayanan geniş bir çalışmada 1973-2004 arasında ince bağırsak kanseri sıklığındaki artışın büyük ölçüde nöroendokrin (karsinoid) tümörlerden kaynaklandığı, bu tümörlerin görülme sıklığının milyonda 2,1'den milyonda 9,3'e çıktığı bildirilmiştir. Rakamların "milyonda" ölçeğinde ifade edilmesi, hastalığın ne kadar seyrek olduğunu tek başına anlatır.
Avrupa verilerini derleyen bir gözden geçirmede ince bağırsak adenokarsinomunun görülme sıklığının artmakta olduğu, hafif bir erkek üstünlüğü bulunduğu, tanı yaşının ortancasının altıncı on yıl (50-60'lı yaşlar) olduğu ve en sık yerleşim yerinin onikiparmak bağırsağı olduğu belirtilmektedir. Aynı derlemede olguların yaklaşık %20'sinin zemininde yatkınlık yaratan bir hastalık bulunduğu bildirilmiştir; bu başlık aşağıda ayrıca ele alınıyor.
Belirtileri nelerdir ve tanı neden gecikir?
İnce bağırsak tümörlerinin belirtileri silik ve özgül değildir; yani tek başına hiçbiri bu hastalığa işaret etmez. En sık görülen yakınmalar şunlardır:
- Yeri tam tarif edilemeyen, zaman zaman gelip geçen karın ağrısı; kimi hastada yemek sonrası kramp biçiminde.
- Bulantı, kusma, erken doyma ve şişkinlik hissi.
- Gözle görülmeyen (gizli) bağırsak kanaması ve buna bağlı demir eksikliği kansızlığı: halsizlik, çabuk yorulma, solukluk.
- Açıklanamayan kilo kaybı ve iştahsızlık.
- Bağırsak tıkanması tablosu: gaz-gaita çıkışının durması, karında gerginlik, safralı kusma. Bazı hastalarda hastalık ilk kez bu acil tabloyla ortaya çıkar.
- Daha seyrek olarak gözle görülür kanama (siyah, katran kıvamında dışkı) veya karın içinde ele gelen kitle.
Gecikmenin üç nedeni vardır. Birincisi, bu belirtiler çok daha sık görülen iyi huylu durumlarla (gastrit, huzursuz bağırsak sendromu, safra kesesi hastalığı) örtüşür. İkincisi, standart tetkiklerin kör noktasıdır: gastroskopi yalnızca onikiparmak bağırsağının başlangıcına, kolonoskopi ise ileumun son birkaç santimine ulaşabilir; aradaki metrelerce bağırsak bu iki tetkikin de dışında kalır. Üçüncüsü, hastalığın nadir olması nedeniyle ayırıcı tanı listesinde geç sıraya yazılmasıdır. Crohn hastalığı zemininde gelişen olguları inceleyen bir sistematik derleme ve meta-analizde, hastaların yalnızca %11'inde görüntülemede fark edilebilir bir bulgu saptandığı bildirilmiştir; bu da tanının neden yüksek bir şüphe düzeyi gerektirdiğini göstermektedir.
