Kolon Kanseri ve Cerrahi Tedavisi: Kanıta Dayalı Derleme (3. Bölüm)

Yönetici Özeti

Bu dizinin 1. bölümü elektif rezeksiyonu ve kalite standartlarını; 2. bölümü ise baskı altındaki ameliyatı, tıkanıklık ve perforasyondan anastomoz, stomalar ve T4b hastalık üzerinden iyileşme ve sağkalan izlemine kadar ele almıştır. Bu bölüm ameliyatı çevreleyen ve giderek daha çok ameliyattan önce verilen kararları kapsar: moleküler biyoloji, evreleme ve prehabilitasyon, evreye özgü adjuvan tedavi ve dolaşan tümör DNA'sı (ctDNA), sitoredüksiyon ve hipertermik intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) dâhil karaciğer, akciğer ve periton metastazlarının cerrahisi, cerrahın anlaması gereken biçimiyle sistemik tedavi, kalite ölçütleri, nüks ve izlem ile yaşlı, genç, kalıtsal ve gebe hasta. Yaklaşık her dört hastadan biri tanıdan sonraki beş yıl içinde karaciğer metastazı [1], her on iki hastadan biri periton metastazı geliştirir [2] ve evre III hastalığı olan her üç hastadan biri rezeksiyondan sonraki beş yıl içinde nüks eder [3]; burada gözden geçirilen kanıtlar bunlardan kaçının hâlâ kür edilebileceğini belirler.

Kanıta dayalı temel sonuçlar

1. Uyumsuzluk onarımı (MMR) durumu ameliyat planlanmadan önce bilinmelidir. Evrensel test her 35 hastadan birinde Lynch sendromu saptar [4]; tek başına floropirimidin, uyumsuzluk onarım eksikliği olan (dMMR) tümörlerde yarar sağlamaz (HR 1,10) ve evre II'de daha kötü sağkalımla ilişkilendirilmiştir (HR 2,95)[5]; neoadjuvan ipilimumab–nivolumab lokal ileri dMMR tümörlerin %68'inde patolojik tam yanıt oluşturmuştur [6]; FOLFOX ile birlikte adjuvan atezolizumab evre III dMMR hastalıkta üç yıllık hastalıksız sağkalımı %76,2'den %86,3'e yükseltmiştir (HR 0,50)[7].
2. Prehabilitasyon kondisyonu güvenilir biçimde iyileştirir; komplikasyonlar üzerindeki etkisi kesin değildir. Cochrane derlemesi altı dakika yürüme mesafesinde 25 m kazanım (orta kesinlik) bulmuş ve komplikasyonlar üzerinde gösterilebilir bir etki saptamamıştır (RR 0,95; düşük kesinlik)[8]; PREHAB ciddi komplikasyonları %29,7'den %17,1'e düşürmüştür [9], buna karşılık ortalama yaşı 78 olan kırılgan hastalarda prehabilitasyon komplikasyonları azaltmamıştır [10].
3. Evre III hastalıkta süreye risk ve rejim karar verir. IDEA'da (12.834 hasta) 3 aylık CAPOX 6 aya kıyasla aşağı olmayan (non-inferior) bulunmuş (HR 0,95) ve T1–3 N1 hastalık için yeterli olmuştur (%83,1'e karşı %83,3); T4 veya N2 hastalık ise 6 ay ile daha iyi sonuç vermiştir (%62,7'ye karşı %64,4)[11]; uzun kür, 2. derece veya daha kötü nöropatiyi iki kattan fazla artırmıştır (%58'e karşı %25)[12].
4. ctDNA bugüne kadar yalnızca tedavi etmeme kararını iyileştirmiştir. DYNAMIC evre II'de kemoterapiyi yarıya indirmiş (%15'e karşı %28) ve beş yıllık nükssüz sağkalım aynı kalmıştır (%88'e karşı %87)[13,14]; evre III'te ne ctDNA kılavuzluğunda de-eskalasyon ne de eskalasyon sonlanım noktasına ulaşmıştır [15] ve ctDNA pozitif hastalarda trifluridin–tipirasil ALTAIR'de başarısız olmuştur (HR 0,79)[16].
5. Karaciğer rezeksiyonu referans olmayı sürdürmektedir ve sınırları genişlemiştir. Kıyas (benchmark) beş yıllık sağkalım soliter metastazda %45–58, üçten fazla metastazda en az %28'dir [17]; parankim koruyucu rezeksiyon daha az komplikasyonla genişletilmiş hepatektomiye denk sonuç vermektedir [18]; termal ablasyon 3 cm ve altındaki lezyonlarda rezeksiyona aşağı olmayan bulunmuş, advers olaylar %19'a karşı %46 olmuştur [19]; seçilmiş, kalıcı olarak rezeke edilemez hastalıkta transplantasyon %56,6'ya karşı %12,6 beş yıllık sağkalım sağlamıştır [20].
6. Akciğer metastazektomisi kanıttan çok seçime dayanır. Tek randomize çalışmada beş yıllık sağkalım metastazektomi sonrası %38, aktif izlemde %29 olmuştur (HR 0,82; %95 GA 0,43–1,56); tarihsel olarak varsayılan %5'in altı değil [21,22]; gözlemsel avantaj büyük ölçüde seçimden kaynaklanmaktadır [23].
7. Sitoredüksiyon periton cerrahisinin etkin bileşenidir; HIPEC henüz kanıtlanmamıştır. PRODIGE 7'nin her iki kolu da tam sitoredüksiyondan sonra yaklaşık 41 aylık medyan sağkalıma ulaşmış ve oksaliplatin HIPEC sağkalım katkısı olmaksızın (HR 1,00) 60 günlük morbiditeyi artırmıştır (%26'ya karşı %15)[24]; profilaktik ve adjuvan oksaliplatin HIPEC başarısız olmuştur [25,26]; mitomisin C HIPEC T4 primer sonrası lokorejyonel kontrolü iyileştirmiş (HR 0,21) ancak sağkalımı artırmamıştır [27].
8. Asemptomatik primer yerinde bırakılır ve izlem hedefe yönelik olmalıdır. Üç randomize çalışma, rezeke edilemez metastazları olan asemptomatik primerin öncelikli rezeksiyonundan sağkalım yararı bulmamış, biri 60 günlük mortaliteyi %3'e karşı %11 olarak saptamıştır [28–30]; yoğun izlem sağkalımı iyileştirmeden kurtarma cerrahisini iki katına çıkarmaktadır (HR 0,91)[31].

Özet

Arka plan. Kolon kanseri artık anatomi kadar moleküler alt tip ve evreye göre de tedavi edilmektedir. Uyumsuzluk onarım durumu rezeksiyondan sonra kemoterapi mi, immünoterapi mi yoksa hiçbiri mi uygulanacağına karar verir; ctDNA rezidüel hastalığı patolojiden daha kesin ölçer; karaciğer, akciğer ve periton metastazlarının cerrahisi ise artık sonuçları uzun süredir kabul gören varsayımları yıkan randomize çalışmalarla tanımlanmaktadır. Adjuvan süresi, ctDNA, HIPEC ve metastazektomi konusundaki öneriler dernekler arasında farklılık göstermektedir.

Amaç. Kolon kanserinin moleküler sınıflandırması ve cerrahi sonuçları, ameliyat öncesi değerlendirme ve prehabilitasyon, evreye özgü adjuvan ve neoadjuvan tedavi, sitoredüksiyon ve HIPEC dâhil karaciğer, akciğer ve periton metastazlarının yönetimi, cerrahi zamanlamayı etkilediği biçimiyle sistemik tedavi, kalite ölçütleri, nüks ve izlem ile yaşlı, erken başlangıçlı, kalıtsal ve gebe hastaların yönetimi konusundaki güncel kanıtları sentezlemek.

Yöntemler. PubMed/MEDLINE, Europe PMC, Cochrane Kütüphanesi, yayıncı veri tabanları, kılavuz depoları ve ClinicalTrials.gov'da 27 Ekim 2026 tarihine kadar yapılandırılmış taramalar; 2016'dan bu yana yayımlanan kılavuzlar, sistematik derlemeler, randomize çalışmalar ve ulusal kayıt kohortlarına ek olarak dönüm noktası niteliğindeki daha eski çalışmalara öncelik verilmiştir. Nicel iddialar orijinal özetler veya tam metinlerle karşılaştırılarak kontrol edilmiştir.

Bulgular. MMR testi hastaların %2,8'inde Lynch sendromunu saptar [4], evre II'de floropirimidin monoterapisini dışlar [5] ve lokal ileri tümörlerin %68'inde patolojik tam yanıt [6] ve evre III'te üç yıllık hastalıksız sağkalımda on puanlık kazanım sağlayan [7] kontrol noktası inhibisyonu için uygunluğu tanımlar. T1–3 N1 evre III hastalıkta üç aylık CAPOX yeterlidir [11]. ctDNA kılavuzluğundaki yönetim evre II'de nükssüz sağkalım kaybı olmaksızın kemoterapiyi yarıya indirmiştir [13], ancak evre III'te ctDNA kılavuzluğundaki ne de-eskalasyon ne de eskalasyon başarılı olmuştur [15]. Karaciğer rezeksiyonu hastalık yüküne göre %28–58 kıyas beş yıllık sağkalım sağlar [17]; termal ablasyon küçük lezyonlarda aşağı olmayan bulunmuştur [19]. Tam sitoredüksiyon yaklaşık 40 aylık medyan sağkalım sağlar; oksaliplatin HIPEC sağkalım katkısı olmaksızın morbidite ekler [24]. Asemptomatik primerin öncelikli rezeksiyonu yaşamı uzatmaz [30] ve yoğun izlem sağkalım kazancı olmaksızın kurtarma cerrahisini iki katına çıkarır [31].

Sonuçlar. Moleküler profil biyopsiden itibaren bilinmelidir, çünkü ilk tedavi adımını değiştirir. Adjuvan tedavi riskin en düşük olduğu yerde en kısadır ve yalnızca evreye değil biyolojiye göre yoğunlaştırılır. Metastazektomi, parankim koruyarak, küçük lezyonlarda ablasyonla ve ameliyat öncesi kemoterapiye katı bir sınır koyarak yayımlanmış kıyas değerlerine göre planlanmalıdır. Sitoredüksiyon uzman merkezlere aittir; ulusal politika aksini seçmedikçe HIPEC'in yeri çalışmalardır. Başlıca kanıt boşlukları ctDNA pozitif hastalığın tedavisi, dMMR hastalıkta perioperatif ile adjuvan immünoterapinin karşılaştırılması, ablasyonun rezeksiyona karşı uzun dönem sağkalımı ve mitomisin C HIPEC'in etkinliğidir.

Yöntemler

Tasarım. Yayımlanmış havuzlanmış tahminlerin nicel sentezini içeren yapılandırılmış anlatısal derleme. Sıfırdan bir PRISMA 2020 sistematik derlemesi, her birincil çalışma için yanlılık riski değerlendirmesi veya yeni bir meta-analiz yapılmamıştır; GRADE dereceleri mevcut olduğunda kaynak derlemelerden alıntılanmış, aksi hâlde yazarların yargısı olarak verilmiş ve bu şekilde etiketlenmiştir.

Kaynaklar ve tarihler. PubMed/MEDLINE kayıtları, Europe PMC, Cochrane Kütüphanesi, yayıncı siteleri, NCCN, ESMO, ASCO, ASCRS, ESCP, PSOGI, EHTG, JSCCR ve Hollanda Richtlijnendatabase kılavuz depoları ve ClinicalTrials.gov. Arama terimleri arasında konsensüs moleküler alt tipler, uyumsuzluk onarım eksikliği, BRAF V600E, tümör tarafı, malign polip, adjuvan kemoterapi süresi, dolaşan tümör DNA'sı, minimal rezidüel hastalık, prehabilitasyon, kırılganlık, germline test, kolorektal karaciğer metastazları, gelecekteki karaciğer kalıntısı, parankim koruyucu hepatektomi, termal ablasyon, karaciğer transplantasyonu, kaybolan karaciğer metastazları, pulmoner metastazektomi, periton metastazları, sitoredüktif cerrahi, HIPEC, PIPAC, asemptomatik primer tümör rezeksiyonu, konversiyon tedavisi, kolorektal kanser izlemi, erken başlangıçlı kolorektal kanser, Lynch sendromu kolektomisi ve gebelikte kolorektal kanser ile bu derlemede adı geçen çalışmaların kısaltmaları yer almıştır. Son tarama: 27 Ekim 2026.

Dâhil etme. Klinik uygulama kılavuzları ve konsensüs bildirgeleri; sistematik derlemeler ve meta-analizler; randomize çalışmalar; ulusal denetimler, kayıt (registry) ve havuzlanmış veri tabanı kohortları; tanımlı sonlanımları olan prospektif çok merkezli kohortlar; moleküler sorular için büyük biyobelirteç serileri. 2016–2026 yayınlarına öncelik verilmiş, daha yeni kanıtın yerini almadığı dönüm noktası niteliğindeki eski çalışmalar (MOSAIC, QUASAR, EORTC 40983, Hollanda sitoredüksiyon çalışması, CLOCC, SECA) korunmuştur. Dışlama. Daha iyi kanıt bulunmadıkça karşılaştırma grubu olmayan tek merkezli retrospektif seriler, olgu sunumları, verisi çıkarılamayan özetler ve rakamları kaynağa kadar izlenemeyen çalışmalar. İki kongre bildirisi atıf alınmış ve bu şekilde işaretlenmiştir (ICARuS'un kolorektal kohortu; COBRA'nın kapatılması).

Doğrulama ve kısıtlılıklar. Her nicel iddia kaynak özetiyle veya açık erişimli olduğunda tam metinle karşılaştırılarak kontrol edilmiş ve bibliyografik kayıt Europe PMC, PubMed veya yayıncının DOI sayfası üzerinden teyit edilmiştir; bir rakamın yalnızca kayda veya ikincil bir kaynağa dayandığı durumlarda metin bunu belirtir. Birkaç kılavuz tam olarak okunamamıştır: NCCN kolon kanseri kılavuzu dergi kaydından atıf alınmış, izlem aralıkları ve ctDNA ifadesi satır satır yeniden doğrulanmaksızın kılavuz metninden alınmıştır; ESMO 2023 metastatik kılavuzu ücretli erişimlidir (paywalled) ve sitoredüksiyon ile HIPEC'e ilişkin ifadesi açık erişimli Pan-Asya uyarlamasında doğrulanmıştır; ESMO 2020 ve kalıtsal kanser kılavuzları, ASCRS kılavuzları, ABD Çok Dernekli Görev Gücü polip önerileri ve Society of Thoracic Surgeons konsensüsü özeti olmayan kayıtlardan atıf alınmış, görüşleri alıntılanmak yerine özetlenmiştir. Ek A bu tür tüm kısıtlılıkları listeler.

Tanımlar ve Terminoloji

Kapsam ve 1. ile 2. Bölümlerle İlişki

Bu dizinin 1. bölümü, uygun durumdaki hastada planlı ameliyatı ele almıştır: mezokolon planları, santral vasküler ligasyonla komplet mezokolik eksizyon, lenfadenektominin genişliği, erişim seçimi ve yeterli rezeksiyonu tanımlayan kalite göstergeleri. 2. bölüm ise standart yolu izleyemeyen ameliyatı ele almıştır: tıkanıklık ve perforasyon, acil prosedür seçimi, anastomoz ve kaçağı, stomalar, T4b hastalık, hızlandırılmış iyileşme, komplikasyonlar ve sağkalan izlemi. Her ikisi burada bilindiği varsayılmaktadır; bu bölüm "formal onkolojik rezeksiyon"dan söz ettiğinde 1. bölümün standardını kasteder; tıkanıklık, perforasyon veya izlem yoğunluğuna ilişkin randomize kanıtlardan söz ettiğinde 2. bölümün içeriğini kasteder ve onu yinelemez.

Bölüm 6 moleküler sınıflandırmayı ve cerrahi planlamayı değiştiren değişiklikleri; Bölüm 7 evreleme, kırılganlık, prehabilitasyon, değiştirilebilir riskler ve genetik danışmanlığı; Bölüm 8 malign polipten evre II ve III hastalığa, ctDNA kılavuzluğundaki ve immünoterapi temelli stratejilere kadar adjuvan kararını kapsar. Bölüm 9 ve 10 rezektabilite, kalıntı, sıralama, ablasyon, konversiyon ve transplantasyon dâhil karaciğer ve akciğer metastazlarını; Bölüm 11 ve 12 periton metastazlarını, seçimi, sitoredüksiyonu ve HIPEC'in eleştirel bir değerlendirmesini; Bölüm 13 konversiyon, kemoterapiye bağlı karaciğer hasarı, immünoterapi sonrası cerrahi ve asemptomatik primer dâhil cerrahın gereksindiği biçimiyle sistemik tedaviyi; Bölüm 14 patoloji, kalite ölçütleri ve cerrahi bir araç olarak ctDNA'yı; Bölüm 15 nüks, kurtarma cerrahisi ve izlemi; Bölüm 16 ise yaşlı ve kırılgan hastaları, erken başlangıçlı hastalığı, kalıtsal sendromları ve gebeliği ele alır.

4. bölüm diziyi gelişmekte olan teknolojiler, dört bölümde atıf alınan dönüm noktası çalışmalarının tablolaştırılmış özetleri, karar algoritmaları, karşılaştırmalı bir tedavi matrisi, dereceli öneriler, araştırma boşluklarının yapılandırılmış bir listesi ve bir sözlükle tamamlayacaktır. Burada tanıtılıp orada geliştirilecek konular arasında izlemde ve metastazektomi kararlarında ctDNA, neoadjuvan immünoterapi sonrası organ koruma ve GECOP-MMC raporlandığında mitomisin C HIPEC'in yeri bulunmaktadır.

Moleküler Patogenez ve Sınıflandırma

Karsinoma giden iki yol

Klasik model genetik olayların basamaklı birikimini tanımlar: normal kriptte APC kaybı, adenomda aktive edici KRAS mutasyonu ve karsinoma geçişte TP53 ile 18q kromozomu genlerinin kaybı; burada sıradan çok birikim önemlidir [49]; bu adenom–karsinom dizisi hâlâ kolon kanserlerinin çoğunu açıklar. Serrated (testere dişli) yolun kolorektal kanserlerin %15–30'unu oluşturduğu tahmin edilmektedir [50]. Öncülleri sesil serrated lezyonlar ve geleneksel serrated adenomlardır; imzası yaygın CpG adası metilasyonu ile birlikte BRAF (daha seyrek KRAS) mutasyonudur ve yerleşimi ağırlıklı olarak proksimaldir [51]. Serrated yol kanserleri sporadik uyumsuzluk onarım eksikliği olan tümörlerin çoğunun kaynağıdır; moleküler ve anatomik değişkenlerin bu hastalıkta birbirinden ayrılamamasının nedeni budur.

Genomik instabilitenin üç biçimi

En sık görülen patern olan kromozomal instabilite (CIN) anöploidi, heterozigosite kaybı ve APC, KRAS, TP53 ve SMAD4 mutasyonlarını kapsar [32]. Mikrosatellit instabilitesi (MSI), germline mutasyon (Lynch sendromu) veya çok daha sık olarak MLH1 promotorunun somatik hipermetilasyonu yoluyla DNA uyumsuzluk onarımının (MMR) kaybından kaynaklanır. CpG adası metilatör fenotipi (CIMP) BRAF mutant tümörlerin neredeyse tamamını kapsar (olasılık oranı 203) ve sporadik MMR eksikliğinin mekanizmasıdır [34]. The Cancer Genome Atlas'ta 276 tümörün %16'sı hipermutasyonluydu; bunların dörtte üçü MLH1 susturulması ile MSI-yüksek, dörtte biri somatik MMR veya polimeraz ε (POLE) mutasyonu taşıyordu [52]. Kategoriler örtüşür: CIMP-yüksek tümörler MSI-yüksek veya mikrosatellit stabil olabilir ve ikinciler kötü seyreder. 33 çalışmada (10.635 hasta) CIMP daha kısa hastalıksız (HR 1,45; %95 GA 1,07–1,97) ve genel sağkalımla (HR 1,43; 1,18–1,73) ilişkiliydi ve bu ilişki mikrosatellit stabil tümörlerde sürüyordu (OS HR 1,37; 1,12–1,68)[53].

Konsensüs moleküler alt tipler

Altı ekspresyon sınıflandırıcısı dört konsensüs moleküler alt tipte uzlaştırılmıştır: CMS1 (MSI-immün, %14), hipermutasyonlu ve immün infiltrasyonlu; CMS2 (kanonik, %37), WNT ve MYC aktivasyonu olan epitelyal; CMS3 (metabolik, %13); ve CMS4 (mezenkimal, %23), transforme edici büyüme faktörü-β aktivasyonu, stromal invazyon ve anjiyogenez ile; %13'ü karışıktı [35]. CMS4 tümörler en kötü genel ve nükssüz sağkalıma sahipti; CMS1 tümörler nadiren nüks ediyor ancak nüks ettiklerinde çok kötü seyrediyordu [35,54]. CMS çalışma tasarımını şekillendirmiştir ancak çalışmalar dışında tedaviyi yönlendirmez: atama doku kalitesine ve stromal içeriğe duyarlıdır ve hiçbir randomize çalışma CMS'ye yönelik tedaviden yarar göstermemiştir. Değeri kavramsaldır: sağ taraflı BRAF mutant dMMR bir tümör ile sol taraflı APC/TP53 mutant kromozomal instabil bir tümör, aynı histolojik etiketi paylaşan farklı hastalıklardır.

Eyleme dönük (actionable) değişiklikler ve cerrahi önemi

Uyumsuzluk onarım durumu. MMR durumu, her cerrahın tedavi planlamadan önce bilmesi gereken tek moleküler sonuçtur. MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 için immünohistokimya birinci basamak test, PCR veya dizileme ikinci basamaktır [33] ve yeni tanı konan her kolorektal kanserin test edilmesi ABD Çok Dernekli Görev Gücü [55], NCCN [56] ve ESMO [57] tarafından önerilmektedir. Lynch sendromu için tarama sağlar: 1.566 seçilmemiş hastanın %2,8'inde (%95 GA 2,1–3,8), yani 35'te birinde Lynch sendromu vardı ve testi revize Bethesda kriterleriyle sınırlamak bunların %28'ini kaçıracaktı [4]. Prognostiktir: 32 çalışmada MSI, ölüm için 0,65'lik (0,59–0,71) havuzlanmış bir tehlike oranı taşıyordu [58]. Tek başına floropirimidinden yarar görülmeyeceğini öngörür: adjuvan 5-FU, MMR yeterli tümörlerde hastalıksız sağkalımı iyileştirmiş (HR 0,67; 0,48–0,93) ancak dMMR tümörlerde iyileştirmemiş (HR 1,10; 0,42–2,91) ve evre II dMMR hastalıkta daha kötü genel sağkalımla ilişkilendirilmiştir (HR 2,95; 1,02–8,54)[5,59]. Ve kontrol noktası inhibisyonu için uygunluğu tanımlar: MSI-yüksek metastatik hastalıkta birinci basamak pembrolizumab KEYNOTE-177'de progresyonsuz sağkalımı iki katına çıkarmış (16,5'e karşı 8,2 ay; HR 0,60; 0,45–0,80) ve daha az ciddi advers olaya yol açmıştır [60], ancak %60 çaprazlama (crossover) sonrasında nihai genel sağkalım formal anlamlılığa ulaşmamıştır (HR 0,74; 0,53–1,03)[61]; mFOLFOX6 ile birlikte adjuvan atezolizumab ATOMIC'te evre III dMMR kolon kanserinde üç yıllık hastalıksız sağkalımı %76,2'den %86,3'e yükseltmiştir (HR 0,50; 0,35–0,73)[7]; NICHE-2'de neoadjuvan nivolumab artı ipilimumab 115 lokal ileri dMMR tümörün %95'inde majör patolojik yanıt ve %68'inde tam yanıt oluşturmuş, medyan 26 ayda nüks görülmemiştir [6]. Dolayısıyla dMMR durumu, hacimli veya cT4 bir tümör rezeksiyona planlanmadan önce bilinmelidir; FOxTROT dMMR tümörlerde ameliyat öncesi kemoterapiden az yarar bulmuştur [62]; evreye göre sıralama sonraki bölümlerde ele alınmaktadır.