Histolojik tipler: aynı organ, dört farklı hastalık
"İnce bağırsak kanseri" tek bir hastalık değildir. Aynı organdan köken alan ama biyolojisi, seyri ve tedavisi birbirinden belirgin biçimde ayrılan başlıca dört tümör grubu vardır. Bu ayrımı yapmadan tedavi planlanamaz; bu nedenle patoloji ve immünhistokimya incelemesi sürecin merkezindedir. Amerika Birleşik Devletleri'nde 67.843 hastanın kayıtlarına dayanan bir analizde alt tiplerin dağılımı şöyle bildirilmiştir:
| Alt tip | Kayıtlardaki payı | Köken aldığı hücre | Tedavinin ana ekseni |
|---|---|---|---|
| Nöroendokrin tümör (karsinoid) | %37,4 | Hormon salgılayan nöroendokrin hücreler | Cerrahi; yaygın hastalıkta somatostatin benzeri ilaçlar ve diğer sistemik seçenekler |
| Adenokarsinom | %36,9 | Bağırsak iç yüzünü döşeyen bez hücreleri | Segment ve mezenter lenf bezi rezeksiyonu; seçilmiş hastalarda ameliyat sonrası kemoterapi |
| Lenfoma | %17,3 | Bağırsak duvarındaki lenfoid doku | Ağırlıklı olarak sistemik tedavi (hematoloji/onkoloji); cerrahi genellikle tıkanma-delinme gibi durumlarda |
| Gastrointestinal stromal tümör (GIST) | %8,4 | Bağırsak hareketini düzenleyen Cajal hücreleri | Bütünlüğü bozulmadan çıkarılması; risk grubuna göre hedefe yönelik ilaç tedavisi |
Bu dağılım kayıt dönemine, ülkeye ve yaş grubuna göre değişir; kesin bir oran değil, büyüklük sırası fikri verir. Pratikte önemli olan sonuç şudur: bir hastaya "ince bağırsak kanseri" dendiğinde tedavi planı ancak alt tip belirlendikten sonra kurulabilir. Örneğin lenfomada asıl tedavi sistemiktir ve cerrahi ikinci plandadır; GIST'te ise lenf bezi diseksiyonu adenokarsinomdaki gibi rutin bir gereklilik değildir.
Riski artıran durumlar: Crohn hastalığı ve kalıtsal sendromlar
İnce bağırsak adenokarsinomu için çevresel bir risk etkeni net biçimde tanımlanmış değildir. Buna karşılık olguların yaklaşık beşte birinin zemininde yatkınlık yaratan bir hastalık bulunmaktadır. Başlıcaları şunlardır:
- Crohn hastalığı: özellikle uzun yıllardır ileumu tutan hastalıkta risk artar. Meta-analizde ince bağırsak adenokarsinomu sıklığı 1000 Crohn hastasında 1,15 olarak bildirilmiştir; yani mutlak risk düşüktür, ancak genel topluma göre yüksektir. Aynı analizde bu tümörlerin %84'ünün ileumda yerleştiği ve tiyopürin, steroid ve 5-ASA tedavilerinin riskte anlamlı bir artışla ilişkilendirilmediği belirtilmiştir.
- Lynch sendromu (kalıtsal polipsiz kolorektal kanser): DNA yanlış eşleşme onarım genlerindeki (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) kalıtsal değişikliklerden kaynaklanır. Altı binden fazla taşıyıcının izlendiği ileriye dönük veri tabanında MLH1 ve MSH2 varyantlarının yüksek penetranslı kanser sendromlarına yol açtığı, ileri yaştaki MSH2 taşıyıcılarında üst sindirim sistemi kanserleri riskinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir.
- Ailesel adenomatöz polipozis (FAP): kalın bağırsağın yanı sıra onikiparmak bağırsağında da polip gelişimiyle seyreder; bu bölge düzenli endoskopik izlem gerektirir.
- Peutz-Jeghers sendromu ve çölyak hastalığı: ince bağırsak adenokarsinomuyla ilişkilendirilen diğer yatkınlık tablolarıdır.
Bu tabloların hiçbiri kanser gelişeceği anlamına gelmez; her biri düzenli izlem gerektiren bir risk durumudur. Ailesinde birden fazla kişide erken yaşta kolon, rahim veya mide kanseri bulunanların genetik danışma açısından değerlendirilmesi uygundur. Kalın bağırsak tarafındaki karşılığı için kolon kanseri sayfasına bakabilirsiniz.
Tanı nasıl konur? BT enterografi, kapsül endoskopi ve balon enteroskopi
İnce bağırsağı görüntülemek, mide ve kalın bağırsağa göre teknik olarak daha zordur; bu nedenle birbirini tamamlayan yöntemler kullanılır:
- BT enterografi (ve MR enterografi): bağırsağı içeriden geren özel bir sıvı içirildikten sonra çekilen kesitsel görüntülemedir. Duvar kalınlaşmasını, kitleyi, mezenterdeki lenf bezlerini, damar ilişkisini ve karaciğerde yayılım olup olmadığını aynı incelemede gösterir. Cerrahi planlamanın omurgasıdır.