RAS ve BRAF. KRAS mutasyonları kolorektal kanserlerin medyan %38'inde [63], NRAS birkaç yüzde puan daha fazlasında görülür ve herhangi bir RAS mutasyonu anti-EGFR yararını ortadan kaldırır: PRIME'da KRAS ekzon 2 vahşi tip tümörlerin diğer RAS mutasyonları taşıyan %17'si panitumumabdan hiçbir şey kazanmazken, tamamen vahşi tip hastalar progresyonsuz (10,1'e karşı 7,9 ay; HR 0,72) ve genel sağkalımda (26,0'a karşı 20,2 ay; HR 0,78) kazanç sağlamıştır [64,65]. RAS mutasyonu ılımlı derecede (OS HR 1,52; 1,26–1,84), BRAF V600E ise güçlü biçimde prognostiktir (OS HR 2,01; 1,49–2,71)[66]; BRAF mutasyonu metastatik tümörlerin %8,2'sinde, dMMR olguların %34,6'sında ve pMMR olguların %6,8'inde görülmüş ve dMMR metastatik hastalığın kötü prognozunu belirlemiştir [67]. Hedefe yönelik tedavi bunu değiştirmiştir: enkorafenib artı setuksimab BEACON'da önceki tedavi sonrasında genel sağkalımı 5,9 aydan 9,3 aya çıkarmış (HR 0,61; 0,48–0,77)[68,69] ve BREAKWATER'da birinci basamakta mFOLFOX6 ile birlikte progresyonsuz sağkalımı 7,1 aydan 12,8 aya uzatmıştır (HR 0,53; 0,41–0,68)[70]. Lokalize hastalıkta, MLH1 kaybı olan dMMR bir tümörde BRAF V600E veya MLH1 metilasyonu sporadik hastalığa işaret eder ve Lynch sendromunu olasılık dışı kılar [55].

HER2, NTRK, KRAS G12C ve POLE. HER2 amplifikasyonu kolorektal kanserlerin %2–3'ünde görülür ve neredeyse her zaman RAS/BRAF vahşi tip ve sol taraflıdır [71–73]; refrakter HER2 pozitif RAS vahşi tip hastalıkta tukatinib artı trastuzumab %38,1'inde (MOUNTAINEER)[74], trastuzumab derukstekan ise %45,3'ünde yanıt oluşturmuş, ikincisinde iki ölüm dâhil %6 interstisyel akciğer hastalığı görülmüştür (DESTINY-CRC01)[71]. Kinaz füzyonları nadirdir (%0,9) ancak MSI-yüksek tümörlerde (%5'e karşı %0,4) ve özellikle MLH1 metilasyonlu RAS/BRAF vahşi tip kanserlerde (%42) yoğunlaşır [75]; larotrektinib TRK füzyon pozitif tümörlerin %75'inde yanıt oluşturmuştur [76]. KRAS G12C'nin medyan prevalansı %3,1'dir [63]; adagrasib ile setuksimab %46 yanıt oranı vermiş [77], sotorasib ile panitumumab ise progresyonsuz sağkalımı 2,2 aydan 5,6 aya uzatmıştır (HR 0,49; 0,30–0,80)[78]. Patojenik POLE proofreading mutasyonları 6.517 kanserin %1,0'ında görülmüş, dMMR ile karşılıklı dışlayıcı olmuş ve benzer bir sitotoksik T hücresi infiltratı ile 0,34'lük (0,11–0,76) bir nüks tehlike oranı taşımıştır [79].

Biyolojik bir değişken olarak tümör tarafı

Sağ taraflı (çekumdan splenik fleksuraya) ve sol taraflı tümörler embriyoloji, mikrobiyom ve moleküler profil açısından farklıdır. PETACC-3'te (3.045 hasta) proksimal tümörler daha sık müsinöz, MSI-yüksek, BRAF mutant ve serrated imzalı; distal tümörler daha sık kromozomal instabil ve EGFR veya HER2 amplifikasyonluydu; nüks riski farklı değildi ancak nüks sonrası sağkalım proksimal evre III tümörlerde çok daha kötüydü (HR 1,95; 1,6–2,4)[72]. 66 çalışma ve 1.437.846 hastada sol taraflı yerleşim tüm evrelerde daha düşük ölüm riski taşıyordu (HR 0,82; 0,79–0,84)[82]. Taraf aynı zamanda prediktiftir: altı randomize çalışmada anti-EGFR tedavisi sol taraflı RAS vahşi tip tümörlerde genel sağkalımı iyileştirmiş (HR 0,75; 0,67–0,84) ancak sağ taraflılarda iyileştirmemiştir (HR 1,12; 0,87–1,45)[80]; PARADIGM, sol taraflı hastalıkta panitumumabın bevasizumabı geçtiğini prospektif olarak doğrulamıştır (medyan OS 37,9'a karşı 34,3 ay; HR 0,82; küratif rezeksiyon %18,3'e karşı %11,6)[81]. Dolayısıyla metastazektominin olasılığı ve zamanlaması tanıda yapılan biyolojik bir atamaya bağlıdır.

Zorunlu test paneli

NCCN, yeni tanı konan tüm kolon kanserleri için MMR veya MSI testini ve metastatik hastalıkta genişletilmiş RAS (KRAS ve NRAS ekzon 2–4), BRAF V600E ve HER2 testini, diğer sürücü mutasyonların bulunmadığı durumlarda ise NTRK füzyon testini önermektedir [56]. ESMO'nun metastatik kılavuzu metastatik hastalık tanısında RAS, BRAF V600E ve MMR/MSI durumu için aynı temel gerekliliği koyar [47]; lokalize hastalık kılavuzu ise tüm evre II tümörlerde MMR durumunu gerekli kılar [57]. Test tanı biyopsisinde yapılmalıdır (Şekil), çünkü sonuç ilk tedavi adımını değiştirebilir.

Ameliyat planlanmadan önce bilinmesi gereken moleküler sonuçlar

1. Her kolon kanserinin biyopsiden MMR/MSI durumu: Lynch sendromunu saptar (35'te 1), evre II'de floropirimidin monoterapisini dışlar ve kontrol noktası inhibisyonunun yolunu açar.
2. MLH1 kaybı olan dMMR bir tümörde BRAF V600E veya MLH1 metilasyonu, germline testten önce sporadik hastalığı kalıtsal hastalıktan ayırır.
3. Metastatik hastalıkta genişletilmiş RAS, BRAF V600E, HER2 ve primerin tarafı birinci basamak rejimi ve dolayısıyla metastazektominin zamanlamasını belirler.
4. CMS ve CIMP prognozu açıklar ancak henüz tedaviyi yönlendirmez.

Ameliyat Öncesi Değerlendirme, Evreleme, Prehabilitasyon ve Genetik Test

Evreleme incelemeleri

Senkron kanserler hastaların %3,9'unda görülür ve bunların üçte biri farklı bir cerrahi segmenttedir [83]; bu nedenle proksimal kolon mümkün olduğunda rezeksiyondan önce incelenmelidir: çekuma kadar kolonoskopi veya tümör geçilemiyorsa BT kolonografi (kanser için hasta başına duyarlılık %96,1; %95 GA 93,8–97,7; kolonoskopideki %94,7 ile karşılaştırılabilir)[84]; aksi hâlde ameliyattan sonraki üç ila altı ay içinde.

Toraks, abdomen ve pelvisin kontrastlı BT'si evrensel evreleme incelemesidir ve sınırları anlaşılmalıdır. Muskularis propria ötesine invazyon için havuzlanmış duyarlılık %90 (%95 GA 83–95), özgüllük %69'dur (62–75); 5 mm veya daha derin invazyon için %77 ve %70; nodal tutulum için %71 (59–81) ve %67 (46–83)[85]. Klinik N evrelemesi şanstan pek iyi değildir ve ameliyata karar vermemelidir; klinik T4 evrelemesi daha güvenilirdir ancak derin invazyon için yaklaşık dörtte bir yanlış pozitiflik oranı taşır; bununla birlikte FOxTROT doğrudan ameliyata gidenlerin %98'inde pT3 veya daha derin tümör bulmuştur [86]. Ameliyat öncesi CEA prognostiktir (yüksek: mortalite HR 1,60; 1,46–1,76)[87], ancak daha büyük değeri bir başlangıç değeri olmasındadır: rezeksiyondan sonra normale dönen bir yükseklik ek risk taşımaz (HR 0,77; 0,45–1,30), oysa ameliyat sonrası kalıcı olarak yüksek bir değer nüks tehlikesini iki katına çıkarır (HR 2,0; 1,1–3,5)[88].

Karaciğer MR'ı ve PET-BT seçici eklemelerdir. Karaciğer metastazları için lezyon başına duyarlılık BT'de %74,4, MR'da %80,3 ve FDG-PET'te %81,4'tür; MR 10 mm altında üstündür [89] ve gadoksetik asitli MR, BT'den de daha duyarlıdır (oran 1,29; 1,18–1,40)[90]; MR belirsiz lezyonlarda, planlanmış karaciğer rezeksiyonunda veya steatotik karaciğerde endikedir, normal bir BT sonrasında değil. PETCAM'de karaciğer rezeksiyonu öncesi PET-BT, 263 hastanın yalnız %8,0'ında (5,0–11,9) yönetimi değiştirdi ve sağkalımı değiştirmedi (HR 0,86; 0,60–1,21)[91]; şüpheli lezyonlar, ekstrahepatik hastalık kuşkusu ve negatif BT ile yükselen CEA için saklanır.

Kardiyopulmoner değerlendirme, risk skorları ve kırılganlık

2,3 milyon NSQIP olgusunda ASA sınıfı komplikasyonları ve ölümü bağımsız olarak öngördü; olasılık oranları ASA 2'de 2,05'ten ASA 5'te 63,25'e yükseldi [92]. ACS NSQIP hesaplayıcısı 21 değişkenden hastaya özgü tahminler verir (C-istatistiği mortalite için 0,944, morbidite için 0,816)[93]. Kardiyopulmoner egzersiz testi rezervi doğrudan ölçer: majör kolorektal cerrahi geçiren 703 hastada 11,1 mL/kg/min veya altındaki anaerobik eşik, hastane içi morbidite için 7,56'lık (4,44–12,86; AUC 0,79) bir olasılık oranı taşıdı [94] ve intraabdominal cerrahiye ilişkin 37 çalışmada prognostik kesim noktası 9–11 mL/kg/min'de yer aldı [95]. CPET, kondisyonun belirsiz olduğu ve sonucun planı değiştireceği durumlarda yerini hak eder.

Kırılganlık, sonucu komorbiditeden bağımsız olarak öngörür. Klinik Kırılganlık Ölçeği'nde her bir kategorilik artış orta vadeli mortaliteyi %21,2 artırdı [96]. Beş maddeli modifiye kırılganlık indeksi 11 maddeli orijinaliyle 0,9'un üzerinde korelasyon gösterir ve rutin verilerden hesaplanabilir [97]; 295.490 NSQIP kolorektal rezeksiyonunda 2 veya üzeri puan alan %18'lik kesimde ölüm için düzeltilmiş olasılık oranı 2,00 (1,87–2,14), bir kuruma taburculuk için 2,80 idi [98]. Kolorektal kanser cerrahisine ilişkin 16 çalışmada havuzlanmış kırılganlık prevalansı %31 (20–42) idi [99] ve yaşlı hastalarda bir sistematik derlemedeki her çalışma kırılgan hastalarda daha ağır komplikasyonlar, daha uzun yatış ve daha kötü sağkalım buldu [100]. Kırılganlık bir kontrendikasyon değildir: GOSAFE'de (70 yaş ve üzeri 942 hasta, %68 kolorektal) 30, 90 ve 180 günlük mortalite %3,7, %6,3 ve %9 idi; yaşam kalitesi üç ayda korundu, altı ayda düzeldi [101]. Skor, hedefler hakkında bir konuşmayı başlatmalı, kapatmamalıdır.

Prehabilitasyon: çalışmalar ne gösteriyor

Prehabilitasyonun çekici bir gerekçesi ve karışık bir kanıt tabanı vardır. İlk kolorektal kanser çalışması (77 hasta), cerrahiden dört hafta önce başlatılan trimodal bir programın sekizinci haftada altı dakika yürüme mesafesini 45,4 m (13,9–77,0) iyileştirdiğini, komplikasyonları veya yatış süresini değiştirmediğini buldu [102]. Bu tür üç çalışmanın 2022 Cochrane derlemesi (250 katılımcı) klinik olarak anlamlı 24,91 m'lik (11,24–38,57; orta kesinlik) bir ameliyat öncesi kazanımı doğruladı ve komplikasyonlar üzerinde gösterilebilir bir etki bulmadı (RR 0,95; 0,70–1,29; düşük kesinlik)[8].

Daha büyük çalışmalar ayrıştı. Kırılgan hastalarda (Fried indeksi 2 veya üzeri, ortalama yaş 78) ERAS içinde dört haftalık multimodal prehabilitasyon 30 günlük Kapsamlı Komplikasyon İndeksi'nde fark yaratmadı (düzeltilmiş fark −3,2; −11,8 ile 5,3 arası)[10]; buna karşılık düşük aerobik kondisyona göre seçilen 60 yaş ve üzeri 57 hastalık bir Hollanda çalışması, üç haftalık toplum temelli egzersizin komplikasyonları %72,4'ten %42,9'a düşürdüğünü buldu (RR 0,59; 0,37–0,96)[103]. Pandemi nedeniyle 251 hastada erken durdurulan PREHAB, her ikisi de ERAS içinde olmak üzere dört haftalık gözetimli yüksek yoğunluklu egzersiz, beslenme, psikolojik destek ve sigara bırakmayı standart bakımla karşılaştırdı: ağır komplikasyonlar %29,7'den %17,1'e düştü (OR 0,47; 0,26–0,87); buna karşılık eş-birincil sonlanım noktası olan cerrahiden dört hafta sonraki altı dakika yürüme mesafesi farklı değildi (15,6 m; −1,4 ile 32,6 arası)[9]. Majör cerrahi genelinde 186 çalışmanın (15.684 katılımcı) 2025 ağ meta-analizi, komplikasyonları azaltma olasılığı en yüksek yaklaşımlar olarak tek başına egzersizi (OR 0,50; 0,39–0,64), tek başına beslenmeyi (OR 0,62; 0,50–0,77) ve egzersiz, beslenme ve psikososyal desteğin birleşimini (OR 0,64; 0,45–0,92) buldu; tümü çok düşük kesinlikte [104].

Üç sonuç çıkar (yazarların yargısı). Prehabilitasyon ameliyat öncesi işlevi güvenilir biçimde iyileştirir. Komplikasyonlar üzerindeki etkisi makul ama sağlam değildir: olumlu çalışmalar kondisyonsuz hastaları seçti veya gözetimli yüksek yoğunluklu programlar kullandı; kırılgan seksenli yaşlardaki hastalarda olumsuz sonuçlanan çalışma ise dört haftanın yerleşik kırılganlığı geri çeviremeyeceğini düşündürmektedir. Multimodal programlar, iyi uygulanan tek başına egzersiz veya beslenmeden gösterilebilir biçimde daha iyi değildir; bu nedenle gerçekten uygulanabilecek bileşen seçilmeli ve rezeksiyon, çalışmaların kullandığı üç–dört haftanın ötesine ertelenmemelidir.

Beslenme, anemi, sigara ve alkol

Malnütrisyon komplikasyonlar için bir risk faktörüdür; ESPEN her hastanın taranmasını, risk saptanır saptanmaz beslenme tedavisine başlanmasını ve ağır riskte, gecikme pahasına bile olsa cerrahi öncesinde destek verilmesini önerir [105].

Opere edilebilir kolorektal kanserli hastaların yaklaşık üçte biri, çoğunlukla demir eksikliğine bağlı olarak anemiktir [106] ve transfüzyon, anastomoz kaçağıyla en güçlü operatif ilişkilerden biridir (bu dizinin 2. bölümü); uzlaşı kılavuzu anemiyi ilk vizitte saptamayı ve demir eksikliğini, süre kısaysa intravenöz yoldan tedavi etmeyi önerir [107]. Çalışmalar beklentileri törpüler. IVICA'da intravenöz demir hemoglobini oral demirden daha fazla yükseltti (medyan 1,55 vs 0,50 g/dL) ancak transfüzyonu azaltmadı [108]; FIT'te hemoglobin yatışa kadar intravenöz demir sonrasında yalnız %17, oral demir sonrasında %16 hastada normale dönmüştü; ancak 30. günde intravenöz grup öndeydi (%60 vs %21) ve depoları yalnız intravenöz demir yerine koydu [106]; PREVENTT'te ise majör açık abdominal cerrahiden 10–42 gün önce verilen 1.000 mg intravenöz demir ölümü veya transfüzyonu azaltmadı (%29 vs %28; RR 1,03; 0,78–1,37)[109]. İntravenöz demir demir eksikliğini düzeltir ancak anemiyi düzeltmek için çoğu kanser tedavi sürecinin izin verdiğinden daha fazla zamana ihtiyaç duyar; tanı anında verilmeli ve transfüzyonu önlemesi beklenmemelidir.

Ameliyat öncesi sigara bırakmaya ilişkin altı randomize çalışma komplikasyonlarda %41'lik göreli azalma gösterdi (%95 GA 15–59); her ek bir haftalık bırakma %19 ekledi [110]; cerrahiden dört–sekiz hafta önce başlanan nikotin replasmanlı yoğun destek herhangi bir komplikasyonu azalttı (RR 0,42; 0,27–0,65), kısa müdahaleler ise azaltmadı [111]. Ameliyat öncesi alkol tüketimi daha fazla morbiditeyle (RR 1,56; 1,31–1,87) ve belirgin yüksek alımda mortaliteyle (RR 2,68; 1,50–4,78) ilişkiliydi [112]; yoğun bırakma programlarına ilişkin iki küçük çalışma komplikasyonları azalttı (OR 0,22; 0,08–0,61)[113]. Rezeksiyona kadar geçen süre kısadır ama her ikisine başlamak için yeterince uzundur.

Genetik danışmanlık ve germline testi

Tümör MMR testi Lynch sendromu için tarama yapar; germline testi ise tanı koyar. Yerleşik tetikleyiciler BRAF mutasyonu veya MLH1 metilasyonu olmayan dMMR tümör, Amsterdam veya revize Bethesda ölçütlerini karşılayan aile öyküsü, 50 yaşından önce tanı, adenomatöz veya MUTYH ilişkili polipozis ve bilinen bir ailesel varyanttır [55,114]. Bu ölçütler pek çok taşıyıcıyı kaçırır. Seçilmemiş 1.058 hastanın %9,9'u (8,2–11,9) 25 genlik bir panelde patojenik bir varyant taşıyordu: %3,1'inde Lynch sendromu vardı ancak %7,0'ı, %1,0'ı BRCA1/2'de olmak üzere Lynch dışı varyantlar taşıyordu ve bunları ne yaş ne de aile öyküsü öngördü [115]. 50 yaşından önce tanı alan 450 hasta arasında %16'sı varyant taşıyordu ve taşıyıcıların üçte biri ilgili gen için yerleşik hiçbir ölçütü karşılamıyordu [116]. 80'den fazla genlik bir panelle evrensel test, seçilmemiş 361 hastanın %15,5'inde patojenik varyant buldu; bunların %9,4'ü kılavuz temelli testten kaçacaktı; tedavi %11'inde değişti ancak uygun akrabaların yalnız %16'sı kaskad testini kabul etti [117].

Dolayısıyla evrensel germline paneli tartışması bir bulgunun ardından ne geleceğiyle ilgilidir: lehinde, hiçbir ölçütü karşılamayan üç taşıyıcıdan biri ve DNA onarım varyantlarının terapötik önemi; aleyhinde, klinik önemi belirsiz varyantlar, danışmanlık kapasitesi ve düşük kaskad kabulü. ESMO [114] ve ABD Çok Dernekli Görev Gücü [55] sevki hâlâ tümör MMR durumuna, yaşa, polipozise ve aile öyküsüne dayandırmaktadır. Pozitif sonucun cerrahi sonuçları, yani Lynch sendromu ve polipoziste kolektominin genişliği ile kalan bağırsağın izlemi, ameliyattan önce karara bağlanmalıdır; segmental rezeksiyondan sonra konan bir germline tanısı kaçırılmış bir fırsattır.

Elektif kolon kanseri rezeksiyonu için ameliyat öncesi veri seti

1. Çekuma kadar kolonoskopi veya BT kolonografi, toraks–abdomen–pelvis BT ve bazal CEA; belirsiz lezyonlar veya planlanmış karaciğer cerrahisi için karaciğer MR'ı; PET-BT yalnız ameliyat kararını değiştirecekse.
2. Biyopside MMR/MSI durumu, MLH1 kaybı olan tümörlerde refleks BRAF V600E veya MLH1 metilasyon testiyle; metastatik hastalıkta genişletilmiş RAS, BRAF ve HER2.
3. Her hastada ASA sınıfı, bir NSQIP tahmini ve bir kırılganlık skoru; rezerv belirsizse veya ameliyat genişletilmişse CPET.
4. Malnütrisyon, anemi, sigara ve alkol ilk vizitten itibaren ele alınır; kondisyonsuz hastalar için üç–dört haftalık egzersiz temelli prehabilitasyon.
5. Sporadik açıklaması olmayan dMMR tümörler, 50 yaşından önce tanı, polipozis veya düşündürücü aile öyküsü için genetik danışmanlık; sonuç rezeksiyonun genişliği belirlenmeden önce alınır.

Evreye Özgü Yönetim ve Adjuvan Kararlar

Rezeksiyon kalitesi (bu dizinin 1. bölümü) bir kolon kanserinin lokal olarak kür edilip edilemeyeceğini belirler; bu bölümdeki kararlar ise tam bir rezeksiyona, eğer gerekiyorsa, neyin ekleneceğini belirler. Kanıt dengesiz dağılmıştır. Evre III hastalıkta 12.000'den fazla hastalı havuzlanmış çalışmalar rejimi ve süreyi birkaç yüzde puanı içinde kesinleştirir. Evre II hastalıkta mutlak yarar küçüktür, yüksek risk özellikleri çalışmayla değil uzlaşıyla tanımlanmıştır ve dolaşan tümör DNA'sı (ctDNA) bunların yerini alması için test edilmektedir. Malign polipte soru, ameliyatın güvenle atlanıp atlanamayacağıdır. Bölüm 6'da tanıtılan uyumsuzluk onarımı (MMR) durumu her katmana nüfuz eder.

Malign polipler ve pT1 kanser

Malign polip, karsinomun muskularis mukozayı aşarak submukozaya ulaştığı (pT1) bir adenomdur; endoskopik olarak çıkarıldıktan sonra geriye kalan tek soru nodal metastaz olasılığıdır. Derinliği iki sınıflama tanımlar. Haggitt'in 1–4 düzeyleri saplı lezyonlara uygulanır; düzey 4 (sap altına invazyon) olumsuz kategoridir: adenomlardan gelişen 129 karsinomluk orijinal seride düzey 4'teki 28 lezyonun 7'si olumsuz sonuçlandı, daha düşük düzeylerde ise 36'da 1 [118]. Kikuchi'nin sm1–sm3 üçte birlik dilimleri sesil lezyonlara uygulanır; en az beş yıl izlenen 182 erken invaziv kanserde nüks veya nodal metastaz gelişen 17 hastanın hiçbirinde sm1 hastalık yoktu [119]. Endoskopik örnekte muskularis propria bulunmadığında üçte birlik dilimler ölçülemediğinden Japon uygulaması bunun yerine 1.000 µm'lik mutlak derinliği koydu ve bu eşik çoğu kılavuza girdi.

Havuzlanmış tahminler lenfovasküler invazyonun, tomurcuklanmanın ve kötü diferansiyasyonun nodal hastalığı derinlikten daha güçlü öngördüğünü gösterir. 17 çalışmada (3.621 hasta) lenfatik invazyon (RR 5,2; %95 GA 4,0–6,8), tomurcuklanma (RR 5,1; 3,6–7,3) ve kötü diferansiyasyon (RR 4,8; 3,3–6,9), 1 mm veya daha derin submukozal invazyona (RR 5,2; 1,8–15,4) benzer göreli riskler taşıdı, ancak çok daha dar aralıklarla [120]. 16 çalışmada (10.181 hasta, 1.307'si nodal metastazlı) havuzlanmış olasılık oranları lenfovasküler invazyon için 7,42, tomurcuklanma için 4,00, yüksek derece için 3,75 ve ≥1.000 µm invazyon için 3,53 idi [121]. Belirleyici analiz 67 çalışmayı (21.238 hasta) havuzladı: derin submukozal invazyon tek değişkenli analizde nodal metastazla ilişkiliydi (OR 2,58) ancak düzeltme sonrasında değildi (OR 1,73; %95 GA 0,96–3,12) ve derinlik tek olumsuz özellik olduğunda mutlak risk %2,6 idi [122]. 60 çalışmalık bir meta-analiz kötü diferansiye kümeleri (OR 14,61) ve tomurcuklanmayı (OR 4,99) herhangi bir derinlik eşiğinden (1.000 µm'de OR 2,76) daha bilgilendirici buldu [123]. Tomurcuklanma, üç kademeli Uluslararası Tümör Tomurcuklanması Uzlaşı Konferansı sistemiyle derecelendirilir [124].

Kılavuzlar özelliklerde uzlaşır, aritmetikte ayrışır. 2022 ESGE kılavuzu düşük riskli (küratif) rezeksiyonu en blok R0, sm1, iyi veya orta diferansiye, lenfovasküler invazyon veya Bd2–3 tomurcuklanma olmayan rezeksiyon olarak tanımlar; daha derin invazyon, lenfovasküler invazyon, indiferansiye histoloji, yüksek dereceli tomurcuklanma veya pozitif vertikal sınır yüksek risktir ve otomatik kolektomi yerine evreleme ve multidisipliner tartışmayı gerektirir; tek başına pozitif horizontal sınır ise izlem veya endoskopik yeniden tedaviyle yönetilen lokal bir risk bulgusudur [125]. JSCCR kılavuzu ≥1.000 µm derinlik, vasküler invazyon, kötü, taşlı yüzük veya müsinöz histoloji ya da Bd2–3 tomurcuklanmadan herhangi biri mevcutsa veya vertikal sınır pozitifse ek cerrahi önerir [126]. ABD Çok Dernekli Görev Gücü aynı olumsuz histoloji listesini en az 1 mm'lik sınırla kullanır [127]; ASCRS kılavuzu da öyle olup uygun hastada tek bir olumsuz özelliği onkolojik rezeksiyon endikasyonu sayar [128]. 2026 tarihli bir karşılaştırma, Doğu kılavuzlarının tek bir özellikle harekete geçtiğini, Batı kılavuzlarının ise kümülatif riski hasta faktörlerine karşı giderek daha çok tarttığını not eder [129]; pT1 kanserlerin yalnız yaklaşık %10'u nodal metastaz barındırdığından tek özellik kuralı, ihtiyacı olan her bir hasta için yaklaşık dokuz hastayı cerrahiye gönderir [130].

İki gerçek aşamalı yaklaşımı savunulabilir kılar. Birincisi, endoskopik rezeksiyonun ardından tamamlayıcı cerrahi sonucu olumsuz etkilemez: 602 yüksek riskli pT1 kanserlik çok merkezli bir Hollanda kohortunda nodal metastaz (OR 0,97; %95 GA 0,49–1,93) ve nüks (HR 0,97; 0,41–2,34; genel %5,6), cerrahi ister birincil olsun ister endoskopik rezeksiyonu izlesin aynıydı [131]. Dolayısıyla tanısal bir en blok rezeksiyon, örnek bütün olduğu ve beş özelliğin tümüne göre raporlandığı sürece onkolojik olarak hiçbir şeye mal olmaz. İkincisi, risk modelleri tek özellik kuralından daha iyi performans gösterir. 27 Japon kurumundan endoskopik olarak rezeke edilmiş 4.673 pT1 kanser üzerine kurulan bir nomogram altı faktörü 0,784 (geliştirme) ve 0,790 (doğrulama) uyum indeksiyle birleştirdi [132]; 3.134 hastayla eğitilen bir makine öğrenmesi modeli 939 dış hastada kılavuz ölçütlerinin 0,73'üne karşı 0,83'lük eğri altı alana ulaştı (endoskopik rezeksiyon sonrasında 0,84 vs 0,77)[133]. Hiçbiri karar aracı olarak prospektif biçimde test edilmemiştir (yazarların yargısı). Seçildiğinde tamamlayıcı kolektomi, 1. bölümde tanımlandığı gibi santral ligasyonlu biçimsel bir onkolojik rezeksiyondur.

Evre I

Evre I hastalık (T1–2 N0) yalnız cerrahiyle tedavi edilir; hiçbir çalışma adjuvan tedaviyi test etmemiştir ve nüks oranı bir yarar saptamaya yer bırakmaz. 2007–2012 arasında opere edilen evre I–III kolon kanserli 14.325 hastalık İsveç ulusal kohortunda beş yıllık nüks oranı evre I için %5, evre II için %12 ve evre III için %33 idi [3]. ASCO ve ESMO evre I için adjuvan kemoterapi önermez [57,134]; izlem bu dizinin 2. bölümünde gözden geçirildi. Evre I'deki pratik risk, yetersiz lenf nodu sayısından kaynaklanan düşük evrelemedir (1. bölüm).

Evre II

Temel yarar. QUASAR, %91'i evre II kolorektal kanserli 3.239 hastayı fluorourasil ve folinik asit ya da gözleme randomize etti; medyan 5,5 yılda ölümün göreli riski 0,82 (%95 GA 0,70–0,95) idi; tedavisiz mortalite %20 ise bu, beş yılda yaklaşık %3,6'lık (1,0–6,0) mutlak kazanç demektir [135]. Evre II çalışmalarının Cochrane derlemesi genel sağkalım yararı olmaksızın (RR 0,96; 0,88–1,05) hastalıksız sağkalım yararı buldu (RR 0,83; 0,75–0,92)[136]. Hastaya verilmesi gereken sayılar bunlardır.

Yüksek risk özellikleri. Hem ASCO (2022) hem ESMO (2020) konuşmayı kemoterapiye doğru kaydırması gereken aynı özellikleri sıralar: pT4, başvuruda obstrüksiyon veya perforasyon, 12'den az nod incelenmesi, lenfovasküler veya perinöral invazyon, kötü diferansiye histoloji ve yüksek dereceli tomurcuklanma [57,134]. Bu özellikler nüksü öngörür; hiçbir çalışma yararı öngördüklerini göstermemiştir. ASCO yüksek risk özelliği olmadan rutin kemoterapiye karşı öneride bulunur, pT4 için sunulmasını önerir ve kalan özellikler için etkinin büyüklüğü tartışıldıktan sonra izin verir [134]. Sınırlılık İsveç verisinde görülür: risk faktörü olmayan veya tek risk faktörü olan pT3N0 hastalarda beş yıllık nüks %9 ve %11 idi [3]; yani tek bir geleneksel faktör riski pek değiştirmez.

Evre II'de oksaliplatin. MOSAIC 899 evre II hasta aldı (330 düşük risk, 569 yüksek risk). Altı yılda evre II'de genel sağkalım farkı yoktu [137] ve özel alt grup analizi yüksek riskli evre II'de anlamlı olmayan bir hastalıksız sağkalım eğilimi (HR 0,72; %95 GA 0,51–1,01), nükse kadar geçen sürede anlamlı bir azalma (HR 0,62; 0,41–0,92) ve sağkalım üzerinde etki yokluğu (HR 0,91; 0,61–1,36) buldu [138]; on yılda evre II sağkalım yararının yokluğu doğrulandı [139]. IDEA iş birliğinin yüksek riskli evre II analizinde (3.273 hasta, %62 CAPOX) beş yıllık hastalıksız sağkalım 3 aylık ikili kemoterapiyle %80,7, 6 aylıkla %83,9 idi (HR 1,17; %80 GA 1,05–1,31) ve 1,2'lik non-inferiorite sınırı karşılanamadı; 3 aylık CAPOX eşdeğere yakındı (HR 1,02; 0,88–1,17), 3 aylık FOLFOX ise açıkça daha düşüktü (HR 1,41; 1,18–1,68)[140]. Bu nedenle ASCO, pT4 ve diğer yüksek riskli evre II hastalıkta 3 ay CAPOX veya 6 ay FOLFOX süreleriyle oksaliplatine izin verir [134].

MMR eksikliği olan evre II. Uyumsuzluk onarım eksikliği (dMMR) metastatik olmayan kolon kanserlerinin %10–15'inde [6] ve MOSAIC örneklerinin %9,4'ünde bulunur [139]. Fluorourasil ile tek başına cerrahiyi karşılaştıran randomize çalışmalardan 457 hastanın havuzlanmış analizinde adjuvan tedavi MMR yeterli tümörlerde hastalıksız sağkalımı iyileştirdi (HR 0,67; %95 GA 0,48–0,93) ancak dMMR tümörlerde iyileştirmedi (HR 1,10; 0,42–2,91) ve evre II dMMR hastalıkta tedavi edilen hastalarda genel sağkalım daha kötüydü (HR 2,95; 1,02–8,54)[5]. İyi prognoz artı gösterilebilir yarar yokluğu, her kılavuzun evre II dMMR hastalıkta tek ajanlı kemoterapiye karşı öneride bulunmasının ve MMR testinin her adjuvan karardan önce gelmesi gerekmesinin nedenidir [57,134]. Oksaliplatinin yüksek riskli dMMR evre II'de yararı geri getirip getirmediği kanıtlanmamıştır; MOSAIC FOLFOX'u dMMR evre III'te destekledi, evre II'de değil [139].

ctDNA kılavuzluğunda kararlar. Ameliyat sonrası ctDNA minimal rezidüel hastalığı patolojinin ulaşamayacağı bir kesinlikle saptar. İlk prospektif evre II kohortunda kemoterapisiz yönetilen 178 hastanın 14'ü cerrahi sonrasında ctDNA pozitifti ve 11'i (%79) nüks etti; ctDNA negatif 164 hastada ise 16 (%9,8) (HR 18; %95 GA 7,9–40)[141]. Ardından DYNAMIC 455 evre II hastayı 2:1 oranında ctDNA kılavuzlu yönetime (yalnız 4. veya 7. haftada ctDNA saptanabilirse kemoterapi) ya da standart yönetime randomize etti. Kemoterapi kullanımı %28'den %15'e düştü (göreli risk 1,82; %95 GA 1,25–2,65); iki yıllık nükssüz sağkalım %93,5'e karşı %92,4 idi (fark 1,1 puan; %95 GA −4,1 ile 6,2 arası) ve −8,5 puanlık non-inferiorite sınırı içindeydi; üç yıllık nükssüz sağkalım tedavi edilen ctDNA pozitif hastalarda %86,4, tedavi edilmeyen ctDNA negatif hastalarda %92,5 idi [13]. 59,7 ayda beş yıllık nükssüz sağkalım %88'e karşı %87 (fark 1,1; −5,8 ile 8,0 arası), genel sağkalım %93,8'e karşı %93,3 idi ve tedavi edilen 40 ctDNA pozitif hastanın 35'i (%87,5) ctDNA'yı temizledi [14]. Çalışma ctDNA'nın evre II'de kemoterapi kullanımını güvenle yarıya indirebildiğini gösterir; ctDNA pozitif hastaları tedavi etmenin sonuçlarını iyileştirdiğini göstermez, çünkü o kolun tedavisiz kontrolü yoktu.

CIRCULATE-Japan eksik karşılaştırmanın gözlemsel yarısını sağlar. GALAXY'nin ilk 1.039 hastasında dördüncü haftada ctDNA pozitifliği nüksün en güçlü öngördürücüsüydü (HR 10,0) ve adjuvan kemoterapiden yarar gören hastaları belirledi (ctDNA pozitif hastalıkta atlama için HR 6,59)[142]; 2.240 hastada ctDNA pozitifliği 11,99'luk hastalıksız sağkalım tehlike oranı taşıdı, kemoterapi sırasında sürdürülen temizlenme %89,0'lık 24 aylık hastalıksız sağkalımla ilişkiliyken geçici temizlenmede bu oran %3,3 idi ve nükssüz kendiliğinden temizlenme %1,9'da görüldü [143]. Randomize yarılar daha az cesaret vericidir. VEGA (ctDNA negatif yüksek riskli evre II ve düşük riskli evre III'te gözlem ile 3 ay CAPOX karşılaştırması) henüz sonuç bildirmedi. ALTAIR standart tedavi sonrasında 243 ctDNA pozitif hastaya trifluridin–tipirasil veya plasebo verdi: medyan hastalıksız sağkalım 9,30'a karşı 5,55 ay idi (HR 0,79; %95 GA 0,60–1,05; P = 0,107) ve birincil sonlanım noktası karşılanmadı [16]. Amerika Birleşik Devletleri'nde yüksek risk özelliği olmayan evre IIA hastaları gözlem ya da ctDNA yönlendirmeli kemoterapiye randomize eden COBRA (NRG-GI005), ctDNA temizlenmesine ilişkin ara analizinde yararsızlık nedeniyle kapatıldı; araştırmacılar bu sonucu kısmen düşük prevalanslı bir popülasyonda test özgüllüğüne bağladı (kongre bildirisi, 2024; hakemli bir yayında bağımsız olarak doğrulanmadı). ctDNA'ya göre katmanlandırılmış bir evre III çalışması olan CIRCULATE-US (NRG-GI008) hasta almaya devam etmektedir [144].

Kılavuzlar yavaş ilerledi. 2022 ESMO Hassas Tıp Çalışma Grubu moleküler rezidüel hastalığın nüksü öngördüğüne dair güçlü kanıt buldu ancak buna göre harekete geçmenin sonucu değiştirdiğine dair kanıt bulamadı ve çalışmalar dışında önermedi [36]; 2025 Japon Klinik Onkoloji Derneği görüş belgesi perioperatif MRD testini prognostik araç olarak desteklerken maliyeti, standardize olmayan testleri ve sınırlı girişimsel kanıtı engel olarak sıralar [145]. ASCO'nun evre II kılavuzu DYNAMIC'ten öncedir [134]. 2026 itibarıyla hiçbir kılavuz tedaviyi yalnız ctDNA'ya göre yönlendirmez (yazarların yargısı: ctDNA negatifliği sınırda bir evre II adayında kemoterapiyi atlamak için makul bir ek argümandır; ctDNA pozitifliği ise kanıtlanmış bir tedavi yanıtı olmayan güçlü bir prognostik sinyaldir).

Evre III

Rejim. Oksaliplatin artı bir floropirimidin MOSAIC'ten bu yana standarttır. LV5FU2'ye karşı FOLFOX4 beş yıllık hastalıksız sağkalımı %67,4'ten %73,3'e (HR 0,80; %95 GA 0,68–0,93) ve evre III'te altı yıllık genel sağkalımı %68,7'den %72,9'a (HR 0,80; 0,65–0,97) yükseltti [137]; on yılda evre III sağkalımı %67,1'e karşı %59,0 idi (HR 0,80) ve yarar dMMR ve BRAF mutant tümörlerde korundu [139]. Kılavuzlar CAPOX ve FOLFOX'u birbirinin yerine kullanılabilir sayar [57,146], ancak süreye bağımlılıkları farklıdır.

Süre. IDEA iş birliği, 3 ile 6 aylık ikili kemoterapiyi karşılaştıran altı çalışmayı (12.834 hasta) tehlike oranı için 1,12'lik non-inferiorite sınırıyla havuzladı. Genelde hastalıksız sağkalım için tehlike oranı 1,07 (%95 GA 1,00–1,15) idi ve üst sınır 1,12'yi aştığından non-inferiorite biçimsel olarak gösterilemedi. Sonuç rejime ve riske bağlıydı: CAPOX HR 0,95 (0,85–1,06; non-inferior), FOLFOX HR 1,16 (1,06–1,26; inferior); T1–3 N1 hastalıkta %83,1'e karşı %83,3 (HR 1,01; 0,90–1,12), T4 veya N2 hastalıkta %62,7'ye karşı %64,4 (HR 1,12; 1,03–1,23; 6 ayın üstünlüğü için P = 0,01)[11]. Genel sağkalım aynı örüntüyü izledi: beş yılda %82,4'e karşı %82,8 (HR 1,02; 0,95–1,11)[147]. En büyük bileşen olan SCOT (6.065 analiz edilen hasta) kendi başına non-inferiordu (3 yıllık DFS %76,7 vs %77,1; HR 1,006; 0,909–1,114; sınır 1,13) ve daha uzun kürün bedelini sayıya döktü: 6 ay sonrasında hastaların %58'inde, 3 ay sonrasında %25'inde derece 2 veya üzeri nöropati [12]. İstatistiksel olarak "başarısız" bir non-inferiorite analizi böylece pratiği değiştirdi, çünkü hastalıksız sağkalımdaki yaklaşık bir yüzde puanlık fark, iki kattan fazla nöropati oranıyla satın alınmıştı. ASCO T4 veya N2 hastalıkta 6 ay önerir ve T1–3 N1 hastalıkta ortak karar alma sonrasında 3 ay CAPOX sunar [146]; ESMO'nun konumu aynıdır [57].

Zamanlama. Kemoterapi cerrahiden sonraki sekiz hafta içinde başlamalıdır. 10 çalışmalık bir meta-analizde (15.410 hasta) her dört haftalık gecikme daha kötü genel (HR 1,14; %95 GA 1,10–1,17) ve hastalıksız sağkalımla (HR 1,14; 1,10–1,18) ilişkiliydi [148]. İlişki gözlemseldir ve gecikmeye yol açan komplikasyonlarla karıştırılmıştır, ancak bir stoma veya yara sorununun onkolojik sevki ertelemesine izin vermemek için en güçlü argümandır.

Yaşlı hastalar. İki havuzlanmış analiz biraz farklı sonuçlara ulaşır. XELOX veya FOLFOX'u tek başına floropirimidinle karşılaştıran dört çalışmada oksaliplatinin hastalıksız sağkalım yararı 70 yaş altında mevcuttu (HR 0,68), 70 ve üzerinde daha küçük ama anlamlıydı (HR 0,77); yaşlı grupta daha fazla ciddi advers olay vardı ancak oksaliplatine özgü toksisite benzerdi [149]. ACCENT veri tabanında (70 yaş altı 11.953 hasta, 70 ve üzeri 2.575 hasta) oksaliplatin eklenmesi 70 yaş sonrasında anlamlı yarar sağlamadı (DFS HR 0,94; %95 GA 0,78–1,13; OS HR 1,04; 0,85–1,27); sağkalım için etkileşim P değeri 0,05 idi [150]; MOSAIC'in kendi 70–75 yaş alt grubu etki göstermedi (DFS HR 0,93; 0,64–1,35; OS HR 1,10; 0,73–1,65)[138]. Makul uygulama, evre III hastalığı olan her uygun yaşlı hastaya bir floropirimidin vermek ve oksaliplatini fizyolojik rezerve, komorbiditeye ve hastanın nöropatiyi en iyi ihtimalle genç hastalardakinden daha küçük bir yarara karşı nasıl tarttığına göre eklemektir (yazarların yargısı); kullanıldığında 3 aylık CAPOX nöropatiyi sınırlar [12].

Ek tedaviler. CALGB/SWOG 80702 çalışmasında 2.526 evre III hastada FOLFOX'a üç yıl boyunca günde 400 mg selekoksib eklenmesi üç yıllık hastalıksız sağkalımı anlamlı biçimde iyileştirmedi (%76,3'e karşı %73,4; HR 0,89; %95 GA 0,76–1,03; P = 0,12) ve hipertansiyonu artırdı [151]. ASCOLT'ta (1.587 randomize hasta) üç yıl boyunca günde 200 mg aspirin, beş yıllık hastalıksız sağkalımı %77,0'a karşı %74,8 olarak verdi (HR 0,91; 0,73–1,13; P = 0,38)[152]. 2.980 hastanın PI3K yolağı değişikliği taşıyan %37'siyle sınırlı tutulan ALASCCA istisnadır: üç yıl boyunca günde 160 mg aspirin, PIK3CA ekzon 9/20 mutasyonlu tümörlerde üç yıllık nüksü %14,1'den %7,7'ye (HR 0,49; %95 GA 0,24–0,98), diğer PI3K değişikliklerinde %16,8'den %7,7'ye (HR 0,42; 0,21–0,83) düşürdü; ciddi advers olaylar daha sıktı (%16,8'e karşı %11,6)[153]. ADD-ASPIRIN kolorektal kohortu henüz sonuç bildirmedi. D vitamininin metastatik hastalıktaki faz II sinyali (SUNSHINE: progresyonsuz sağkalım 13,0'a karşı 11,0 ay; P = 0,07)[154] 455 hastalık SOLARIS faz III çalışmasında yinelenmedi (11,8'e karşı 10,3 ay; P = 0,25)[155]; tek adjuvan çalışma olan AMATERASU ise %48'i kolorektal olan 417 sindirim sistemi kanserinde beş yıllık relapssız sağkalım üzerinde anlamlı bir etki bulmadı (%77'ye karşı %69; HR 0,76; 0,50–1,14)[156]. Buna karşılık CHALLENGE'ın adjuvan kemoterapi sonrası üç yıllık yapılandırılmış egzersiz programı (889 hasta) beş yıllık hastalıksız sağkalımı %73,9'dan %80,3'e (HR 0,72; %95 GA 0,55–0,94), sekiz yıllık genel sağkalımı %83,2'den %90,3'e (HR 0,63; 0,43–0,94) yükseltti [157]; sağkalan bakımı bu dizinin 2. bölümünde ele alınmıştı.