- Kapsül endoskopi: yutulan, kamera taşıyan bir kapsülle ince bağırsak iç yüzeyinin görüntülenmesidir. Avrupa Gastrointestinal Endoskopi Derneği (ESGE) kılavuzu, ince bağırsak kaynaklı olduğu düşünülen kanamada ve ince bağırsak değerlendirmesi gereken demir eksikliği kansızlığında kapsül endoskopiyi ilk basamak inceleme olarak önermektedir. Ancak biyopsi alamaz ve darlık varlığında takılma riski taşır; bilinen Crohn hastalığında öncesinde "geçiş kapsülü" kullanılması aynı kılavuzda önerilir.
- Balon yardımlı (çift balon) enteroskopi: uzun ve balonlu bir endoskopla ince bağırsağın derinlerine ulaşılmasını sağlar. En önemli katkısı, görülen lezyondan biyopsi alınabilmesi ve işaretleme yapılabilmesidir. ESGE kılavuzu, kapsül endoskopide saptanan bulguların doğrulanması ve gerekiyorsa tedavisi için bu yöntemi önermektedir.
- Doku tanısı ve evreleme: kesin tanı patolojik incelemeyle konur. Evreleme için kontrastlı BT, seçilmiş hastalarda ek görüntüleme ve alt tipe göre özel tetkikler kullanılır.
Bu yöntemlerin birbirine üstünlüğü konusunda dürüst tablo şudur: 21 çalışmayı birleştiren güncel bir tanısal doğruluk meta-analizinde, ince bağırsak tümörlerinin saptanmasında görüntüleme yöntemlerinin toplu duyarlılığı %91 (%95 GA 0,87-0,93), özgüllüğü %88 (%95 GA 0,78-0,94) bulunmuş; enterografi tekniklerinin en yüksek nokta tahminlerini verdiği, ancak güven aralıklarının klasik kontrastlı BT ile örtüştüğü ve istatistiksel bir üstünlüğün kanıtlanmadığı belirtilmiştir. Endoskopik yöntem tarafında ise 190 hastalık bir karşılaştırmada çift balon enteroskopinin genel tanı verimi çok daha yüksek bulunmuş (%83,2'ye karşı %33,7), ancak tümör ve polip alt grubunda bu üstünlüğün ortaya çıkmadığı ve tümör şüphesinde BT enterografiye de gerek duyulduğu sonucuna varılmıştır. Yani hangi tetkikin önce isteneceği, yakınmanın türüne göre değişir; tek bir yöntem her durumda yeterli değildir.
Cerrahi tedavi: segment ve mezenter lenf bezleriyle birlikte çıkarma
Yayılmamış ince bağırsak adenokarsinomunda tedavinin temeli cerrahidir. Ameliyatın mantığı kolon kanserindekiyle aynı onkolojik ilkeye dayanır: tümörü tek başına almak yeterli değildir; tümörün bulunduğu bağırsak segmenti, onu besleyen damarlar ve bu damarların çevresindeki mezenter lenf bezleri tek parça hâlinde çıkarılır. Ameliyatın basamakları genel olarak şöyledir:
- Karın içinin bütününün değerlendirilmesi ve yayılım olup olmadığının görülmesi.
- Tutulan bağırsak segmentinin, iki uçta yeterli sağlam doku payı bırakacak biçimde belirlenmesi.
- Besleyici damarın kökünden bağlanarak, o damarın drene ettiği mezenter lenf bezlerinin aynı blok içinde çıkarılması.
- Bağırsağın iki ucunun birbirine ağızlaştırılması (anastomoz) ile sindirim yolunun yeniden kurulması.