2026'da evre III adjuvan tedavi

1. Oksaliplatin artı floropirimidin standart olmaya devam ediyor; evre III'te tek başına floropirimidine kıyasla 10 yıllık sağkalım kazancı yaklaşık sekiz puandır [139].
2. T1–3 N1: 3 ay CAPOX; T4 veya N2: 6 ay. Üç aylık tedavi hastalıksız sağkalımdan yaklaşık bir puan götürür ve derece ≥2 nöropatiyi yarıya indirir [11,12].
3. Tedaviye 8 hafta içinde başlanmalı; gözlemsel verilerde her 4 haftalık gecikme mortalitede %14 göreli artış taşır [148].
4. dMMR evre III: ATOMIC'te FOLFOX artı atezolizumab 3 yıllık hastalıksız sağkalımı on puan iyileştirdi [7].
5. ctDNA riski kesin biçimde belirler, ancak evre III'te ctDNA'ya göre yönlendirilen ne eskalasyon ne de de-eskalasyon sonlanım noktasına ulaşmıştır [15].
6. Aspirin yalnız PI3K değişikliği taşıyan tümörlerde yarar sağlar [153]; selekoksib, seçilmemiş hastalarda aspirin ve D vitamini sağlamaz; egzersiz sağlar [157].

Lokal ileri rezektabl hastalıkta neoadjuvan tedavi

Rezektabl lokal ileri kolon kanserinin ameliyat öncesi tedavisi bu dizinin 2. bölümünde (Bölüm 12.4) gözden geçirilmişti ve burada yalnız özetlenmektedir. FOxTROT, cT3–4 tümörlü 1.053 hastayı ameliyat öncesi altı haftalık oksaliplatin–floropirimidin ya da doğrudan cerrahi kollarına randomize etti; iki yıllık nüks veya rezidüel hastalık %21,5'ten %16,9'a geriledi (hız oranı 0,72; %95 GA 0,54–0,98), histolojik olarak tam rezeksiyon daha sıktı (%94'e karşı %89), ciddi ameliyat sonrası komplikasyonlar daha azdı ve dMMR tümörlerde yarar sınırlıydı [62]. NICHE-2, lokal ileri dMMR kolon kanserli 115 hastaya bir doz ipilimumab ve iki doz nivolumab uyguladı: %98'i zamanında ameliyat oldu, %4'ünde derece 3–4 immün ilişkili olay görüldü ve değerlendirilebilen 111 hastanın %98'inde patolojik yanıt, %68'inde tam yanıt elde edildi [6]. Bu iki çalışma birlikte güncel kuralı belirler: pMMR cT4 veya hacimli cT3 hastalıkta neoadjuvan kemoterapi, dMMR hastalıkta ise neoadjuvan kontrol noktası inhibisyonu düşünülmelidir; bu da MMR durumunun ameliyattan önce bilinmesini gerektirir.

dMMR hastalıkta adjuvan ve perioperatif immünoterapi

ATOMIC adjuvan sorusunu yanıtladı. Rezeke edilmiş evre III dMMR kolon kanserli 712 hastada (%53,9'u T4 veya N2), 12 aya kadar tek başına atezolizumab olarak sürdürülen mFOLFOX6 artı atezolizumab, üç yıllık hastalıksız sağkalımı tek başına mFOLFOX6'ya kıyasla %76,2'den (%95 GA 70,9–80,6) %86,3'e (81,8–89,8) yükseltti; HR 0,50 (0,35–0,73; P < 0,001), medyan izlem 40,9 ay; derece 3–4 advers olaylar %71,9'dan %84,1'e çıktı [7]. Bu, bir kontrol noktası inhibitörünün metastatik olmayan kolon kanserinde kürü iyileştirdiğine dair ilk randomize kanıttır ve adjuvan planlama öncesinde MMR testini zorunlu kılar. İkincil sonlanım noktası olan genel sağkalım birincil analizde bildirilmemiştir ve çalışma, dMMR hastalıkta kemoterapiye hiç gerek olup olmadığı sorusunu ele almamaktadır; kontrol kolundaki %76'lık üç yıllık hastalıksız sağkalım, evre III dMMR kanserlerin nüks ettiğini göstermektedir.

Perioperatif seçeneğin izlemi daha uzundur. NICHE-2 uzun dönem raporunda (protokole uygun 111 hasta, ameliyat sonrası medyan izlem 58,7 ay) üç yıllık hastalıksız sağkalım %100 (%97,5 GA 100–100), beş yıllık genel sağkalım %100 idi; başlangıçta ctDNA hastaların %92'sinde saptanabilir düzeydeydi ve %82'sinde ameliyattan önce temizlenmişti [158]. Bunlar seçilmiş merkezlerden gelen tek kollu sonuçlardır ve ATOMIC ile doğrudan karşılaştırılamaz; ortaya koydukları şey, kısa bir neoadjuvan kürün dMMR hastalıkta hiçbir adjuvan stratejinin ulaşamadığı bir nüks oranı sağladığıdır. Randomize test AZUR-2'dir (NCT05855200): tedavi görmemiş T4N0 veya evre III dMMR kolon kanserinde perioperatif dostarlimabı cerrahi ve standart adjuvan bakımla karşılaştıran, birincil sonlanım noktası olaysız sağkalım olan bir faz III çalışma; hasta alımı sürmektedir. Sonuçlanana kadar ATOMIC ve NICHE-2 yolları arasındaki seçim, dMMR durumunun ameliyattan önce bilinip bilinmediğine bağlıdır; bu da MMR testinin tanısal biyopside yapılması lehine bir gerekçedir (yazarların yargısı; karşılaştırma dolaylıdır).

Karar tablosu

Tablo önceki kanıtları özetler; kanıt sütunu, atıf yapılan çalışma tabanının yazarlarca yapılmış özetidir, resmî bir GRADE değerlendirmesi değildir.

Örüntü tutarlıdır: en büyük etkiler biyolojiye göre hedeflenen müdahalelere (dMMR hastalıkta kontrol noktası inhibisyonu, PI3K değişikliği taşıyan tümörlerde aspirin), en küçükleri bütün bir evreye uygulananlara (evre II'de floropirimidin) aittir; mevcut en doğru prognostik test olan ctDNA ise şimdiye kadar yalnız tedavi etmeme kararını iyileştirmiştir.

Kolorektal Karaciğer Metastazları

Epidemiyoloji ve rezeksiyonun sağladığı

Karaciğer en sık uzak yayılım bölgesidir. Burgonya nüfus kayıtlarında hastaların %14,5'inde senkron karaciğer metastazı vardı ve metakron karaciğer metastazının beş yıllık kümülatif oranı buna %14,5 daha ekledi (evre I primerden sonra %3,7; evre II'den sonra %13,3; evre III'ten sonra %30,4)[159]. 2008'de tanı almış Stockholm nüfus tabanlı kohortunda beş yıl içinde %26,5'inde karaciğer metastazı saptandı; sol taraflı primerlerden sonra daha sık görüldü, sağ taraflı tümörlerden sonra ise karaciğer tutulumu daha yaygındı [1]. Rezeksiyon azınlığa ulaşır: Burgonya'da 1976–2000 arasında senkron karaciğer metastazlarının %6,3'ü, metakron olanların %16,9'u küratif amaçla rezeke edildi [159]; Hollanda ülke çapındaki seride yalnız karaciğere sınırlı evre IV hastalıkta metastazektomi 1996–1999 ile 2008–2011 arasında %5'ten %18'e, medyan sağkalım ise 9 aydan 16 aya yükseldi [160].

Rezeke edilenlerde uzun dönem sağkalım iyi belgelenmiştir. 60 çalışmayı kapsayan bir derlemede medyan beş ve on yıllık sağkalım %38 (aralık %16–74) ve %26 (%9–69) bulundu [161]. On yıllık sağkalım küre yakındır: 1985–1994 arasında rezeke edilen 612 hastanın 102'si gerçek on yıllık sağkalan oldu ve bunların %97'si hastalıksızdı [162]. Aynı kurumun 1.211 hastalık sonraki kohortunda gerçek on yıllık sağkalım %24,4, gözlenen kür %20,6 idi; ekstrahepatik hastalık, 200 ng/mL üzeri CEA, pozitif cerrahi sınır ve ondan fazla tümörün her biri %10'un altında kür oranı taşıyordu [163]. Güncel referans değerler LiverMetSurvey'den gelir: 2000–2022 arasında 43 yüksek hacimli merkezde tam rezeksiyon yapılan 12.154 hastada 90 günlük mortalite çoğu alt grupta %5'in altındaydı ve referans beş yıllık sağkalım soliter senkron metastazda en az %45, soliter metakron metastazda %58, iki–üç metastazda %48, üçten fazla metastazda %28 ve başlangıçta rezekte edilemeyen hastalıkta %29 idi [17].

Rezektabilitenin modern tanımı

Rezektabilitenin iki bileşeni vardır. Teknik rezektabilite, giriş ve çıkış akımı ile safra drenajı sağlam bir gelecekteki karaciğer kalıntısı (FLR) korunarak tüm hastalığın temiz cerrahi sınırlarla çıkarılıp çıkarılamayacağını sorar; onkolojik rezektabilite ise biyolojinin ameliyatı haklı kılıp kılmadığını sorar. EGOSLIM uzlaşısı, yeterli bir kalıntı korunabildiği sürece optimal kemoterapi sonrası stabil hastalığı olan hastalardan rezeksiyonun esirgenmemesi gerektiğini belirtmiştir [164]. Sayı, boyut ve bilobar dağılım artık mutlak kontrendikasyon değildir.

Kalıntı eşiği ampiriktir. 301 genişletilmiş sağ hepatektomide %20 veya altındaki standardize FLR ameliyat sonrası karaciğer yetmezliğini bağımsız olarak öngördü (OR 3,18; %95 GA 1,34–7,54); %20–30 ile %30 ve üzeri sonuçlar benzerdi ve kalıntısı portal ven embolizasyonu ile %20'nin üzerine çıkarılan hastalar baştan bu düzeyin üzerinde olanlar kadar iyi seyretti [37]. Uzun süreli kemoterapi sonrasında çoğu grup yaklaşık %30 ister; LIGRO hastaları bu eşikte augmentasyona randomize etmiştir [38]; embolizasyon sonrası kinetik büyüme hızı, hepatektomi sonrası sonucu statik hacimden daha iyi öngörür [165].

Onkolojik seçim klinik risk skoruyla başladı: ardışık 1.001 rezeksiyonda beş yıllık sağkalım %37, on yıllık %22 idi; nod pozitif primer, 12 ayın altında hastalıksız aralık, birden fazla metastaz, 5 cm üzeri en büyük tümör ve 200 ng/mL üzeri CEA'nın her biri bir puan aldı ve skoru 5 olan hiçbir hasta uzun süre sağ kalmadı [166]. Skor modern kemoterapiden öncedir ve biyolojiyi dikkate almaz. GAME skoru KRAS mutasyonunu, 20 ng/mL ve üzeri CEA'yı, nodal durumu, tümör yükü skorunu ve ekstrahepatik hastalığı ekler; beş yıllık sağkalım 0–1 puanla %73,4, 4 ve üzeri puanla %11 idi ve 747 hastalık dış kohortta Fong skorundan daha iyi ayrım gücü gösterdi [167]. RAS mutasyonu, nodal durum ve 50 mm üzeri boyuta dayanan değiştirilmiş bir skor 608 doğrulama hastasında ondan daha iyi performans gösterdi [168]. Etki büyüklükleri büyüktür: modern kemoterapi sonrası rezeke edilen 193 hastada üç yıllık sağkalım vahşi tip RAS ile %81, mutant RAS ile %52,2 idi (HR 2,3) ve RAS mutasyonu karaciğer değil akciğer nüksünü öngördü [169]. BRAF mutasyonu hepatektomi için seçilen hastalarda nadirdir (1.497 hastanın 35'i, %2); medyan sağkalım 40'a karşı 81 aydır; V600E ile V600E dışı mutasyonlar farklılık göstermedi ve nod negatif primer, 200 ng/mL ve altında CEA ve 4'ün altında klinik risk skoru ile uzun dönem sağkalım mümkün kaldı [170]. Tek başına hiçbir mutasyon rezeksiyonu kontrendike kılmaz, ancak RAS ve BRAF durumu her rezektabilite tartışmasında yer almalıdır; TransMet'te BRAF mutasyonu hastaları transplantasyondan dışlamıştır [20].

Rezeksiyon genişliği ve cerrahi sınırlar

Parankim koruyucu hepatektomi varsayılan yaklaşımdır. 18 çalışmayı (7.081 hasta, %56,1'i parankim koruyucu) kapsayan bir meta-analiz özdeş genel sağkalım (HR 1,01; %95 GA 0,94–1,08) ve nükssüz sağkalım (HR 1,00; 0,94–1,07) buldu; buna karşılık anatomik veya genişletilmiş rezeksiyon daha fazla komplikasyon (RR 1,39; 1,16–1,66) ve daha fazla transfüzyon (RR 2,27; 1,60–3,23) taşıdı [18]; daha önceki 12 çalışmada R0 oranlarında fark yoktu [171]. Onkolojik gerekçe kurtarılabilirliktir: 30 mm veya altında soliter metastazı olan 300 hastada yalnız karaciğere sınırlı nüks parankim koruyucu ve majör rezeksiyon sonrasında eşit sıklıktaydı (%14'e karşı %17), ancak tekrar hepatektomi %68'e karşı %24'ünde mümkündü, yalnız karaciğere sınırlı nüks sonrası beş yıllık sağkalım %73,6'ya karşı %30,1 idi ve majör rezeksiyon tekrar cerrahiye aday olamamayı bağımsız olarak öngördü (HR 8,18)[39].

Cerrahi sınır tartışması daralmıştır. Yüksek çözünürlüklü histolojik ölçüm yapılan 2.368 hastada medyan sağkalım R1 rezeksiyon (sınırda tümör) sonrası 32 ay, 0,1–0,9 mm ile 40 ay, 1–9 mm ile 53 ay ve 10 mm ve üzeri ile 56 aydı; milimetre altı temizlik dâhil her genişlik, düzeltme sonrasında R1'den daha iyiydi [172]. "Vasküler R1" kavramı iki tür R1'i birbirinden ayırır. Ardışık 226 hastada (627 rezeksiyon alanı) metastazın majör bir intrahepatik damardan sıyrılması (R1Vasc) hasta başına %4,3 lokal nüks üretti ve bu R0'dan (%5,3) farklı değildi; buna karşılık parankimal R1 sınırı (R1Par) %19,6 üretti ve sağkalımı bağımsız olarak kötüleştirdi [40]. Daha sonraki tek merkezli bir analiz KRAS durumunun bu etkiyi değiştirdiğini öne sürdü; bu bulgu doğrulanmayı beklemektedir [173]. Pratik tutum (yazarların yargısı) en az 1 mm hedeflemek, alternatif kalıntıyı feda etmek veya rezeksiyonu reddetmek olduğunda damardan sıyırmayı kabul etmek ve daha geniş bir plan bulunduğu her yerde parankimal R1'den kaçınmaktır.

Senkron hastalık: karaciğer ve primerin sıralanması

Üç strateji vardır: eşzamanlı rezeksiyon, önce primer (klasik aşamalı) ve önce karaciğer (ters sıra); sonuncusu ileri senkron hastalık için Cenevre'de tanıtılmış, indüksiyon kemoterapisi sonrası 20 hastanın 16'sı her iki rezeksiyonu tamamlamıştır [174]. EGOSLIM uzlaşısı çoğu senaryoda cerrahi öncesi kemoterapiyi, primer asemptomatik olduğunda ise önce karaciğer rezeksiyonunu yeğlemiştir [164]. Randomize kanıt zayıftır. METASYNC rezektabl senkron metastazlı 105 hasta aldı ve 85'ini analiz etti: 60 gün içindeki majör komplikasyonlar eşzamanlı rezeksiyon sonrası %49, gecikmeli rezeksiyon sonrası %46 idi (düzeltilmiş OR 0,84; %95 GA 0,35–2,01), gecikmeli koldaki 46 hastanın 8'i karaciğer rezeksiyonuna hiç ulaşamadı (altısı progresyon nedeniyle) ve sağkalım eşzamanlı kol lehine eğilim gösterdi [175]. LiverMetSurvey'de (7.360 hasta: 4.415 önce primer, 552 önce karaciğer, 2.393 eşzamanlı) soliter veya unilobar hastalıkta strateji fark yaratmadı, ancak çoklu bilobar metastazlarda önce karaciğer bağımsız olumlu bir faktördü (üç yıllık sağkalım %65,9'a karşı önce primerde %60,4 ve eşzamanlıda %54,4; eğilim skoru eşleştirmesi sonrasında alternatifler için HR 1,667 ve 2,278)[176]. Bir ağ meta-analizi üçü arasında anlamlı fark bulmadı [177]. Tüm karşılaştırmalar endikasyon karıştırıcılığı altındadır.

Metastazlar rezekte edilemez ve primer asemptomatik olduğunda primerin rezeksiyonu yaşamı uzatmaz. Birleştirilmiş SYNCHRONOUS ve CCRe-IV çalışmaları 393 hastayı randomize etti: medyan sağkalım primer rezeksiyonla 16,7 ay, rezeksiyonsuz 18,6 aydı (düzeltilmiş HR 0,944; %95 GA 0,738–1,209) ve rezeksiyon kolunun %24,1'i hiç kemoterapi alamadı [30]. JCOG1007, 165 hastadan sonra yararsızlık nedeniyle durduruldu (medyan sağkalım 25,9'a karşı 26,7 ay; HR 1,10; 0,76–1,59); üç ameliyat sonrası ölüm görüldü [28]. Obstrüksiyon ve perforasyon bu dizinin 2. bölümünde ele alınmıştır.

Kalıntının artırılması

Portal ven embolizasyonu (PVE) referans tekniktir: 44 çalışmada (1.791 hasta) teknik başarı %99,3, ortalama hipertrofi %37,9 idi; cerrahiden PVE başarısızlığı nedeniyle %3,9, bekleme döneminde progresyon nedeniyle %6,1 vazgeçildi; majör komplikasyon %2,5, mortalite %0,1 idi [178]. Karaciğer venöz deprivasyonu (eşzamanlı portal ve hepatik ven embolizasyonu) büyümeyi hızlandırır: Montpellier kohortunda 21. gündeki kalıntı hacmi PVE sonrası %18,6'ya karşı %52,6 arttı [179]; DRAGON iş birliğinde (39 kombine, 160 PVE) hipertrofi %59'a karşı %48, rezektabilite %90'a karşı %68 ve 90 günlük mortalite %3'e karşı %16 (P = 0,065) idi [180]; retrospektif bir karşılaştırmada üç yıllık sağkalım daha iyiydi (HR 0,46; %95 GA 0,27–0,76)[181]; bu kohortlar bildirildiğinde randomize HYPER-LIV01 çalışması sürmekteydi [179].

İki aşamalı hepatektomi (TSH), kalıntının temizlenmesini PVE ve sonraki majör rezeksiyonla birleştirir; on çalışmada (459 hasta) %77'si her iki aşamayı tamamladı, R0 %75'inde sağlandı, ikinci aşama morbidite ve mortalitesi %40 ve %3 idi ve medyan sağkalım tamamlayanlarda 37 ay, ayrılanlarda 16 aydı [41]. ALPPS, portal ven ligasyonunu parankim transeksiyonuyla birleştirerek hızlı hipertrofiyi zorlar [42]; ancak ilk 320 kayıt hastasında 90 günlük mortalite %8,8 idi, ölümlerin %75'i karaciğer yetmezliğindendi ve 1. aşama sonrası karaciğer yetmezliği (%14) veya 2. aşama öncesi 10 üzeri MELD skoru ölüm olasılığını dört–beş kat artırdı [182]. LIGRO, standardize FLR'si %30'un altında olan 97 hastayı ALPPS ile TSH arasında randomize etti: rezeksiyon oranları %92'ye karşı %57 idi (hız oranı 8,25; %95 GA 2,6–26,6); Clavien–Dindo derece 3a ve üzeri komplikasyonlarda (%43'e karşı %43), 90 günlük mortalitede (%8,3'e karşı %6,1) veya R0 oranında fark yoktu [38]; tedavi amaçlı analizde medyan sağkalım 46'ya karşı 26 aydı (P = 0,028)[183]. Bu tek çalışmanın her iki kolundaki %6–8 mortalite, kalıntı augmentasyonunu seçilmiş bir azınlık için yüksek riskli bir strateji olarak işaretler (yazarların yargısı).

Termal ablasyon ve stereotaktik radyoterapi

Rezekte edilemeyen hastalıkta kemoterapiye eklenen ablasyon sağkalımı uzatır. EORTC CLOCC çalışması, ondan az rezekte edilemeyen metastazı olan ve ekstrahepatik hastalığı bulunmayan 119 hastayı radyofrekans ablasyonlu (gerektiğinde rezeksiyonla) veya ablasyonsuz sistemik tedaviye randomize etti; 9,7 yılda sağkalım lokal tedavi lehineydi (HR 0,58; %95 GA 0,38–0,88) ve sekiz yıllık sağkalım %35,9'a karşı %8,9 idi [184]. 2018 tarihli bir sistematik derleme, tek başına kemoterapiye karşı yeni randomize karşılaştırmaların etik olmayacağı sonucuna vardı [185].

Rezektabl küçük lezyonlar sorusunu COLLISION ele aldı. 14 merkezde, 3 cm ve altında on veya daha az metastazı olan ve ekstrahepatik hastalığı bulunmayan 300 hasta termal ablasyon veya rezeksiyona randomize edildi. Çalışma, durdurma kuralları karşılandığı için önceden planlanmış ara analizde durduruldu: genel sağkalımda non-inferioriteyi kanıtlamanın koşullu olasılığı %90,5 idi (medyana hiçbir kolda ulaşılmadı; HR 1,05; %95 GA 0,69–1,58), lokal kontrol non-inferior idi (HR 0,13; 0,02–1,06) ve güvenlik ablasyon lehineydi: advers olaylar %19'a karşı %46, ciddi advers olaylar %7'ye karşı %20 ve tedaviye bağlı ölüm rezeksiyon sonrası üçe karşı sıfırdı [19]. Çekinceler 28,9 aylık medyan izlem ve olgunlaşmamış sağkalım sonlanım noktasıdır; yazarların, ablasyonun artık rezekte edilemeyen hastalığa saklanmaması gerektiği yönündeki okuması makuldür. Stereotaktik beden radyoterapisi (SBRT) daha zayıf kanıta dayanır: 18 çalışmada (656 hasta) iki yıllık lokal kontrol %59,3, iki yıllık sağkalım %56,5 ve medyan sağkalım 31,5 aydı; ciddi karaciğer toksisitesi %8,7 idi [186]. Bu derleme için SBRT'nin ablasyon veya rezeksiyonla randomize bir karşılaştırması bulunamadı.

Perioperatif kemoterapi, konversiyon ve kaybolan metastazlar

Rezektabl hastalıkta perioperatif kemoterapi, kanıtlanmış bir sağkalım kazancı olmaksızın nüksü geciktirir. EORTC 40983, dörde kadar metastazı olan 364 hastayı perioperatif FOLFOX4 veya yalnız cerrahiye randomize etti; 8,5 yılda, daha önceki progresyonsuz sağkalım yararına rağmen sağkalım farklı değildi (HR 0,88; %95 GA 0,68–1,14; beş yıllık %51,2'ye karşı %47,8)[187]. JCOG0603, 300 hastayı adjuvan mFOLFOX6'lı veya mFOLFOX6'sız hepatektomiye randomize etti: beş yıllık hastalıksız sağkalım %38,7'den %49,8'e yükseldi (HR 0,67; 0,50–0,92), ancak ilk raporda beş yıllık sağkalım kemoterapiyle %71,2, kemoterapisiz %83,1 idi [188] ve 7,7 yılda da daha iyi olmadı (HR 1,07; 0,73–1,57)[189]. Kemoterapi, düşük riskli hastalarda zaten küratif olan bir ameliyata rutin olarak eklenmek yerine yüksek riskli veya sınırda hastalıkta biyolojiyi sınamak için kullanılmalıdır (yazarların yargısı).

Konversiyon farklı bir önermedir. Paul Brousse serisinde başlangıçta rezekte edilemeyen 1.104 hastanın 138'i (%12,5) kemoterapi sonrası rezeksiyonla kurtarıldı; beş ve on yıllık sağkalım, baştan rezektabl hastalıktaki %48 ve %30'a karşı %33 ve %23, ameliyat mortalitesi %0,7 idi [46]. CELIM'de setuksimab temelli indüksiyon, değerlendirilen rezektabiliteyi %32'den %60'a çıkardı [190]. CAIRO5, merkezi bir panel tarafından iki ayda bir değerlendirilen 530 hastada modern indüksiyon standardını tanımladı: FOLFOXIRI artı bevacizumab, sağ taraflı veya RAS/BRAF mutant tümörlerde progresyonsuz sağkalımı ikili artı bevacizumaba kıyasla iyileştirdi (10,6'ya karşı 9,0 ay; HR 0,76; 0,60–0,98), bedeli daha fazla ciddi advers olaydı (%52'ye karşı %31); sol taraflı vahşi tip tümörlerde ise panitumumab bevacizumaba kıyasla toksisite ekledi ancak yarar sağlamadı [191].

Etkili kemoterapi kaybolan metastazlar yaratır. Kaybolan 66 metastazı kapsayan özgün Paris serisinde bölgelerin %83'ünde rezidüel makroskopik veya mikroskopik hastalık ya da bir yıl içinde yerinde nüks bulundu [192]. 15 çalışmayı (479 hasta) kapsayan bir sistematik derleme, 2 cm altı boyut, daha fazla kür ve oksaliplatinin kaybolmaya yatkınlık yarattığını, kontrastlı MR'ın rezidüel hastalığı en iyi saptadığını ve bölgelerin rezeksiyonunun kanıtlanmış bir sağkalım yararı olmaksızın lokal nüksü azalttığını doğruladı [193]. Başlangıçta karaciğer MR'ı ve hedef kaybolmadan planlanan cerrahi pratik güvencelerdir.

Laparoskopik ve robotik karaciğer rezeksiyonu

Üç randomize çalışma minimal invaziv rezeksiyonu destekler. OSLO-COMET, 280 hastayı laparoskopik veya açık parankim koruyucu rezeksiyona randomize etti: 30 günlük komplikasyonlar %19'a karşı %31 (fark 12 puan; %95 GA 1,67–21,8) ve hastanede kalış 53'e karşı 96 saatti; kan kaybı veya cerrahi sınırlarda fark yoktu [194]; beş yıllık sağkalım %54'e karşı %55 idi (HR 0,93; 0,67–1,30), çalışmanın gücü sağkalım için hesaplanmamıştı [195]. LapOpHuva (193 analiz edildi) daha düşük morbidite (%11,5'e karşı %23,7) ve özdeş beş yıllık sağkalım (%49,3'e karşı %47,4) buldu [196]. ORANGE II PLUS bunu hemihepatektomiye genişletti (332 ameliyat edildi): fonksiyonel iyileşme 4'e karşı 5 gün sürdü, majör komplikasyonlar %14,5'e karşı %16,9, R0 oranları %77,9'a karşı %84,1 idi (P = 0,14) ve adjuvan tedaviye laparoskopi sonrası daha erken başlandı (46,5'e karşı 62,8 gün)[197]. Kolorektal karaciğer metastazlarında robotik ile laparoskopik rezeksiyonu karşılaştıran randomize veri bu derleme için bulunamadı.

Rezekte edilemeyen hastalıkta karaciğer transplantasyonu

Kolorektal metastazlarda transplantasyon, %18'lik beş yıllık sağkalım nedeniyle 1990'larda terk edilmiş ve Oslo'da yeniden canlandırılmıştır; SECA-I 21 hastada %60 beş yıllık sağkalım verdi [198]. SECA-II'de daha sıkı seçimle (kemoterapiye en az %10 yanıt ve tanıdan bu yana bir yıldan uzun süre) beş yıllık sağkalım %83 idi [199]; 25 hastanın on yıllık izleminde medyan sağkalım 128,2 ay oldu, %48'i relaps yaşadı ve araştırmacılar 25 hastanın 15'ine kadarının kür olmuş olabileceğini tahmin etti [200]. Randomize kanıt TransMet'ten geldi: 20 Avrupa merkezi, en fazla üç kemoterapi hattına yanıt veren, kalıcı olarak rezekte edilemeyen, yalnız karaciğere sınırlı, BRAF vahşi tip metastazları olan 18–65 yaş arası 94 hastayı transplantasyon artı kemoterapi veya yalnız kemoterapiye randomize etti. Beş yıllık sağkalım tedavi amaçlı analizde %56,6'ya karşı %12,6 (HR 0,37; %95 GA 0,21–0,65), protokole uygun analizde %73,3'e karşı %9,3 idi; transplante edilen hastaların %80'inde ciddi advers olay görüldü, üçü yeniden transplante edildi ve bunlardan biri öldü [20]. Uluslararası Hepato-Pankreato-Biliyer Birliği uzlaşısı seçimi standardize etti ve tahsis sorusunu doğrudan gündeme getirdi: metastatik kanser için verilen bir greft, bekleme listesinden esirgenen bir grefttir [201]. Dolayısıyla erişim organ arzına ve tahsis politikasına bağlıdır.

Nüks ve tekrar hepatektomi

Rezeksiyon sonrası nüks kuraldır ve karaciğer en sık bölgedir. 15 kohortu (1.039 hasta) kapsayan bir meta-analizde tekrar hepatektomi sonrası medyan sağkalım, nüks ilk ameliyattan üç–altı ay sonra geliştiğinde 54,0 ay, yedi–on iki ayda 53,0 ay ve bir yılın ötesinde 60,0 aydı (düzeltilmiş HR 0,70; %95 GA 0,53–0,92); dolayısıyla kısa aralık prognostiktir ancak dışlayıcı değildir [202]. Memorial Sloan Kettering kohortunda gözlenen 250 kürün 58'i bir nüksün rezeksiyonundan geçmişti [163]; bunu mümkün kılan politika ilk ameliyatta parankim korunmasıdır [39].

Karaciğer metastazları: kanıtın desteklediği

1. Rezeksiyon referans olmaya devam ediyor: referans beş yıllık sağkalım soliter hastalıkta %45–58, üçten fazla metastazda en az %28, 90 günlük mortalite %5'in altında [17].
2. Rezektabilite, kalıntı (normal karaciğerde %20, kemoterapi sonrası yaklaşık %30) ve biyoloji ile tanımlanır; karar öncesinde RAS ve BRAF durumu bilinmelidir [37,169,170].
3. Parankimi koruyun, 1 mm hedefleyin, damardan ayırmayı kabul edin ve parankimal R1'den kaçının [18,40,172].
4. Termal ablasyon, 3 cm ve altındaki lezyonlarda rezeksiyona göre non-inferior olup daha az komplikasyon getirir; perioperatif kemoterapi sağkalımı iyileştirmeden nüksü geciktirir [19,187,189].
5. ALPPS bir çalışmada rezeksiyon oranını ve sağkalımı iki aşamalı hepatektomiye göre artırdı; her iki kolda da 90 günlük mortalite %6–8 idi [38,183].
6. Seçilmiş, kalıcı olarak rezeke edilemeyen, yalnız karaciğere sınırlı, BRAF vahşi tip hastalıkta transplantasyon %12,6'ya karşı %56,6 beş yıllık sağkalım sağladı; erişim organ arzıyla sınırlıdır [20,201].

Akciğer Metastazları

Epidemiyoloji ve seçim

Akciğer metastazları karaciğer metastazlarından daha seyrektir ve daha sık rektum kaynaklıdır. Burgundy kayıt (registry) verisinde hastaların %11,0'ında senkron akciğer metastazı vardı, metakron akciğer metastazının beş yıllık kümülatif riski %5,8 idi ve rektal primerler her ikisi için daha yüksek olasılık taşıyordu (OR 2,80 ve 2,63); senkron akciğer metastazlarının yalnız %4,1'i ve metakron olanların %14,3'ü küratif amaçla rezeke edildi; rezeksiyon sonrası üç yıllık göreli sağkalım, genelde %11,3 ve %13,8'e karşı %53,0 ve %59,2 idi [203]. Hollanda'da tanı anında akciğer metastazı bulunanların oranı 1996 ile 2011 arasında %1,7'den %5,0'a yükseldi; bu büyük ölçüde BT ile evrelemenin ürünüdür [160]. Beş yıllık sağkalımı %50'nin üzerinde bildiren tek kollu cerrahi seriler yirmi yıl boyunca uygulamanın temelini oluşturdu [204].

PulMiCC çalışması

PulMiCC, pulmoner metastazektominin tek randomize çalışmasıdır. 13 hastanedeki ekipler rezektabl akciğer metastazı olan hastaları metastazektomi veya aktif izlemin sürdürülmesi kollarına randomize etti; çalışma, zayıf ve giderek kötüleşen hasta alımı nedeniyle 65 katılımcıdan sonra kapandı. Beş yıl içinde ölüm için hazard oranı 0,82 (%95 GA 0,43–1,56) idi; beş yıllık sağkalım metastazektomi sonrası %38 (%23–62), kontrollerde %29 (%16–52) idi — cerrahisiz yaygın kabul gören %5'in altı rakamına karşı [21]. Randomize edilen 93 hastanın (bir ila altı metastaz, %29'unda önceden karaciğer metastazektomisi) güncellenmiş analizinde medyan sağkalım metastazektomi sonrası 3,5 yıl, kontrollerde 3,8 yıl idi (HR 0,93; 0,56–1,56)[22]. 481 hastalık paralel gözlemsel kohort cerrahi serilerin neden bu kadar iyi göründüğünü açıklar: elektif ameliyat edilen hastaların %69'unda soliter metastaz vardı, ameliyat edilmeyenlerde ise %35; beş yıllık sağkalım %47'ye karşı %22 idi ve araştırmacılar cerrahinin etkisine dair hiçbir çıkarım yapılamayacağı sonucuna vardı [23]. PulMiCC metastazektominin etkisiz olduğunu göstermez; kontrol sağkalımının tarihsel karşılaştırmaların ima ettiğinden çok daha iyi olduğunu ve gerçek bir yararın muhtemelen mütevazı kalacağını gösterir.

Prognostik faktörler, radyoterapi ve kombine hastalık

25 cerrahi serinin (2.925 hasta) meta-analizi, akciğer metastazektomisi sonrası daha kötü sağkalımla ilişkili dört faktör belirledi: kısa hastalıksız aralık (HR 1,59; %95 GA 1,27–1,98), çoklu metastaz (HR 2,04; 1,72–2,41), hiler veya mediastinal lenf nodu tutulumu (HR 1,65; 1,35–2,02) ve torakotomi öncesi yüksek CEA (HR 1,91; 1,57–2,32); daha önce rezeke edilmiş karaciğer metastazları anlamlı değildi (HR 1,22; 0,91–1,64)[205].

Stereotaktik ablatif radyoterapi (SABR), küçük periferik lezyonlarda wedge rezeksiyonla rekabet eder. 404 hastalık tek merkezli bir karşılaştırmada üç yıllık lokal kontrol cerrahi sonrası %88,6, SABR sonrası %86,7 idi (P = 0,174)[206]; iki merkezli bir Hollanda karşılaştırması benzer medyan sağkalım (58'e karşı 70 ay) ancak SABR sonrası daha fazla lokal nüks (hastaların %38,3'üne karşı %12,5) buldu [207]. Randomize karşılaştırma yoktur. Eşzamanlı karaciğer ve akciğer metastazları cerrahiyi dışlamaz: LiverMetSurvey'de düzeltilmiş beş yıllık sağkalım izole karaciğer metastazı rezeksiyonu sonrası %51,5, her ikisinin rezeksiyonu sonrası %44,5 (149 hasta) ve akciğer hastalığı rezeke edilmeden bırakıldığında %14,3 (285 hasta) idi [208]; bu fark tedavi kadar seçimi de yansıtır.

Kılavuz pozisyonları

Society of Thoracic Surgeons uzman uzlaşısı, primer hastalığı kontrol altında, pulmoner hastalığı rezektabl ve rezervi yeterli olan seçilmiş hastalarda multidisipliner değerlendirme çerçevesinde metastazektomiyi onaylar [209]. ESMO 2023 metastatik kolorektal kanser kılavuzu akciğer metastazlarını oligometastatik çerçevesi içinde ele alır; burada lokal tedavi (cerrahi, SABR veya ablasyon) yerleşim, hedef, morbidite ve hasta faktörlerine göre bir "araç kutusu"ndan seçilir; metastazektomi varsayılan değil, seçeneklerden biridir [47].

Akciğer metastazları: PulMiCC neyi değiştirdi

1. Rezektabl akciğer metastazı olan kontroller %5'in altında değil, yaklaşık %29 oranında beş yıl yaşadı; varsayılan 35 puanlık mutlak yarar gözlenmedi (HR 0,82–0,93; güven aralıkları 1'i içeriyor)[21,22].
2. Gözlemsel serilerdeki üstünlük büyük ölçüde seçimdir: soliter metastaz ameliyat edilenlerin %69'unda, ameliyat edilmeyenlerin %35'inde vardı [23].
3. Soliter lezyon, uzun hastalıksız aralık, normal CEA ve nodal hastalık yokluğunda metastazektomi makul bir seçenek olmayı sürdürür; yeter ki hasta yararın kanıtlanmamış ve muhtemelen mütevazı olduğunu anlasın [47,205,209].

Peritoneal Metastazlar: Değerlendirme, Sitoredüktif Cerrahi ve Hasta Seçimi

İnsidans, risk faktörleri ve doğal seyir

Peritoneal metastazlar (PM), kolorektal yayılımın üçüncü en sık yeri ve görüntülemenin en kötü saptadığı bölgedir. 11.124 hastalık Stockholm toplum tabanlı kohortunda hastaların %8,3'ünde PM gelişti; %4,3'ü senkron, %4,2'si metakrondu; metakron PM'nin bağımsız öngörücüleri T4 evre (HR 9,98; %95 GA 3,10–32,11), 12'den az lenf nodu incelenmiş N2 hastalık (HR 7,41), acil cerrahi (HR 2,11) ve R2 rezeksiyon (HR 2,75) idi [2]. 7.233 hastalık ulusal bir Hollanda kohortu senkron PM'yi %5,7 oranında buldu ve metakron PM'nin 3 yıllık kümülatif insidansı %5,5 idi; taşlı yüzük hücreli (OR 6,58) ve müsinöz (OR 2,72) histoloji ile T4 (OR 4,82) ve N2 (OR 3,27) evre öngörücüydü [210]; bu, otopsi serilerinde bu histolojik alt tiplerin peritoneal tropizmiyle uyumludur [211].

Bölüm 12'deki profilaktik çalışmalar için önemli olan sayı, pT4 primer sonrası risktir. Rezeke edilen 200 T4 kanserde senkron PM %23'ünde mevcuttu ve risk altındakilerin %21'inde metakron PM gelişti, kabaca beş hastada bir; hiçbir değişken metakron PM'yi özgül olarak öngörmedi [212]. 16 düşük kaliteli çalışmanın (nüks PM %8–75) sistematik derlemesi, rezeke edilmiş senkron PM, izole over metastazı ve perfore primeri gerçek bir ek risk taşıyan durumlar olarak öne çıkardı [213].

Yalnız sistemik tedaviyle prognoz, diğer tek bölgeli hastalıklara göre daha kötüdür. 14 birinci basamak faz 3 çalışmasındaki 10.553 hastanın ARCAD havuzlanmış analizinde izole peritoneal olmayan hastalık izole PM'ye göre daha iyi sağkalım taşıdı (düzeltilmiş HR 0,75; 0,63–0,91; p=0,003) ve iki ya da daha fazla başka bölgeyle birlikte PM en kötüsüydü (HR 1,40; 1,14–1,71)[214]. Cerrahi seriler aynı gradyanı gösterir: laparoskopide yaygın hastalık nedeniyle sitoredüksiyondan dışlanan hastalarda medyan sağkalım 14 ay (%95 GA 10–18) iken uygun görülenlerde 36 ay (27–45) idi [215].

Görüntüleme, tanısal laparoskopi ve ikinci bakış (second-look) cerrahisi

BT peritoneal hastalığı sistematik olarak düşük evreler: 0,5 cm altındaki nodüller %11 duyarlılıkla saptanırken 5 cm üzerindeki nodüllerde duyarlılık %94 idi ve radyolojik PCI operatif PCI'yi anlamlı ölçüde düşük tahmin etti (p<0,001)[216]. Difüzyon ağırlıklı sekanslı MR eklenmesi iki okuyucunun duyarlılığını %63'ten %81'e ve %44'ten %81'e yükseltti ve PCI'deki ortalama hatayı 4,89'dan 3,96'ya düşürdü (p=0,010)[217]. PET/MR karma bir prospektif kohortta standart görüntülemenin 0,54'üne karşı 0,97 duyarlılığa ulaştı [218].

Hiçbir yöntem milimetrik nodülleri sayamadığından tanısal laparoskopi rezektabilitenin hakemi hâline gelmiştir. Ardışık 184 Hollandalı hastada olguların %75'inde diyafram, pelvis ve ince bağırsağı iyi görüntüledi, %13'ünde açığa dönüldü ve %50,5'i sitoredüksiyondan dışlandı; en sık nedenler PM bulunmaması (dışlamaların %37'si) veya PCI'nin 20 ve üzeri olmasıydı (%35); majör komplikasyon %2,7 idi ve ölüm olmadı [215].

İkinci bakış cerrahisi bu akıl yürütmeyi görünür hastalığı olmayan yüksek riskli hastalara genişletir. Gustave Roussy serisinde 29 yüksek riskli hasta 13. ayda planlı laparotomi geçirdi; %55'inde PM bulundu ve tam sitoredüksiyon ile HIPEC uygulandı; grade III–IV morbidite %14 idi [219]. Bu verim PROPHYLOCHIP'i gerekçelendirdi; çalışmanın negatif sonucu (Bölüm 12.3) hastalığı erken bulmanın hastalıksız sağkalımı iyileştirmediğini gösterdi.

Hastalığı puanlama: PCI, sitoredüksiyon tamlığı ve PSDSS

Peritoneal Kanser İndeksi (PCI) 13 bölgenin (dokuz abdominopelvik, dört ince bağırsak) her birindeki en büyük lezyonu 0'dan 3'e puanlar (yok; 0,5 cm'ye kadar; 5 cm'ye kadar; 5 cm üzeri veya birleşik) ve 0–39 arası bir değer verir; sitoredüksiyon tamlığı (CC) skoru rezidüel hastalığı CC-0 (görünür hastalık yok), CC-1 (2,5 mm altı), CC-2 (2,5 mm ile 2,5 cm arası) veya CC-3 (daha büyük) olarak kaydeder [43]. CC-0/1 tam sayılır, çünkü 2,5 mm intraperitoneal kemoterapinin varsayılan penetrasyon derinliğidir.

Kullanılan eşikleri iki Fransız analizi belirledi. Küratif amaçla ameliyata alınan 180 hastanın 139'unda tam sitoredüksiyon sağlandı (ortalama PCI 11), 41'inde sağlanamadı (ortalama PCI 23); 3 yıllık sağkalım %52'ye karşı %7 idi, ancak nokta nokta karşılaştırıldığında eğriler PCI 17'nin üzerinde artık ayrışmıyordu (HR 0,64; 0,38–1,09)[220]. Tek tip tedavi edilen 173 hastada ilişki doğrusaldı (PCI puanı başına HR 1,1; 5 yıllık sağkalım %41): cerrahi 12'nin altında genel olarak endike, 17'nin üzerinde kontrendike, ikisi arasında bireyseldir [221]. Hollanda kılavuzu 20 üst sınırını kullanır [222], PRODIGE 7 25'e kadar hasta aldı [24] ve GECOP-MMC 20 ile sınırlar [223]; "PCI 20 üzeri dışlanır" bir uzlaşı uygulamasıdır, doğrulanmış bir kesme noktası değil. Sitoredüksiyon ve HIPEC konusundaki kılavuz pozisyonları (ESMO, NCCN, Hollanda, PSOGI) Bölüm 12.4'te sunulmuştur.

Peritoneal Yüzey Hastalığı Şiddet Skoru (PSDSS) semptomları, radyolojik yaygınlığı ve primer histolojiyi dört preoperatif evrede birleştirir [224]; 1.013 hastalık ASPSM değerlendirmesinde sitoredüksiyon ve HIPEC sonrası medyan sağkalım evre I–IV için 86, 43, 29 ve 28 ay iken cerrahisiz 45, 19, 8 ve 6 ay idi [225]. Çalışmaları iyi katmanlandırır ancak operatif PCI ve CC skorunun yerini almamıştır.

Sitoredüktif cerrahinin sonuçları

Yirmi yıllık örüntü tutarlıdır: ameliyata alınan hastaların %80–85'i tam sitoredüksiyona ulaşır, dörtte biri ila üçte birinde Clavien–Dindo grade III veya daha kötü bir komplikasyon gelişir, perioperatif mortalite %1–3'tür ve tam sitoredüksiyon sonrası medyan sağkalım 33–43 ay, 5 yıllık sağkalım %27–41'dir. 211 Hollandalı hastanın %25,1'inde grade ≥3 morbidite görüldü; öngörücüler kapsamlı önceki cerrahi (OR 4,3), sigara (OR 4,0) ve kötü performans durumu (OR 2,9) idi [230]. NSQIP'te 1.822 CRS/HIPEC işlemi sonrası 30 günlük mortalite %1,1 iken pankreatikoduodenektomi sonrası %2,5 idi [231].

Sitoredüksiyon sistemik tedaviye katkı sağlar mı? Randomize kanıt

Bir randomize çalışma cerrahi stratejiyi yalnız sistemik tedaviyle karşılaştırdı. Hollanda çalışması 105 hastayı palyatif cerrahi eşliğinde veya cerrahisiz florourasil–lökovorin koluna ya da mitomisin C HIPEC ile sitoredüksiyon ve ardından aynı kemoterapi koluna randomize etti; medyan sağkalım 12,6'ya karşı 22,3 ay idi (p=0,032) ve tedaviye bağlı mortalite %8 oldu [232]. Yaklaşık 8 yılda fark korundu: medyan progresyonsuz sağkalım 7,7'ye karşı 12,6 ay (p=0,020), hastalığa özgü sağkalım 12,6'ya karşı 22,2 ay (p=0,028) ve tam rezeksiyon sonrası 5 yıllık sağkalım %45 [233]. İki çekince izler: karşılaştırma kolu oksaliplatin, irinotekan veya biyolojik ajanlardan önce, yalnız florourasil idi; deney kolu ise sitoredüksiyon ile HIPEC'i bir arada sundu, dolayısıyla HIPEC'in kanıtı olarak rutin biçimde alıntılanan çalışma hiçbir şeyi izole etmedi.