- Onikiparmak bağırsağı yerleşimli tümörlerde, tümörün yerine göre daha kapsamlı bir ameliyat (pankreatikoduodenektomi) gerekebilir; bu karar yerleşim ve komşu yapılarla ilişkiye göre verilir.
Çıkarılan lenf bezi sayısı yalnızca tedavi değil, doğru evreleme meselesidir; çünkü ameliyat sonrası kemoterapi kararı buna dayanır. SEER kayıtlarından 935 evre II hastanın incelendiği bir analizde, sağkalım açısından en belirgin ayrımın onikiparmak bağırsağı tümörlerinde en az 5, jejunum-ileum tümörlerinde en az 12 lenf bezinin çıkarılmasıyla ortaya çıktığı bildirilmiştir. Geniş rezeksiyon gerektiren olgularda ise geride kalacak bağırsak uzunluğu ayrıca gözetilir; çok uzun segment çıkarıldığında emilim yetersizliğiyle seyreden kısa bağırsak sendromu gelişebileceği için mümkün olan en koruyucu rezeksiyon hedeflenir.
Ameliyattan sonra kemoterapi gerekir mi?
Hastalığın nadir olması, bu soruda büyük randomize çalışmaların bulunmaması anlamına gelir; karar bu nedenle geriye dönük geniş serilere ve kılavuz görüş birliğine dayanır. Üç Fransız kohortundan 354 hastanın birleştirildiği çok merkezli bir çalışmada, ameliyat sonrası kemoterapinin hastalıksız ve genel sağkalım katkısı yalnızca belirli gruplarda anlamlı bulunmuştur: yüksek riskli evre II (T4 ve/veya sekizden az lenf bezi incelenmiş) ve yüksek riskli evre III (T4 ve/veya N2) tümörler ile jejunum-ileum yerleşimli tümörler. Düşük riskli evre II ve evre III tümörlerde anlamlı bir katkı gösterilememiştir.
Bu çalışmanın geriye dönük olduğunu ve istatistiksel denkleştirme yöntemleriyle düzeltilmiş olsa da randomize bir çalışmanın kanıt gücünde olmadığını belirtmek gerekir. Pratikteki karşılığı şudur: ameliyat sonrası kemoterapi her hastaya verilmez, patoloji raporundaki evre, T derinliği, incelenen ve tutulan lenf bezi sayısı ile tümörün yerleşimi birlikte değerlendirilerek karar verilir. Bu değerlendirme medikal onkoloji ile birlikte, multidisipliner tümör konseyinde yapılır.
Alt tipe göre tedavi nasıl değişir?
- Nöroendokrin tümör (NET): jejunum ve ileum yerleşimli nöroendokrin tümörlerin tanı, cerrahi ve izlem ilkeleri ENETS uzlaşı kılavuzunda ayrıca tanımlanmıştır. Bu tümörler sıklıkla çok odaklı olabildiği ve mezenterde belirgin lenf bezi tutulumu yapabildiği için ameliyatta ince bağırsağın bütününün elle ve gözle taranması önem taşır. Yaygın hastalıkta bile cerrahi, belirti kontrolü açısından gündeme gelebilir.
- GIST: tedavinin temeli tümörün kapsülü yırtılmadan, bütünlüğü bozulmadan çıkarılmasıdır; adenokarsinomdaki gibi geniş lenf bezi diseksiyonu kural değildir. Yüksek nüks riski taşıyan hastalarda ameliyat sonrası hedefe yönelik ilaç tedavisi (imatinib) verilir. Süreyi karşılaştıran randomize bir çalışmada 36 aylık tedavi 12 aylıkla kıyaslandığında beş yıllık nükssüz sağkalım %65,6'ya karşı %47,9, beş yıllık genel sağkalım %92,0'a karşı %81,7 bulunmuştur; aynı çalışmada 36 ay kolunda nüks dışı nedenle ilacı bırakma oranı da daha yüksektir (%25,8'e karşı %12,6). Bu çalışma yüksek riskli GIST'lerin tamamını kapsar, yalnızca ince bağırsak yerleşimlilere özgü değildir. İlaç kararı ve süresi ESMO-EURACAN-GENTURIS kılavuzunda tanımlanan risk sınıflamasına ve mutasyon tipine göre verilir.