Hiçbir çalışma karşılaştırmayı yinelemedi; denge (equipoise) kalmadı. 2025 tarihli bir sistematik derleme iki randomize ve dokuz randomize olmayan çalışmayı (3.316 hasta) havuzladı ve genel sağkalım için sitoredüksiyon lehine 0,447 (0,387–0,595) hazard oranı tahmin etti; heterojenite yoktu ve yazarların GRADE değerlendirmesine göre klinik heterojenite ve yanlılık riski için düşürme sonrası kesinlik orta idi [234]. Seçim bu tür her karşılaştırmayı şişirir. Yazarların yargısı, seçilmiş hastalarda tam sitoredüksiyonun yararının gerçek ancak boyutunun belirsiz olduğu ve PRODIGE 7 ile CAIRO6'nın her iki kolunda da yinelenen yaklaşık 40 aylık medyan sağkalımın hastaya sunulacak en güvenilir beklenti olduğudur.

CAIRO6 farklı bir soruya yanıt verir. On Hollanda ve Belçika merkezinde rezektabl, yalnız peritoneal metastazı olan 358 hastayı perioperatif sistemik tedavi (oksaliplatin veya irinotekan temelli, bevasizumab ile) artı CRS-HIPEC ya da doğrudan CRS-HIPEC kollarına randomize etti. Medyan genel sağkalım 44 ay (30–54) ile 39 ay (31–46) idi; HR 0,85 (0,62–1,15); p=0,28; 90 günlük majör morbidite %36'ya karşı %26 idi ve sistemik tedaviye başlayan hastaların %57'sinde grade 3–5 toksisite görüldü [229]. Her iki kol da HIPEC aldığından çalışma HIPEC hakkında bir şey söylemez; söylediği, rutin perioperatif kemoterapinin tüm rezektabl hastalara önerilemeyeceğidir.

Seçim: PCI, tamlık, lenf nodları, karaciğer metastazları ve merkez

Fransız çok merkezli seride bağımsız olumlu faktörler tam sitoredüksiyon, sınırlı PCI, nodal tutulum yokluğu ve adjuvan kemoterapi idi [226]. Küratif amaçla kaç karaciğer metastazının bağdaşabileceği, PM ve senkron karaciğer metastazı olan 37 hastanın yalnız PM'si olan 61 hastayla eşleştirildiği bir olgu-kontrol çalışmasında ele alındı: 3 yıllık sağkalım %40'a karşı %66 idi (p=0,04), pN+ durumu kötü sağkalım için 3,3 OR taşıdı ve medyan sağkalım karaciğer metastazı olmayan PCI 12 altında 76 ay, bir veya iki karaciğer metastazlı PCI 12 altında 40 ay, PCI 12 ve üzeri ya da üç veya daha fazla karaciğer metastazında 27 ay idi [235]. Düşük PCI ile bir veya iki rezektabl karaciğer metastazının sitoredüksiyonu dışlamadığı kuralının randomize desteği yoktur; çünkü PRODIGE 7 ve CAIRO6 ekstraperitoneal hastalığı dışladı.

Öğrenme eğrisi uzundur: 420 işlemin risk düzeltmeli analizi, kabul edilebilir tamamlanmamış sitoredüksiyon ve grade 3–5 morbidite oranlarıyla tanımlanan kurumsal yetkinliği yaklaşık 140 olguya yerleştirdi [236]. Hollanda'nın ameliyatı ulusal bir protokol altında dokuz merkezle sınırlamasının [227] ve 2021 PSOGI bildirgesinin HIPEC verilsin ya da verilmesin potansiyel olarak rezektabl PM'si olan her hastanın uzman bir merkeze sevkini önermesinin nedeni budur [237].

Sitoredüksiyon için hasta seçimi: kanıtın desteklediği

1. Operatif PCI ve sitoredüksiyon tamlığı sağkalımı belirler; görüntüleme her ikisini de düşük tahmin eder, bu yüzden kararlar laparoskopi veya laparotomi bulgularına dayanır [216,220].
2. PCI 12'nin altında sitoredüksiyon genel olarak endikedir, 17'nin üzerinde nadiren gerekçelendirilir; düşük PCI ile bir veya iki rezektabl karaciğer metastazı bunu dışlamaz [221,235].
3. Cerrahinin sistemik tedaviye göre modern yararı orta kesinlikteki gözlemsel verilere dayanır; CAIRO6'da rutin perioperatif kemoterapi sağkalım katmadan toksisite ekledi [229,234].

HIPEC: Kanıtın Değerlendirilmesi

Farmakolojik gerekçe ve iki rejim

HIPEC, peritoneal–plazma bariyerinin sistemik maruziyetin çok üstünde intraperitoneal konsantrasyonlara izin verdiğini, hiperterminin (aşağıdaki çalışmalarda 42 °C) sitotoksisiteyi ve penetrasyonu artırdığını ve CC-0/1 sitoredüksiyon sonrası rezidüel hastalığın ilacın ulaştığı milimetre içinde kaldığını varsayar. 460 mg/m² oksaliplatinin 42–44 °C'de 30 dakika uygulandığı 20 hastalık bir doz artırma çalışmasında dozun yarısı perfüzyon sırasında emildi, peritoneal konsantrasyon plazmanın 25 katı, intratümöral penetrasyon ise maruz kalmamış dokunun 17,8 katı idi [238]. Kısa perfüzyon hızlı emilimi yansıtır; bedeli, Hollanda protokolünün 90 dakika boyunca 35 mg/m² verdiği ve 2022 PSOGI uzlaşısının tercih edilen rejim olarak adlandırdığı mitomisin C'nin maruziyet süresinin ancak bir kesri kadar olan bir maruziyet süresidir [44]; HIPECT4 60 dakika boyunca 30 mg/m² kullandı [27]. HIPEC'in sitoredüksiyona katkı sağladığına dair en iyi deneysel kanıt, yalnız sitoredüksiyonun 43 gün medyan sağkalım verdiği, 35 mg/m² mitomisin C ile bunun 97 güne çıktığı bir sıçan modelidir [239]; bu model ile klinik arasındaki uçurum bu bölümün konusudur.

PRODIGE 7: HIPEC'i izole eden çalışma

UNICANCER-GI ve BIG-RENAPE grupları tarafından yürütülen PRODIGE 7, HIPEC'i tek değişken olarak sınayan tek çalışmadır. 2008–2014 arasında 17 Fransız merkezinde, PCI'si 25 veya altında olan ve tam ya da tama yakın sitoredüksiyon (1 mm altı rezidü) sağlanan 18–70 yaş arası 265 hasta ameliyathanede oksaliplatin HIPEC (kapalı 360 mg/m² veya açık 460 mg/m², 30 dakika) ya da HIPEC'siz kollara randomize edildi; tümü 6 ay sistemik kemoterapi aldı [24]. Medyan 63,8 aylık izlem sonrası medyan genel sağkalım HIPEC ile 41,7 ay (36,2–53,8), HIPEC'siz 41,2 ay (35,1–49,7) idi (HR 1,00; %95,37 GA 0,63–1,58; p=0,99). 30 günlük tedaviye bağlı mortalite her iki kolda %2 idi. Grade 3 veya daha kötü olaylar 30 günde benzerdi (%42'ye karşı %32; p=0,083) ancak 60 günde HIPEC ile daha sıktı (%26'ya karşı %15; p=0,035)[24]. Her iki koldaki 41 aylık medyan çalışmanın ikinci mesajıdır: modern sistemik tedaviyle tam sitoredüksiyon, daha önce kombinasyona atfedilen sağkalımı üretir.

Post-hoc bir analiz, PCI'si 11–15 olan hastalarda medyan sağkalımın HIPEC ile 41,6 ay, HIPEC'siz 32,7 ay olduğunu buldu (p=0,0209) ve GECOP-MMC bu nedenle bu banda göre katmanlandırır [223]. Sinyal hipotez üreticidir: alt grup önceden belirlenmemiş ve güçlendirilmemişti, birkaç katman düzeltme yapılmadan incelendi ve PCI 11–15'te ilaç etkisi olup 1–10'da olmamasını açıklayan bir mekanizma yoktur. Eleştirmenler, önceki oksaliplatin temelli sistemik tedavinin dirençli hastalığı seçmiş olabileceğini, 30 dakikalık rejimin 90 dakikalık mitomisin C'den farklı olduğunu ve genel sağkalımın lokorejyonel bir girişim için kaba bir sonlanım olduğunu ekler [223,240]. Bunlar çalışmanın mitomisin C için dış geçerliliğini sınırlar; 2022 PSOGI panelinin güçlü negatif uzlaşıyla reddettiği oksaliplatin HIPEC'i kurtarmazlar [44].

Profilaktik ve adjuvan HIPEC: PROPHYLOCHIP, COLOPEC ve HIPECT4

PROPHYLOCHIP-PRODIGE 15, 23 Fransız hastanesinde rezeke edilmiş senkron lokalize PM, over metastazı veya perfore primeri olan ve 6 aylık adjuvan kemoterapi sonrası nüksü bulunmayan 150 hastayı izlem ya da oksaliplatin HIPEC ile sistematik ikinci bakış laparotomisi kollarına randomize etti. Üç yıllık hastalıksız sağkalım izlemle %53 (41–64), ikinci bakış cerrahisiyle %44 (33–56) idi (HR 0,97; 0,61–1,56); ameliyat edilen hastaların %41'inde grade 3–4 komplikasyon görüldü [25]. Nüks ortaya çıktığında tedavi edilen izlem aynı ölçüde etkili ve çok daha az morbiddir.

COLOPEC, dokuz Hollanda merkezinde cT4 veya pT4 N0–2 M0 ya da perfore kolon kanseri olan 204 hastayı adjuvan oksaliplatin HIPEC (460 mg/m², 30 dakika, %91'inde rezeksiyondan 5–8 hafta sonra) artı sistemik kemoterapi ya da yalnız kemoterapi kollarına randomize etti; 18. ayda laparoskopi yapıldı. 18 aylık peritoneal metastazsız sağkalım %80,9 (73,3–88,5) ile %76,2 (68,0–84,4) idi (p=0,28); PM %19 ve %23'ünde tanı aldı ve HIPEC kolundaki 19 olgunun 9'u planlanan HIPEC öncesindeki eksplorasyonda bulundu; yani "metakron" hastalığın neredeyse yarısı 5–8. haftada zaten mevcuttu [241]. 5 yılda genel sağkalım %69,6'ya karşı %70,9 (p=0,69), hastalıksız sağkalım %55,7'ye karşı %52,3 (p=0,88) ve peritoneal metastaz sonlanımı %63,9'a karşı %63,2 idi (p=0,91; yayımlanan özette bildirildiği şekliyle, 2026'da bir düzeltme (erratum) izledi); araştırmacılar adjuvan HIPEC'in yalnız çalışmalarda yeri olduğu sonucuna vardı [26].

HIPECT4 farklı bir ilaç ve sonlanımla karşıt sonuca ulaştı. 17 İspanyol merkezinde cT4 N0–2 M0 kolon kanseri olan 184 hasta, intraoperatif mitomisin C HIPEC (30 mg/m², 60 dakika) ile rezeksiyon ya da yalnız rezeksiyon kollarına randomize edildi; her ikisi de adjuvan kemoterapi aldı. Birincil sonlanım olan üç yıllık lokorejyonel kontrol HIPEC ile %97,6, HIPEC'siz %87,6 idi (p=0,03; HR 0,21; 0,05–0,95) ve pT4 doğrulanmış alt grupta daha büyüktü (%98,3'e karşı %82,1; HR 0,09; 0,01–0,70); hastalıksız sağkalım (%81,2'ye karşı %78,0; HR 0,71; 0,41–1,22) ve genel sağkalım (%91,7'ye karşı %92,9; HR 0,79; 0,26–2,37) farklı değildi, morbidite de farklı değildi [27]. COLOPEC ve HIPECT4'ü havuzlayan bireysel hasta verisi meta-analizi (386 hasta) 36 aylık lokorejyonel nüksü HIPEC ile %16,0, HIPEC'siz %21,2 buldu (p=0,295); anlamlı azalma yalnız önceden belirlenmiş sağ taraflı alt grupta vardı (HR 0,56; 0,48–0,67) ve sağkalım farkı yoktu [242]. Dolayısıyla tek seferlik intraoperatif mitomisin C, T4 primer sonrası peritoneal nüksü azaltabilir; ancak bu sağkalıma yansımamıştır ve iki çalışma ilaç, zamanlama ve sonlanım açısından farklıdır.

Kılavuzlar nasıl yanıt verdi

ESMO kılavuzu, Pan-Asya uyarlamasında belirtildiği üzere, metastazın peritona sınırlı olduğu durumlarda tam sitoredüktif cerrahinin yapılması gerektiğini [II, A] ve HIPEC'in "klinik çalışmalarda hâlâ doğrulanması gereken deneysel bir işlem olarak değerlendirilebileceğini" belirtir [47,243]. NCCN kılavuzu, 2025 tarihli bir tartışmada alıntılandığı üzere, sitoredüktif cerrahi ve/veya intraperitoneal kemoterapinin "R0 rezeksiyonun sağlanabileceği sınırlı peritoneal metastazlı seçilmiş hastalarda deneyimli merkezlerde değerlendirilebileceğini" belirtir [244]. Hollanda kılavuz modülü (2022) karşıt görüşü benimser: PCI 20'nin altındaki izole PM'de CRS/HIPEC'in düşünülmesini önerir, oksaliplatin içeren indüksiyon sonrasında mitomisin C'ye yönlendirir ve PRODIGE 7'nin 90 dakikalık mitomisin C ile doğrudan cerrahi hakkında bir şey söylemediği için mitomisin C ile primer CRS/HIPEC'in Hollanda'da standart olmayı sürdürdüğünü belirtir [222]. 18 ülkeden uzmanlarla yapılan bir PSOGI anketi PRODIGE 7 sonrası mitomisin C'ye geçiş, daha uzun perfüzyonlar, daha az sevk ve bazı ulusal kılavuzlardan HIPEC'in çıkarılmasını kaydetti [237]; 10 sorunun 9'u için kanıtı zayıf veya çok zayıf olarak derecelendiren 2022 PSOGI uzlaşısı ise HIPEC'in, tercih edilen rejim olarak Hollanda mitomisin C protokolüyle, "koşullu olarak önerilebileceği" sonucuna vardı [44]. Anlaşmazlık açıktır: ESMO HIPEC'e deneysel der, Hollanda kılavuzu ve PSOGI mitomisin C HIPEC'e standart ya da koşullu önerilen der ve NCCN ikisinin arasında durur.

Mitomisin C ile oksaliplatin: gözlemsel karşılaştırmalar

Gözlemsel literatür iki yöne de işaret eder. ASPSM analizi genel bir fark bulmadı ancak düşük şiddetli hastalıkta mitomisin C için büyük bir üstünlük saptadı; Sidney serisi ve 39 merkezli kayıt tersini buldu; düzeltme sonrası oksaliplatin 8–27 ay daha uzun medyan sağkalımla, mitomisin C ise daha yüksek 90 günlük mortaliteyle ilişkiliydi [228,245,246]. Sistematik derleme bunların hiçbirinin neden yorumlanamaz olduğunu açıklar: oksaliplatin kohortları daha sık oksaliplatin temelli neoadjuvan tedavi ve daha kısa perfüzyon aldı ve rejim kurumsal alışkanlığı izledi [247]. Yazarların yargısı, hiçbir gözlemsel karşılaştırmanın oksaliplatinin başarısız olduğu yerde mitomisin C'nin başarılı olacağını kanıtlayamayacağı; mevcut tercihin etkinlik kanıtına değil farmakoloji ve geleneğe dayandığıdır.

Süren çalışmalar, PIPAC ve genel hüküm

GECOP-MMC, PRODIGE 7'nin açık bıraktığı soruya yanıt verecek: 31 İspanyol merkezi, PCI'si 20 veya altında olan hastaları tam sitoredüksiyon sonrası intraoperatif olarak yüksek doz mitomisin C HIPEC ya da HIPEC'siz kollara, PCI 1–10, 11–15 ve 16–20'ye göre katmanlandırarak randomize ediyor; birincil sonlanım 3 yıllık peritoneal nükssüz sağkalımdır [223]. ICARuS, PRODIGE 7 sunulduğunda kolorektal kohortunu kapattı ve yalnız özet olarak bildirdi [248]; bu derleme PRODIGE 7'nin hakemli uzun dönem güncellemesini bulamadı.

PIPAC (basınçlı intraperitoneal aerosol kemoterapi), rezeke edilemeyen PM'si olan hastalara düşük doz aerosolize oksaliplatini laparoskopik olarak ve tekrarlayan biçimde verir. 45 çalışmanın (1.810 işlem, çeşitli primerler) derlemesi işlemlerin %12–15'inden sonra grade 2 üzeri advers olay buldu ve kolorektal kanserde, neredeyse tamamı tek kollu serilerden olmak üzere, 16 ay medyan sağkalımla %71–86 objektif yanıt saptadı [45]. Kolorektal kanserdeki ilk prospektif monoterapi çalışmasında (20 hasta, 59 işlem) olası ilişkili bir ölüm dâhil majör tedaviye bağlı olaylar %15'inde görüldü, radyolojik yanıt %0 idi ve medyan progresyonsuz ve genel sağkalım 3,5 ve 8,0 ay idi [249]; PIPAC'ı birinci basamak sistemik tedaviyle dönüşümlü uygulayan bir faz II çalışması hasta bildirimli sonlanımların çoğunu korudu [250]. Kolorektal PM'de hiçbir randomize PIPAC çalışması sonuç bildirmedi; kanıt faz I–II düzeyindedir ve endikasyon çalışmalar içinde palyatiftir.

Kolorektal kanserde HIPEC: yazarların nihai değerlendirmesi

1. Aktif bileşen sitoredüktif cerrahidir: PRODIGE 7 ve CAIRO6 çalışmalarının her iki kolu da tam sitoredüksiyon sonrasında yaklaşık 40 aylık medyan sağkalıma ulaşmıştır [24,229].
2. 30 dakikalık oksaliplatin HIPEC sağkalım katkısı olmaksızın morbidite ekler (HR 1,00; 60 günlük grade ≥3 komplikasyon %26'ya karşı %15) ve ESMO ile 2022 PSOGI konsensüsünün de paylaştığı görüşe göre çalışma dışında uygulanmamalıdır [24,44,243].
3. Profilaktik HIPEC başarısızdır: PROPHYLOCHIP'te HIPEC ile second-look cerrahi hastalıksız sağkalımı iyileştirmemiş, COLOPEC'te adjuvan oksaliplatin HIPEC hiçbir 5 yıllık sonlanım noktasını iyileştirmemiştir [25,26].
4. Yerleşik peritoneal metastazlarda mitomisin C HIPEC randomize bir çalışmada kanıtlanmamıştır; tek randomize sinyal, T4 primer sonrasında HIPECT4'ün lokorejyonel kontrol sonlanım noktasıdır (HR 0,21) ve sağkalım farkı yoktur [27,242].
5. Mitomisin C HIPEC'in Hollanda'da olduğu gibi standart olduğu yerlerde bu, GECOP-MMC'yi bekleyen bir politika tercihidir; standart olmadığı yerlerde ise hastalar, yüksek hacimli bir merkezde tek başına tam sitoredüksiyonla elde edilen kanıtlanmış hiçbir kazanımı kaybetmez [222,223].

Sistemik Tedavi ve Cerrah

Metastatik kolon kanserinde sistemik tedavi moleküler profile ve tümör tarafına (sağ/sol kolon) göre seçilir; cerrahın ameliyatı zamanlamak, rezektabiliteye konversiyonu tanımak ve ilaçların rezeke edilecek karaciğere ne yaptığını anlamak için bu çerçeveye yeterince hâkim olması gerekir. Metastazektominin kendisi bu derlemenin başka bir bölümünde ele alınmaktadır.

Metastatik hastalıkta birinci basamak çerçevesi

RAS ve BRAF vahşi tip tümörlerde anti-EGFR antikoru ile bevasizumab arasındaki seçimi tümör tarafı belirler. PARADIGM'de (802 RAS vahşi tip hasta) mFOLFOX6 ile panitumumab, sol taraflı tümörlerde medyan genel sağkalımı bevasizumaba göre iyileştirmiş (37,9'a karşı 34,3 ay; HR 0,82; %95 GA 0,68–0,99), genelde de iyileştirmiş (36,2'ye karşı 31,3 ay; HR 0,84; 0,72–0,98) ve sol taraflı hastalıkta küratif rezeksiyon oranını %11,6'dan %18,3'e yükseltmiştir [81]. Daha önceki çalışmalar kesin olmamakla birlikte aynı yönü göstermiştir: FIRE-3, FOLFIRI artı setuksimab ile daha uzun genel sağkalım bulmuş (28,7'ye karşı 25,0 ay; HR 0,77; 0,62–0,96)[251], CALGB/SWOG 80405 ise anlamlı fark bulmamıştır (30,0'a karşı 29,0 ay; HR 0,88; 0,77–1,01)[252]. RAS mutant veya sağ taraflı hastalıkta partner bevasizumabdır ve yanıt derinliğinin önem taşıdığı durumlarda uygun hastalarda üçlü kullanılır: TRIBE2'de, progresyonda yeniden başlanan ön FOLFOXIRI artı bevasizumab, ardışık ikililere göre progresyonsuz sağkalım 2'yi uzatmış (19,2'ye karşı 16,4 ay; HR 0,74; 0,63–0,88), bunun bedeli daha fazla grade 3–4 ishal (%17'ye karşı %5) ve nötropeni (%50'ye karşı %21) olmuştur [253].

dMMR/MSI-H hastalıkta immünoterapi ve immünoterapi sonrası cerrahi

KEYNOTE-177, tedavi edilmemiş dMMR/MSI-H metastatik kolorektal kanserli 307 hastayı pembrolizumab veya kemoterapiye randomize etmiştir: progresyonsuz sağkalım iki katına çıkmıştır (16,5'e karşı 8,2 ay; HR 0,60; %95 GA 0,45–0,80)[60]. Final analizde (medyan izlem 44,5 ay) medyan genel sağkalıma ulaşılmamıştır, kemoterapi kolunda ise 36,7 ay bulunmuştur (HR 0,74; 0,53–1,03); formal üstünlük gösterilememiştir ve araştırmacılar bunu kemoterapi hastalarının %60'ının anti-PD-1 tedavisine geçmesine bağlamıştır; grade 3 veya daha kötü tedaviyle ilişkili olaylar %22'ye karşı %66 olmuştur [61]. CheckMate 8HW'de nivolumab artı ipilimumab, kemoterapiyle %14'e karşı %72 24 aylık progresyonsuz sağkalım sağlamış [254] ve tek başına nivolumabdan üstün bulunmuştur (HR 0,62; 0,48–0,81); grade 3–4 olaylar %22'ye karşı %14 olmuştur [256]; 2026 final analizi genel sağkalım HR'lerini nivolumaba karşı 0,61 (0,46–0,82) ve kemoterapiye karşı 0,37 (0,24–0,57) olarak bildirmiştir [257].

Bu sonuçlar çalışmaların ele almadığı cerrahi sorular doğurmaktadır. Checkpoint blokajı sonrasında radyolojik rezidüel hastalık çoğu zaman canlı tümör içermez: ileri dMMR kolorektal kanserli 121 hastanın 14'ü immünoterapi sonrasında rezeksiyona alınmış ve 13'ünde patolojik tam yanıt saptanmıştır; oysa bunların 12'sinde ameliyat öncesi görüntülemede rezidüel tümör vardı; yazarlar radyografik rezidüel tümörün sistematik rezeksiyon gerektirmeyebileceği sonucuna varmıştır [258]. Erken radyolojik büyüme psödoprogresyon olabilir; bu nedenle immünoterapiyi bırakıp ameliyat etme kararı doğrulanmış MMR durumuna, tekrar görüntülemeye ve mümkünse biyopsiye dayanmalıdır [259]. Metastatik olmayan hastalık verileri ikilemi keskinleştirmektedir. NICHE-2'de lokal ileri dMMR kolon kanserli 111 hasta kolektomi öncesinde bir doz ipilimumab ve iki doz nivolumab almıştır: majör patolojik yanıt %95'inde, patolojik tam yanıt %68'inde görülmüş [6], 58,7 ayda 3 yıllık hastalıksız sağkalım ve 5 yıllık genel sağkalım %100 olmuştur [158]. Altı neoadjuvan seride patolojik tam yanıt %44 ile %78 arasında değişmiş [260], neoadjuvan pembrolizumabla yapılan bir faz II çalışmada 10 hasta cerrahi yerine bir yıl pembrolizumab ve izlemi tercih etmiştir [261]. Kolon kanseri için geçerliliği kanıtlanmış bir klinik tam yanıt tanımı ve sağkalım sonlanım noktalı bir organ koruma çalışması yoktur; bu nedenle neoadjuvan immünoterapi sonrasında standart rezeksiyon olmaya devam etmektedir (yazarların yargısı). Anesteziden önce immünle ilişkili advers olaylar (kolit, hipofizit, adrenal yetmezlik) dışlanmalıdır; kısa süreli immünoterapi sonrasında ameliyatın kendisi daha morbid değildir [6,260].

BRAF V600E, HER2 ve KRAS G12C

Sağ taraflı, yaşlı ve dMMR ile ilişkili hastalıkta yoğunlaşan BRAF V600E mutasyonu, yaygın moleküler alt gruplar arasında en kötü prognozu taşır. BEACON'da daha önce tedavi görmüş hastalar enkorafenib artı setuksimabı binimetinibli veya binimetinibsiz olarak, setuksimablı irinotekan temelli kemoterapiye karşı almıştır: medyan genel sağkalım üçlüyle 9,0 ay, kontrolle 5,4 ay olmuş (HR 0,52; %95 GA 0,39–0,70)[68], güncellenmiş analizde ikili üçlüye denk gelmiş (her ikisinde 9,3 ay; ikili HR 0,61; 0,48–0,77; kontrolde 5,9 ay) ve yanıt oranı %19,5'e karşı %1,8 olmuştur [69]. BREAKWATER kombinasyonu birinci basamağa taşımıştır: enkorafenib, setuksimab ve mFOLFOX6 standart bakıma göre progresyonsuz sağkalımı (12,8'e karşı 7,1 ay; HR 0,53; 0,41–0,68) ve genel sağkalımı (30,3'e karşı 15,1 ay; HR 0,49; 0,38–0,63) iyileştirmiş, ciddi advers olaylar %46,1'e karşı %38,9 olmuştur [70]. Yanıt veren BRAF mutant hasta, erken nüks riski yüksek yeni bir konversiyon adayı kategorisidir.

HER2 amplifikasyonu anti-EGFR antikorlarına direnci öngörür. MOUNTAINEER'da kemoterapiye dirençli 84 hastada tukatinib artı trastuzumab %38,1 (%95 GA 27,7–49,3) doğrulanmış yanıt oranı sağlamış [74], DESTINY-CRC02'de 5,4 mg/kg trastuzumab derukstekan %37,8'e ulaşmış ve interstisyel akciğer hastalığı %8 oranında görülmüştür [255]. Metastatik hastalığın %3–4'ünde bulunan KRAS G12C, sotorasib artı panitumumab ile hedeflenebilir; CodeBreaK 300'de bu kombinasyon triflüridin/tipirasil veya regorafenibe göre progresyonsuz sağkalımı uzatmıştır (5,6'ya karşı 2,2 ay; HR 0,49; 0,30–0,80)[78]; yeterli güçte olmayan genel sağkalım analizi 0,70 (0,41–1,18) HR vermiştir [262]. Bu ileri basamak ajanlarının hiçbirinin tanımlanmış perioperatif rolü yoktur, ancak her biri tek tek hastalarda metastazektomi seçeneğini yeniden açabilir.

Konversiyon tedavisi ve planlamada cerrahın rolü

Konversiyon tedavisinin amacı rezeksiyondur; bu nedenle takvimi cerrah sahiplenmelidir. Paul Brousse serisinde başlangıçta rezeke edilemeyen karaciğer metastazlı hastaların 138'i (%12,5) kemoterapi sonrasında rezeke edilmiş; operatif mortalite %0,7, 5 ve 10 yıllık sağkalım %33 ve %23 olmuştur; bu, primer rezeksiyon sonrasındakinden (%48 ve %30) düşüktür [46]. CELIM'de setuksimab temelli kemoterapi kör değerlendirmede rezektabiliteyi %32'den %60'a yükseltmiş ve %30–38'de R0 rezeksiyon sağlamıştır [190]. Yanıt süreyle sınırlıdır, fırsat da öyle: ESMO, rezektabilitenin düzenli olarak, pratikte yaklaşık her 2 ayda bir yeniden değerlendirilmesini önerir; böylece cerrahi, sabit bir kürün sonunda değil, hastalık rezektabl hale gelir gelmez yapılır [47].

Aciliyetin ikinci nedeni kemoterapiyle ilişkili karaciğer hasarıdır. Oksaliplatin sinüzoidal obstrüksiyona yol açar; bu, orijinal Cenevre serisinde oksaliplatin almış karaciğerlerin %78'inde görülmüştür [263]. 406 hepatektomide oksaliplatin sinüzoidal dilatasyonla (%18,9'a karşı %1,9; OR 8,3; %95 GA 2,9–23,6), irinotekan steatohepatitle (%20,2'ye karşı %4,4; OR 5,4; 2,2–13,5) ilişkili bulunmuş ve steatohepatit 90 günlük mortaliteyi %1,6'dan %14,7'ye yükseltmiştir (OR 10,5; 2,0–36,4)[264]. Hasar doza bağımlıdır: majör hepatektomi sonrası morbidite kemoterapi almış hastalarda %38, almamışlarda %13,5 olmuş ve rejimden çok kür sayısıyla korelasyon göstermiştir [265]; dokuz veya daha fazla kür, patolojik yanıtı iyileştirmeden (%57'ye karşı %55) postoperatif karaciğer yetmezliğini ikiye katlamıştır (%11'e karşı %4; OR 3,90)[266]. Bundan çıkan kurallar şunlardır: rezektabl hastalık hepatektomi öncesinde yaklaşık altı kürden fazla tedavi edilmemeli, bevasizumab ameliyattan yaklaşık 5–6 hafta önce kesilmeli ve iki veya üç kür sonrasında rezektabl hale gelen metastazlar, yanıtı pekiştirmek için ek bir kürden sonra değil, o anda rezeke edilmelidir (yazarların yargısı).

Rezeke edilemeyen metastatik hastalıkta asemptomatik primerin rezeksiyonu

Asemptomatik primerin kemoterapi öncesinde çıkarılıp çıkarılmayacağı, rezeksiyonu destekleyen retrospektif seriler üzerinden yirmi yıl boyunca tartışılmıştır. Üç randomize çalışma bu soruyu yanıtlamıştır ve üçü de negatiftir (Tablo). JCOG1007 (iPACS) yararsızlık nedeniyle durdurulmuştur: medyan genel sağkalım rezeksiyon artı kemoterapiyle 25,9 ay, tek başına kemoterapiyle 26,7 ay olmuş (HR 1,10; %95 GA 0,76–1,59) ve üç postoperatif ölüm görülmüştür [28]. CAIRO4 önce ön rezeksiyon sonrasında 60 günlük mortaliteyi %11, sistemik tedaviyle %3 olarak bildirmiş; ölümler laktat dehidrogenaz, transaminaz veya nötrofil değerleri yüksek hastalarda yoğunlaşmıştır [29]; ardından medyan genel sağkalım 20,1'e karşı 18,3 ay bulunmuştur (P = 0,32)[267]. Birleştirilmiş SYNCHRONOUS ve CCRe-IV çalışmaları 16,7'ye karşı 18,6 ay bulmuştur (HR 0,94; 0,74–1,21); rezeke edilen hastaların %24,1'i hiç kemoterapi alamamışken rezeke edilmeyenlerde bu oran %6,4 olmuştur [30]. ESMO ve NCCN artık asemptomatik hastada önce sistemik tedaviyi önermektedir [47,56]. Kalan endikasyonlar kemoterapinin tedavi edemediği komplikasyonlardır: transfüzyon bağımlı kanama, obstrüksiyon (bu dizinin 2. bölümündeki yollarla, mümkünse stent veya saptırma ile yönetilir) ve perforasyon. Sessiz kalan primer yalnızca metastazlar rezektabl hale gelirse rezeke edilir (Şekil).

Sistemik tedavi: cerrahın multidisipliner toplantıya taşıması gerekenler

1. Tedavi planlanmadan önce moleküler durum (RAS, BRAF, MMR, HER2); rejimi, konversiyon olasılığını ve dMMR tümörlerde cerrahinin immünoterapiyi izleyip izlemeyeceğini belirler.
2. dMMR hastalıkta immünoterapi, rezeke edilen kolon primerlerinin üçte ikisinde ve rezeke edilen metastazların çoğunda patolojik tam yanıt sağlar; radyolojik rezidüel hastalık ve erken büyüme canlı tümörün güvenilir işaretleri değildir.
3. Konversiyon tedavisi karaciğer hasarına karşı bir yarıştır: yaklaşık 2 aylık aralıklarla yeniden değerlendirin, rezektabl olduğunda ameliyat edin, hepatektomi öncesinde yaklaşık altı kürden fazlasından kaçının.
4. Asemptomatik primer yerinde kalır: üç randomize çalışma ön rezeksiyondan sağkalım yararı bulmamış, biri 60 günlük mortalitede dört kat artış bulmuştur.

Cerrahi Karar Vermede Patoloji, Cerrahi Kalite Ölçütleri ve ctDNA

Yapılandırılmış patoloji raporlaması

Patoloji raporu onkoloğun evreleme belgesi olduğu kadar cerrahın denetim aracıdır da. College of American Pathologists ve Royal College of Pathologists ile birlikte geliştirilen International Collaboration on Cancer Reporting veri seti 18 çekirdek (zorunlu) ve 7 çekirdek dışı (önerilen) öğe tanımlar; çekirdek öğelerin toplamı her kolorektal rezeksiyon için asgari raporlama standardıdır ve yerleşim, tip ve derece, invazyon derinliği, cerrahi sınırlar, lenfovasküler ve perinöral invazyon, tümör depozitleri, incelenen ve tutulu lenf nodları ile MMR durumunu kapsar; tümör tomurcuklanması ve diseksiyon planı da ayrıca belirtilir [268]. Evreleme TNM'nin sekizinci baskısına göre yapılır [269]. İki öğe değişmiştir. Tümör depozitleri yalnızca nodal metastaz yokken N1c olarak sınıflandırılır; 10.106 hastalık bir meta-analiz bunları hastaların %22'sinde bulmuş, her durumda daha kötü sonuçla ve nodal metastaz veya ekstramural venöz invazyondan daha güçlü bir etkiyle ilişkili olduğunu göstermiş ve sayılarının lenf nodu sayımına eklenmesi gerektiğini savunmuştur [270]. International Tumor Budding Consensus Conference tarafından invaziv cephede tek hücre veya en fazla dört hücrelik küme olarak tanımlanan, 0,785 mm² sıcak noktada sayılan ve üç kademede raporlanan tümör tomurcuklanması, pT1 kanserde nodal metastazı ve evre II hastalıkta sağkalımı bağımsız olarak öngörür [124].

Cerrahi kalite ölçütleri

Kalite ölçütleri raporu ve denetim veri tabanını ameliyata ilişkin geri bildirime dönüştürür (Tablo). En az 12 lenf nodu çıkarımı, bu dizinin 1. bölümünde lenfadenektomi kanıtlarıyla birlikte tartışılmıştır; tutulu nodların incelenen nodlara oranı, en az 10 nod incelendiğinde ek prognostik bilgi sağlar [271]. Cerrahi plan spesmen üzerinde derecelendirilir: 399 spesmenlik Leeds serisinde %32'si mezokolik, %44'ü intramezokolik ve %24'ü muskularis propria planındaydı; mezokolik cerrahi daha fazla doku çıkarmış (muskularis propriadan sınıra 44'e karşı 21 mm) ve muskularis propria planı cerrahisine göre 5 yıllık sağkalımda %15 mutlak avantajla ilişkilendirilmiş (HR 0,57; %95 GA 0,38–0,85 tek değişkenli), bu avantaj evre III'te çok değişkenli analizde anlamlı kalmıştır (HR 0,45; 0,24–0,85)[272]. Otuz ve 90 günlük mortalite ile kurtarma başarısızlığı (failure to rescue) hastane düzeyinde ölçütlerdir; hastaneler arasındaki mortalite farkının komplikasyon oranından çok kurtarma tarafından belirlendiğine ilişkin kanıt bu dizinin 2. bölümünde ortaya konmuştur.

Cerrahi bir araç olarak dolaşan tümör DNA'sı

Dolaşan tümör DNA'sı (ctDNA), rezeksiyon sonrasında moleküler rezidüel hastalığı başka hiçbir testin ulaşamadığı bir kesinlikle saptar. Evre I–III hastalıklı 125 Danimarkalı hastada, postoperatif 30. günde pozitif olan tümör bilgili (tumour-informed) bir test nüks için 7,2 (%95 GA 2,7–19,0) HR taşımış, izlemde pozitiflik 43,5 HR vermiş, 16 nüksün 14'ü (%87,5) saptanmış ve ctDNA radyolojik nüksü ortalama 8,7 ay (16,5 aya kadar) önceden göstermiştir [273]. 96 evre III hastada kemoterapi sonrası ctDNA, 3 yıllık nükssüz aralıkları %30 ve %77 olarak ayırmıştır [274]. GALAXY bunu evre II–IV rezektabl hastalıklı 1.039 hastaya ölçeklemiştir: 4. haftada ctDNA pozitifliği nüks için 10,0 HR taşımış ve adjuvan kemoterapiden yarar gören hastaları belirlemiştir (HR 6,59)[142]; 2.240 hastalık güncelleme hastalıksız (HR 11,99) ve genel sağkalım (HR 9,68) üzerindeki etkiyi doğrulamış, kemoterapi altında geçici değil kalıcı temizlenme %3,3'e karşı %89,0 24 aylık hastalıksız sağkalım öngörmüştür [143]. Her 3 ayda bir seri test, BT'ye göre 9,8 aylık medyan öncü süre sağlamış ve ctDNA artış hızı hızlı nüksleri yavaşlardan ayırt etmiştir [275].

Cerrah için üç uygulama önem taşır. Metastazektomi sonrasında, karaciğer metastazı nedeniyle rezeke edilen 54 hastanın %24'ünde ctDNA saptanabilir olmuş, saptandığında nükssüz sağkalım daha kötü bulunmuş (HR 6,3; %95 GA 2,58–15,2) ve tedavi sonunda saptanması %75,6'ya karşı %0 5 yıllık nükssüz sağkalım öngörmüştür [276]. Metastazektomi öncesinde sürekli yükselen ctDNA, biyolojik olarak sistemik olan ve majör hepatektomiyle kür olasılığı düşük hastalığı tanımlar; ancak bu kullanım yalnızca kohort verilerine dayanır. İzlemde 8–10 aylık öncü süre oligometastatik nüksü henüz rezektablken bulabilir, ancak bunun sağkalıma dönüşüp dönüşmediği test edilmemiştir ve pozitif sonuca göre harekete geçmenin ilk randomize testi negatiftir: ALTAIR'de radyolojik hastalığı olmayan 243 ctDNA pozitif hastada triflüridin/tipirasil plaseboya karşı 9,30'a karşı 5,55 aylık hastalıksız sağkalım vermiştir (HR 0,79; 0,60–1,05)[16]. ctDNA kılavuzluğunda adjuvan tedaviyi değerlendiren DYNAMIC çalışması bu derlemenin evreye özgü bölümlerinde tartışılmaktadır.

Yorumu iki sınırlama belirler. Rezeke edilen tümörü dizileyip plazmada kişiselleştirilmiş bir mutasyon panelini izleyen tümör bilgili testler, tümörden bağımsız panellerden daha duyarlıdır ancak doku ve haftalarca süren işlem süresi gerektirir; her ikisinin de bir yanlış negatif tabanı vardır, dolayısıyla saptanamayan sonuç rezidüel hastalığı dışlamaz [36]. Karar verme konusunda ESMO, moleküler rezidüel hastalık saptamasının nüksü öngörmede yüksek klinik geçerliliği olduğunu ancak tedaviyi yönlendirmede yararına ilişkin kanıt bulunmadığından rutin pratikte önerilemeyeceğini belirtir [36]; NCCN paneli de benzer şekilde verileri klinik çalışma dışında ctDNA'yı önermek için yetersiz görür [56]. Cerrahi çıkarım şudur: ctDNA adjuvan tedavi, izlem yoğunluğu ve metastazektomi zamanlaması tartışmasına bilgi sağlamalı, ancak tek başına bir hastayı potansiyel olarak küratif bir ameliyattan mahrum bırakmamalıdır (yazarların yargısı).

Nüks Paternleri, Kurtarma Cerrahisi ve İzlem

Nüksün paternleri ve zamanlaması

Küratif kolon rezeksiyonu sonrasında nüks, tarihsel serilerin düşündürdüğünden daha seyrektir. 2007–2012'de ameliyat edilen tüm İsveç nüfusunda 5 yıllık nüks evre I'de %5, evre II'de %12 ve evre III'te %33 olmuştur; vasküler ve perinöral invazyon, acil cerrahi, santral ligasyon yapılmaması, kısa longitudinal sınır ve postoperatif komplikasyonlar nükse kadar geçen süreyi kısaltmıştır [3]. Zamanlama erken dönemde yoğunlaşır: bir Hollanda nüfus kohortunda hastaların %19'unda metakron metastaz gelişmiş, bunların %83'ü 3 yıl içinde ortaya çıkmış ve en sık yerleşim karaciğer olmuştur [277]; 18 adjuvan çalışmadan 20.898 hastada nüks 5 yıldan sonra yılda %1,5'in, 8 yıldan sonra yılda %0,5'in altına düşmüştür [278]. Stockholm'de hastaların %4,2'sinde metakron peritoneal karsinomatoz gelişmiş; T4 (HR 9,98; %95 GA 3,10–32,11), N2, acil cerrahi (HR 2,11) ve R2 rezeksiyon (HR 2,75) bağımsız öngördürücüler olmuştur [2]. Karaciğer metastazı rezeksiyonu sonrasında 1.669 hastanın %56,7'sinde nüks görülmüş; ilk nüks %43,2'sinde yalnızca karaciğerde, %35,8'inde yalnızca ekstrahepatik ve %21,0'ında her ikisinde olmuş, medyan nükssüz sağkalım 16,3 ay bulunmuştur [279].

Nüks sonrası sağkalım nüksün ne zaman olduğuna bağlıdır. 17.381 evre II–III çalışma hastasını içeren ACCENT veri setinde hastaların %32,9'u nüks etmiş ve nüks sonrası medyan sağkalım 13,3 ay olmuştur; daha uzun hastalıksız aralık, başlangıçta evre II olmak ve önceden adjuvan tedavi almamış olmak daha uzun sağkalımı öngörmüştür [280]. Bu rakamlar rutin metastazektomi öncesine aittir; metakron metastazı küratif amaçla tedavi edilen yaklaşık %10'luk hasta grubu artık yaklaşık %60 5 yıllık sağkalıma ulaşmaktadır [277].

İzlem yoğunluğu ve kılavuz programları

FACS ve COLOFOL dâhil izlem yoğunluğuna ilişkin randomize kanıt bu dizinin 2. bölümünde (Bölüm 15.4) özetlenmiştir; burada yalnızca havuzlanmış sonuç yinelenmektedir. 19 çalışmayı (13.216 katılımcı) içeren 2019 Cochrane derlemesi, yoğun izlemin genel sağkalımda (HR 0,91; %95 GA 0,80–1,04; yüksek kaliteli kanıt), kansere özgü sağkalımda (HR 0,93; 0,81–1,07) veya nükssüz sağkalımda (HR 1,05; 0,92–1,21) çok az fark yarattığını veya hiç fark yaratmadığını, ancak küratif amaçlı kurtarma cerrahisini ikiye katladığını bulmuştur (RR 1,98; 1,53–2,56; 1.000 hasta başına yaklaşık 60 ek ameliyat)[31]. GILDA (1.228 hasta) yoğun izlemin nüksü 5,9 ay daha erken saptadığını ancak sağkalım veya yaşam kalitesi farkı yaratmadığını bulmuş [281]; 8.529 National Cancer Database hastasında yüksek yoğunluklu test ne saptamaya kadar geçen süreyi kısaltmış (15,1'e karşı 16,0 ay) ne de nüks rezeksiyonunu artırmıştır [282]. Bu nedenle izlem, kurtarma cerrahisi adaylarına yöneltilmeli ve bu hastalarda BT atlanmamalıdır (Tablo).

Kurtarma cerrahisi ve nüks sonrası sağkalım

Kolon rezeksiyonu sonrasında izole lokorejyonel nüks seyrektir ve hepatik nükse göre çok daha az rezeke edilir. Memorial Sloan Kettering serisinde nüks kolon kanserli 744 hastanın 100'ü (%13,4) lokorejyonel nüks için küratif amaçla eksplore edilmiştir; medyan sağkalım 30 ay olmuş, 56'sında R0 rezeksiyon sağlanmış ve R0 rezeksiyon 66 aylık medyan sağkalımla sonucun en güçlü öngördürücüsü olmuş, buna karşılık mezenterik veya nodal nüks ile birden fazla yerleşim kötü sağkalımı öngörmüştür [285]. Hepatektomi sonrası hepatik nüks en sık kurtarma senaryosudur. 1.036 hastada tekrar hepatektomi ilk ameliyata benzer morbidite taşımış (birinci, ikinci ve üçüncü hepatektomi sonrasında %27,1, %34,4 ve %33,3), mortalite %3,1'e karşı %1,6 olmuş ve tekrar rezeksiyon yapılan hastalar ilk hepatektomiden itibaren %54 5 yıllık sağkalıma ulaşırken bir kez rezeke edilenlerde bu oran %45 olmuştur [286]. Orijinal Paul Brousse serisi ikinci hepatektomi sonrasında %41 5 yıllık sağkalım bildirmiş; küratif ikinci rezeksiyon ve 1 yılı aşan aralık bağımsız öngördürücülerdi [287]; üçüncü hepatektomi girişimde bulunulanların %88'inde gerçekleştirilmiş, morbidite %25, mortalite sıfır ve 5 yıllık sağkalım %32 olmuştur [288]. Tüm yerleşimlerde kurtarma cerrahisi, tam rezeksiyonun teknik olarak yapılabilir olmasını, hastanın buna uygun olmasını, hastalıksız aralık ve ctDNA seyrinin patlayıcı değil yavaş seyirli bir biyolojiye işaret etmesini ve sistemik tedavinin atlanmak yerine entegre edilmesini gerektirir (yazarların yargısı).