- Lenfoma: tedavinin ana ekseni cerrahi değil, hematoloji-onkoloji tarafından yürütülen sistemik tedavidir. Cerrahi çoğunlukla tanı konulamayan olgularda doku alınması için ya da tıkanma, delinme, kontrol edilemeyen kanama gibi durumlarda gündeme gelir.
- Adenokarsinom: yukarıda anlatılan segment ve mezenter lenf bezi rezeksiyonu ile seçilmiş hastalarda ameliyat sonrası kemoterapi.
İyileşme süreci ve takip
Sınırlı bir bağırsak segmentinin çıkarılmasından sonra iyileşme, büyük karın ameliyatlarına kıyasla görece hızlıdır. Günümüzde bakım, uzun süreli yatak istirahati ve aç bırakma yerine erken hareket ve erken beslenmeyi öne alan hızlandırılmış iyileşme (ERAS) mantığıyla yürütülür. Genel akış şöyledir:
- Ameliyat günü: ağrının çok yönlü ilaç şemasıyla kontrolü, solunum egzersizleri, yatak içinde hareket.
- 1. gün: yardımla ayağa kalkma, kısa yürüyüşler, berrak sıvıların başlanması.
- 2.-3. gün: bağırsak hareketinin izlenmesi, sıvıdan yumuşak gıdaya kademeli geçiş.
- Taburculuk: ameliyatın kapsamına ve iyileşmenin gidişine göre genellikle birkaç gün içinde; ilk kontrol yaklaşık 10. günde, ikinci kontrol 4.-6. haftada planlanır.
- Geniş rezeksiyon yapılan hastalarda beslenme, sıvı-elektrolit dengesi, B12 ve demir düzeyleri ayrıca izlenir.
Takip programının sıklığı alt tipe, evreye ve alınan ek tedavilere göre kişiselleştirilir; nöroendokrin tümörlerde izlem süresi adenokarsinomdakinden belirgin biçimde uzundur. Burada dürüst olunması gereken bir nokta var: ince bağırsak kanserinde ameliyat sonrası beş yıllık sağkalımın, alt tiplerin tamamında 20 yıllık dönem boyunca büyük ölçüde değişmediği ulusal kayıtlara dayanan çalışmada bildirilmiştir. Bu, tedavinin işe yaramadığı anlamına gelmez; hastalığın nadir olması nedeniyle yeni tedavi seçeneklerine duyulan ihtiyacı ve düzenli takibin önemini gösterir. Hiçbir tedavi kesin iyileşme güvencesi vermez; sonuç evreye, alt tipe ve hastanın genel durumuna göre değişir.
Ankara'da değerlendirme için nasıl randevu alınır?
Değerlendirme ve planlama görüşmeleri Ankara'da, ATM Plaza, Kızılırmak Mah. 1450. Sok. A Blok No:3/38 Kat:7, Çukurambar/Çankaya adresindeki muayenehanede yapılır. Ameliyatlar hastane koşullarında gerçekleştirilir. Görüşme için randevu sayfasındaki formu kullanabilir, sorularınız için iletişim sayfasındaki bilgilere başvurabilirsiniz.
İlk görüşmenin verimli geçmesi için yanınızda bulunması yararlı olan belgeler:
- Varsa biyopsi ve patoloji raporlarının aslı veya kopyası
- Son üç ay içinde çekilmiş BT, MR veya enterografi görüntüleri (CD ya da dijital kopya) ve raporları
- Kapsül endoskopi, enteroskopi, gastroskopi veya kolonoskopi raporları
- Güncel kan tetkiki sonuçları (özellikle hemogram, demir ve B12 düzeyleri)
- Düzenli kullanılan ilaçların listesi
- Crohn hastalığı veya kalıtsal sendrom takibi varsa buna ait kayıtlar
- Varsa önceki ameliyatlara ait epikriz ve daha önce alınmış tümör konseyi kararı
Ödeme seçenekleri ve anlaşmalı kurumlar hakkında bilgi için kliniğimizle iletişime geçebilirsiniz.
Kaynaklar, tıbbi feragat ve içerik sorumluluğu
- Bilimoria KY, Bentrem DJ, Wayne JD, Ko CY, Bennett CL, Talamonti MS. Small bowel cancer in the United States: changes in epidemiology, treatment, and survival over the last 20 years. Ann Surg. 2009;249(1):63-71. doi:10.1097/SLA.0b013e31818e4641 (PMID: 19106677)
- Aparicio T, Pachev A, Laurent-Puig P, Svrcek M. Epidemiology, Risk Factors and Diagnosis of Small Bowel Adenocarcinoma. Cancers (Basel). 2022;14(9):2268. doi:10.3390/cancers14092268 (PMID: 35565398)
- Pennazio M, Rondonotti E, Despott EJ, ve ark. Small-bowel capsule endoscopy and device-assisted enteroscopy for diagnosis and treatment of small-bowel disorders: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline - Update 2022. Endoscopy. 2023;55(1):58-95. doi:10.1055/a-1973-3796 (PMID: 36423618)
- Xia Q, Li Q, Ding C, ve ark. Diagnostic accuracy of imaging modalities for primary small-bowel tumors: a systematic review and diagnostic test accuracy meta-analysis. Front Oncol. 2026;16:1842330. doi:10.3389/fonc.2026.1842330 (PMID: 42434747)
- Wang J, Guo Q, Zhao J, ve ark. Multidetector CT Enterography versus Double-Balloon Enteroscopy: Comparison of the Diagnostic Value for Patients with Suspected Small Bowel Diseases. Gastroenterol Res Pract. 2016;2016:5172873. doi:10.1155/2016/5172873 (PMID: 26962305)
- Liu Z, Liu K, Gao J, ve ark. Prognostic Value of Lymph Node Evaluation in Stage II Small Bowel Adenocarcinoma: An Updated Analysis of Surveillance, Epidemiology, and End Results Database. Front Oncol. 2022;12:865745. doi:10.3389/fonc.2022.865745 (PMID: 35402228)
- Zaanan A, Henriques J, Turpin A, ve ark. Adjuvant chemotherapy benefit according to T and N stage in small bowel adenocarcinoma: a large retrospective multicenter study. JNCI Cancer Spectr. 2023;7(5):pkad064. doi:10.1093/jncics/pkad064 (PMID: 37774004)
- Chin YH, Jain SR, Lee MH, ve ark. Small bowel adenocarcinoma in Crohn's disease: a systematic review and meta-analysis of the prevalence, manifestation, histopathology, and outcomes. Int J Colorectal Dis. 2022;37(1):239-250. doi:10.1007/s00384-021-04050-1 (PMID: 34704127)
- Dominguez-Valentin M, Sampson JR, Seppälä TT, ve ark. Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database. Genet Med. 2020;22(1):15-25. doi:10.1038/s41436-019-0596-9 (PMID: 31337882)
- Casali PG, Blay JY, Abecassis N, ve ark. Gastrointestinal stromal tumours: ESMO-EURACAN-GENTURIS Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2022;33(1):20-33. doi:10.1016/j.annonc.2021.09.005 (PMID: 34560242)
- Joensuu H, Eriksson M, Sundby Hall K, ve ark. One vs three years of adjuvant imatinib for operable gastrointestinal stromal tumor: a randomized trial. JAMA. 2012;307(12):1265-1272. doi:10.1001/jama.2012.347 (PMID: 22453568)
- Niederle B, Pape UF, Costa F, ve ark. ENETS Consensus Guidelines Update for Neuroendocrine Neoplasms of the Jejunum and Ileum. Neuroendocrinology. 2016;103(2):125-138. doi:10.1159/000443170 (PMID: 26758972)