Özel Popülasyonlar

Yaşlı ve kırılgan hastalar

Kronolojik yaş cerrahi risk için zayıf bir kılavuzdur; kırılganlık daha iyisidir. Evre I–III kolorektal kanserli 9.397 Hollandalı hastada, postoperatif ilk yılı atlatan yaşlı hastaların kansere bağlı sağkalımı genç hastalarla aynı olmuştur; yaşa bağlı fazladan mortalite ilk yılda yoğunlaşmış ve 30 günlük mortalite bunu büyük ölçüde olduğundan düşük göstermiştir [289]. 16 çalışmayı (245.747 hasta) içeren 2024 tarihli bir meta-analiz %31 havuzlanmış kırılganlık prevalansı bulmuş ve kırılgan hastalarda postoperatif komplikasyon olasılığının yaklaşık iki katı olduğunu göstermiştir (OR 1,94; %95 GA 1,47–2,56)[99]; 65 yaş üzerinde kırılganlık daha uzun yatış, yeniden yatış ve daha kötü uzun dönem sağkalımı da öngörmüştür [100]. Bu nedenle uygun durumdaki yaşlı hastalara standart onkolojik cerrahi uygulanır; çaba, kırılgan olanları belirlemeye ve optimize etmeye harcanır. Geriatrik değerlendirme, yönetimi değiştirdiğinde sonuçları değiştirir: küme randomize GAP70+ çalışmasında (718 hasta, ortalama yaş 77) değerlendirme kılavuzluğundaki müdahale grade 3–5 tedavi toksisitesini %71'den %51'e düşürmüştür (RR 0,74; 0,64–0,86)[290].

75 yaş sonrasında adjuvan kemoterapi ayrı bir karardır. ACCENT'te 70 yaş ve üzeri hastalar floropirimidine oksaliplatin eklenmesinden çok az yarar görmüş veya hiç görmemiş (hastalıksız sağkalım HR 0,94; %95 GA 0,78–1,13; genel sağkalım HR 1,04; 0,85–1,27), floropirimidinler ise etkinliğini korumuştur [150]. 75 yaşından sonra evre III hastalık tanısı alan Medicare hastalarında adjuvan kemoterapi çalışma büyüklüğünde bir sağkalım yararıyla ilişkili bulunmuş (HR 0,60; 0,53–0,68), ancak oksaliplatin en fazla küçük bir ek katkı sağlamıştır (HR 0,84; 0,69–1,04)[291]. Bu nedenle 75 yaş sonrasında tek başına floropirimidin makuldür; oksaliplatin uygun durumdaki hastalara saklanır.

Erken başlangıçlı kolorektal kanser

50 yaş öncesi kolorektal kanser çoğu yüksek gelirli ülkede artmaktadır. Amerika Birleşik Devletleri'nde kolon kanseri insidansı 1980'lerin ortasından bu yana 20–39 yaşlarında yılda %1,0–2,4, 1990'ların ortasından bu yana 40–54 yaşlarında yılda %0,5–1,3 artmış, 55 yaş üzerinde ise düşmüştür [48]; 55 yaş altı olguların oranı 1995'te %11'den 2019'da %20'ye yükselmiş ve 2023'te 50 yaş altında yaklaşık 19.550 olgu ve 3.750 ölüm beklenmiştir [292]. 50 ülke arasında erken başlangıçlı insidans son on yılda 27'sinde artmış, en dik artış Yeni Zelanda (yılda %3,97) ve İngiltere'de (%3,59) görülmüştür [293]. Hastalık daha sık sol taraflıdır (distal kolon %41'e karşı %34), daha ileri evrede ortaya çıkar (evre III–IV %72'ye karşı %63) ve daha geç tanı alır (ilk semptomdan itibaren medyan 128'e karşı 79 gün); ancak gecikme evre farkını açıklamamıştır [294]. Evre evre karşılaştırıldığında sonuçlar, daha fazla tedaviye rağmen yaşlı hastalarınkine eşittir: National Cancer Database'de 50 yaş altı hastalar her evrede iki ila dört kat daha fazla sistemik kemoterapi almış, evre II'de sağkalım kazanımı olmamış (RR 0,90; %95 GA 0,69–1,17) ve evre III'te marjinal bir kazanım görülmüştür (RR 0,89; 0,81–0,97)[295]. 50 yaş altında tanı alan her hastaya germline test önerilmelidir: seçilmemiş 450 hastanın %16'sında patojenik varyant bulunmuş ve bunların üçte biri geleneksel test ölçütlerini karşılamamıştır [116]; Michigan'daki 430 hastanın ise yaklaşık beşte birinde bulunmuştur [296]. Fertilite koruma ve kalıtsal bir sendromun rezeksiyon genişliğine etkileri ameliyattan önce tartışılır.

Kalıtsal sendromlar

Lynch sendromu. Colon Cancer Family Registry'de genişletilmiş kolektomiyle tedavi edilen 50 MMR varyant taşıyıcısının hiçbirinde metakron kanser gelişmemiş, segmental rezeksiyonla tedavi edilen 332 hastanın ise %22'sinde gelişmiştir; segmental kolektomi sonrasında kümülatif risk 10 yılda %16, 20 yılda %41 ve 30 yılda %62 olmuş ve çıkarılan her 10 cm bağırsak riski %31 azaltmıştır [297]. Altı çalışmayı (871 hasta) içeren bir meta-analiz, 1–2 yılda bir kolonoskopiye rağmen segmental kolektomi sonrasında %22,8, genişletilmiş kolektomi sonrasında %6 metakron oran vermiştir (OR 4,02; %95 GA 2,01–8,04)[298]. Risk gene özgüdür: MLH1 ve MSH2 varyantları yüksek kolorektal risk taşır, MSH6 ılımlı bir risk taşır, PMS2 ise gösterilebilir bir artış taşımaz; kolon kanseri sonrasında 10 yıllık sağkalım %80'i aşar [299]. Bu nedenle EHTG/ESCP kılavuzu, genişletilmiş kolektominin özellikle MLH1 ve MSH2 varyantı taşıyan genç taşıyıcılarla tartışılmasını önerir; ortak karar verme sonrasında segmental rezeksiyon artı yoğun kolonoskopi kabul edilebilir bir alternatiftir [300]; ASCRS ve ESMO aynı tutumu benimser [114,301]. Aspirin kanıtlanmış kemopreventif ajandır: CAPP2'de günde 600 mg, 10 yıl boyunca kolorektal kanseri azaltmıştır (%9'a karşı %13; HR 0,65; 0,43–0,97)[302].

Ailesel adenomatöz polipozis. Profilaktik kolektominin zamanlaması polip yüküne göre belirlenir, genellikle ergenliğin sonlarında veya yirmili yaşların başında yapılır; ileorektal anastomoz ile ileal poş-anal anastomoz arasındaki seçim rektal polip yoğunluğuna, genotipe ve desmoid riskine bağlıdır [303]. 12 çalışmayı (1.002 hasta) içeren bir meta-analizde ileorektal anastomoz daha az dışkılama sayısı ve daha az gece dışkılaması sağlamış, poşta 30 günlük yeniden ameliyat daha fazla olmuş (%23,4'e karşı %11,6; OR 2,11) ve rektum kanseri yalnızca ileorektal grupta görülmüştür (%5,5)[304]. 735 Hollandalı hastanın %9'unda desmoid gelişmiş, bunların %95'i karın cerrahisinden sonra ortaya çıkmış, aile öyküsü riski %6,7'den %30'a yükseltmiş ve desmoidler sonradan poşa dönüşümü çoğu kez imkânsız kılmıştır; bu da desmoide yatkın ailelerde primer poş cerrahisini desteklemektedir [305].

MUTYH ilişkili polipozis. Biallelik taşıyıcılar atenüe polipozis gibi yönetilir; monoallelik taşıyıcıların yaşam boyu riski sınırlıdır (70 yaşına kadar erkeklerde %7,2, kadınlarda %5,6), bu da yoğunlaştırılmış taramayı haklı kılar ancak profilaktik cerrahiyi gerektirmez [114,306]. NCCN bu sendromlar için gene özgü izlem önerileri sunmaktadır [307].

Gebelik

Gebelikte kolorektal kanser nadirdir (havuzlanmış risk yaklaşık %0,002). 119 olguyu içeren bir sistematik derlemede ortanca yaş 32 idi; olguların %12'si, %41'i ve %47'si sırasıyla birinci, ikinci ve üçüncü trimesterde tanı almıştı, %53'ü kolon yerleşimliydi, olağan başvuru yakınmaları kanama (%47) ve karın ağrısı (%38) olup kolayca gebeliğe bağlanmıştı ve %9,8'i kalıcı yenidoğan sakatlığı olmaksızın gebelik sırasında kemoterapi almıştı [308]. Rezeksiyonun zamanlaması gebelik haftasına ve evreye göre, genellikle ikinci trimesterde veya doğumdan sonra, obstetrik, onkolojik ve yenidoğan ekiplerinin birlikte planlamasıyla belirlenir (yazarların yargısı).

Özel popülasyonlar: standart yoldan ayrılan kararlar

1. Yaşlı hastalarda yaş yerine kırılganlık değerlendirilir; uygun durumdaki hastalara standart cerrahi uygulanır, kırılgan hastalarda önce optimizasyon yapılır ve 70 yaşından sonra oksaliplatinin katkısı azdır.
2. 50 yaş altında tüm hastalara germline test önerilir, cerrahiden önce doğurganlık görüşülür ve tedavi evreye uygun standardın ötesine yükseltilmez.
3. Lynch sendromunda genç MLH1 ve MSH2 taşıyıcılarıyla genişletilmiş kolektomi görüşülür; segmenter rezeksiyon sonrası metakron risk 10 yılda %16, 20 yılda %41'dir.
4. FAP'ta poş, işlev ve yeniden ameliyat pahasına rektum kanserini önler; desmoide yatkın ailelerde poş ilk seçenek olmalıdır.

Klinik Kılavuzlar

Aşağıdaki pozisyonlar bu derlemenin gövdesinde atıf yapılanlardır; ifadeler kaynaktan aktarılırken yeniden düzenlenmiş olup güç veya düzey yalnızca kaynak belirttiğinde verilmiştir. Bir kuruluşun belirli bir karar noktası için çıkarılmış bir pozisyonu yoksa hücre bunu belirtir, çıkarım yapılmaz; erişim kısıtları Ek A'da listelenmiştir.

Kılavuzların ayrıştığı noktalar HIPEC, malign polip ve görüntüleme sıklığıdır. HIPEC konusunda pozisyonlar uzlaştırılamaz: ESMO bunu deneysel olarak nitelendirir [47,243], Hollanda kılavuzu PRODIGE 7 farklı bir rejimi test ettiği için PCI 20'nin altında mitomisin C HIPEC'i standart olarak korur [222], PSOGI on sorusunun dokuzunu zayıf veya çok zayıf kanıt olarak derecelendirirken HIPEC'i koşullu olarak önerir [44] ve NCCN arada bir yerde durur [244]. Malign polipte özellikler üzerinde uzlaşı vardır, aritmetik üzerinde yoktur: JSCCR herhangi tek bir olumsuz özellikte harekete geçer [126], ESGE ise kümülatif riski tartar [125]. İzlemde NCCN beş yıla kadar 6–12 ayda bir BT'ye, ESMO üç yıl boyunca, ASCO/CCO ise üç yıl boyunca yılda bir BT'ye izin verir [56,57,283]; oysa randomize kanıtlar yoğunluklar arasında sağkalım farkı bulmamaktadır [31]. Başvurulan hiçbir kılavuz tedaviyi ctDNA'ya göre yönlendirmemekte ve hiçbiri arama tarihinde ATOMIC sonucunu henüz içermemekteydi.

Kanıt Boşlukları

1. ctDNA pozitif hastaların tedavi edilmesinin sonucu değiştirip değiştirmediği. ALTAIR'de trifluridin–tipirasil negatif sonuçlandı (HR 0,79; %95 GA 0,60–1,05)[16] ve DYNAMIC-III'ün yükseltme kolu sonlanım noktasına ulaşmadı [15]; CIRCULATE-US (NRG-GI008) hasta almaya devam etmektedir [144].
2. ctDNA negatifliğinin evre III'te kemoterapiyi güvenle kısaltıp kısaltamayacağı. DYNAMIC-III, azaltma için non-inferiorite sınırını karşılayamadı (üç yıllık nükssüz sağkalım %85,3'e karşı %88,1)[15]; VEGA sonuç bildirmedi ve COBRA (NRG-GI005) yalnızca bir kongrede bildirilen klirens sonlanım noktasında yararsızlık nedeniyle kapatıldı.
3. Lokalize dMMR hastalıkta perioperatif ve adjuvan immünoterapi karşılaştırması. ATOMIC adjuvan atezolizumab ile üç yıllık hastalıksız sağkalımı iyileştirdi [7]; NICHE-2 tek kolda neoadjuvan ipilimumab–nivolumab sonrası %100 üç yıllık hastalıksız sağkalım bildirdi [158]. Karşılaştırma dolaylıdır ve ATOMIC genel sağkalımı bildirmemiştir; AZUR-2 (NCT05855200) randomize testtir.
4. Hangi prehabilitasyon, kime. Olumlu çalışmalar uygun olmayan hastaları seçmiş veya denetimli yüksek yoğunluklu programlar kullanmıştır [9,103], olumsuz çalışma kırılgan seksenli yaşlardaki hastaları almıştır [10] ve ağ meta-analizi her bileşen karşılaştırmasını çok düşük kesinlik olarak derecelendirmektedir [104].
5. Ablasyona karşı rezeksiyon sonrası uzun dönem sağkalım. COLLISION, önceden planlanmış bir ara analizde 28,9 aylık ortanca takip ve olgunlaşmamış bir sağkalım sonlanım noktasıyla durduruldu (HR 1,05; %95 GA 0,69–1,58)[19].
6. Senkron karaciğer metastazlarının sıralaması. METASYNC 85 hastayı analiz etti [175], LiverMetSurvey karşılaştırması endikasyon kaynaklı karıştırıcı etki altındadır [176] ve ağ meta-analizi anlamlı fark bulmadı [177].
7. Kalıntı büyütme. Karaciğer venöz deprivasyonu kohortlarda portal ven embolizasyonundan üstün bulundu [180,181] ve randomize HYPER-LIV01 çalışması bunlar bildirildiğinde devam etmekteydi [179]; ALPPS her iki kolda %6–8 90 günlük mortaliteye sahip tek bir 97 hastalık çalışmaya dayanmaktadır [38].
8. TransMet ölçütlerinin ötesinde transplantasyon. TransMet, BRAF vahşi tip, yalnız karaciğere sınırlı, kemoterapiye yanıtlı hastalığı olan 18–65 yaş arası 94 hastayı randomize etti [20]; on yıllık SECA-II verileri 25 hastadan gelmektedir [200]; erişim organ tahsis politikasına bağlıdır [201].
9. Akciğer metastazektomisinin etkisi. PulMiCC 65 randomize hastadan sonra kapandı, güncellenmiş analizde 93 hasta vardı ve güven aralıkları hem yararı hem zararı içermektedir [21,22].
10. Yerleşik peritoneal metastazlar için mitomisin C HIPEC. Hiçbir randomize çalışma bunu tek başına incelememiştir; HIPECT4, T4 primer sonrası sağkalım farkı olmaksızın lokorejyonel kontrol bildirdi [27,242]; GECOP-MMC (216 hasta planlanmış) bu soruyu yanıtlayacaktır [223].
11. Sitoredüksiyon öncesi perioperatif sistemik tedavi ve PIPAC. CAIRO6 genel sağkalım yararı bulmadı (HR 0,85; %95 GA 0,62–1,15) ve morbidite daha fazlaydı [229]; PIPAC faz I–II verilerine dayanmaktadır ve kolorektal kanserdeki ilk prospektif monoterapi çalışmasında radyolojik yanıt %0 olmuştur [249].
12. İmmünoterapi ve ctDNA çağında cerrahi ve izlem. Neoadjuvan immünoterapi sonrası klinik tam yanıtın doğrulanmış bir tanımı ve sağkalım sonlanım noktalı bir organ koruma çalışması yoktur [258,261]; ctDNA izlemi görüntülemeye göre 8–10 aylık bir öncül süre sağlar [273,275], ancak daha erken saptamanın sağkalıma dönüşüp dönüşmediği test edilmemiştir.

Senaryo Temelli Karar Çerçevesi

Aşağıdaki senaryolar Bölüm 6 ile 16 arasını multidisipliner toplantılarda sık karşılaşılan sekiz sunuma yoğunlaştırmaktadır. Her biri tam evreleme, biyopside MMR durumu, kırılganlık değerlendirmesi ve multidisipliner tartışma yapılmış olduğunu varsayar.

Senaryo 1. Yalnızca derin invazyonu olan malign polip. 64 yaşında bir hastanın 2 cm'lik sigmoid polibi en blok çıkarılmıştır: submukozaya 1.500 µm invaze adenokarsinom (sm2), iyi diferansiye, lenfovasküler invazyon yok, yüksek dereceli tomurcuklanma yok, dikey cerrahi sınır temiz.

Kanıt. İnvazyon derinliği düzeltme sonrasında nodal metastazın bağımsız bir öngördürücüsü değildi (OR 1,73; %95 GA 0,96–3,12) ve tek olumsuz özellik olarak %2,6 mutlak risk taşıyordu [122]; lenfovasküler invazyon (OR 7,42) ve tomurcuklanma (OR 4,00) çok daha ağır basmaktadır [121].

Yaklaşım. ESGE'ye göre bu, otomatik kolektomiyi değil tartışmayı gerektirir [125]; JSCCR ve ASCRS'ye göre rezeksiyon endikasyonudur [126,128]. Uygun durumdaki bir hasta hem %2,6'lık nodal riski hem de sigmoid kolektominin risklerini dinleyip karar vermelidir.

Uyarı. Aşamalı yaklaşımın onkolojik açıdan bedelsiz olması yalnızca piyesin en blok ve tam değerlendirilebilir olmasına bağlıdır [131].

Senaryo 2. Evre II, uyumsuzluk onarım eksikliği olan tümör. 58 yaşında bir kadın hastaya pT3 N0 çekum tümörü için sağ hemikolektomi uygulanmıştır, 18 lenf nodu negatif, obstrüksiyon veya perforasyon yok; immünohistokimyada MLH1 ve PMS2 kaybı görülmektedir.

Kanıt. Florourasil dMMR tümörlerde hastalıksız sağkalım yararı sağlamamış (HR 1,10) ve evre II'de daha kötü genel sağkalımla ilişkili bulunmuştur (HR 2,95)[5]. BRAF V600E mutasyonu veya MLH1 metilasyonu ile birlikte MLH1 kaybı sporadik hastalığa işaret eder [55].

Yaklaşım. ASCO ve ESMO'nun önerdiği gibi gözlem ve floropirimidin monoterapisi uygulanmaması [57,134]. Refleks BRAF veya metilasyon testi; ikisi de yoksa genetik danışmanlık ve germline test.

Uyarı. pT4 dMMR evre II için kanıtlanmış bir rejim yoktur; oksaliplatinin yararı geri getirip getirmediği bilinmemektedir [139].

Senaryo 3. Evre III, dördüncü haftada ctDNA negatif. 61 yaşında bir erkek hastanın pT3 N1a pMMR inen kolon kanseri rezeke edilmiştir; dördüncü haftada tümöre göre tasarlanmış ctDNA testi saptanamaz düzeydedir ve hasta kemoterapinin atlanıp atlanamayacağını sormaktadır.

Kanıt. DYNAMIC-III'te ctDNA negatif evre III hastalarda azaltma non-inferioriteyi karşılamadı (üç yıllık nükssüz sağkalım %85,3'e karşı %88,1)[15]. T1–3 N1 hastalıkta 3 ay CAPOX, 6 aya denk sonuç verdi (%83,1'e karşı %83,3) ve 2. derece veya daha ağır nöropati %58 yerine %25 oldu [11,12].

Yaklaşım. Cerrahiden sonraki sekiz hafta içinde başlanan üç ay CAPOX [146,148]. ctDNA sonucu prognostik tartışmanın bir parçasıdır, ancak negatif bir testin yanlış negatif tabanı vardır ve hiçbir kılavuz çalışma dışında ctDNA'ya göre tedaviyi önermemektedir [36,56].

Uyarı. T4 veya N2 hastalıkta süre 6 aydır [11].

Senaryo 4. Senkron karaciğer metastazları, sağ kolon. Asemptomatik pT3 sağ kolon kanseri olan 55 yaşında bir hastada en büyüğü 4 cm olan üç unilobar karaciğer metastazı vardır, ekstrahepatik hastalık yoktur, karaciğer normaldir ve kalıntı yeterlidir; tümör KRAS mutanttır.

Kanıt. İki ila üç metastazın rezeksiyonu sonrası referans beş yıllık sağkalım en az %48'dir [17]; RAS mutasyonu bunu kötüleştirir ancak rezeksiyona kontrendikasyon oluşturmaz [169]. Unilobar hastalıkta üç sıralama stratejisi LiverMetSurvey'de eşit sağkalım vermiş [176] ve METASYNC eşzamanlı ve gecikmeli rezeksiyon arasında majör komplikasyonlarda fark bulmamıştır [175].

Yaklaşım. Herhangi bir kemoterapiden önce karaciğer MR'ı; RAS ve BRAF durumuyla hepatobiliyer MDT. Üç lezyonun tamamına parankim koruyucu rezeksiyon; hepatektomi minör ve hasta uygun durumdaysa kolektomiyle eşzamanlı, aksi hâlde aşamalı; 3 cm ve altındaki lezyonlar için ablasyon bir alternatiftir [19].

Uyarı. Perioperatif kemoterapi nüksü geciktirir ancak sağkalımı iyileştirmez [187]; verilecekse hepatektomiden önce yaklaşık altı kürü aşmamalıdır [266].

Senaryo 5. Kaybolan karaciğer metastazları. Dört bilobar metastaz için altı kür FOLFOX ve bevacizumab sonrasında 2 cm'nin altındaki iki lezyon BT'de artık görülmemektedir.

Kanıt. Kaybolan metastaz bölgelerinin %83'ünde rezidüel hastalık veya erken in situ nüks saptanmıştır [192]; kontrastlı MR rezidüel hastalığı en iyi saptar ve bu bölgelerin rezeksiyonu, gösterilmiş bir sağkalım yararı olmaksızın lokal nüksü azaltır [193].

Yaklaşım. Gadoksetik asitli MR, ardından konsolidasyon yerine ameliyat: kaybolan lezyonların bölgelerini başlangıç görüntülemesini harita olarak kullanarak rezeke edin veya ablasyon uygulayın, görünür lezyonları parankim koruyarak çıkarın; bevacizumabı cerrahiden yaklaşık beş–altı hafta önce kesin.

Uyarı. Bu senaryo başlangıçta karaciğer MR'ı ve hedef kaybolmadan önce planlanan cerrahiyle önlenebilir; kemoterapiye bağlı karaciğer hasarı doza bağımlıdır [264,265].

Senaryo 6. İzole peritoneal hastalık, PCI 12. Uygun durumdaki 49 yaşında bir hastada sigmoid primerden kaynaklanan peritoneal metastazlar vardır; laparoskopide operatif PCI 12'dir, ince bağırsak tutulumu, karaciğer veya ekstraperitoneal hastalık yoktur; tümör pMMR ve RAS vahşi tiptir.

Kanıt. Sitoredüksiyon sonrası sağkalım PCI ile doğrusal olarak azalır (puan başına HR 1,1); cerrahi genellikle 12'nin altında endikedir, 17'nin üzerinde kontrendikedir ve arada bireyselleştirilir [220,221]. PRODIGE 7'nin her iki kolu tam sitoredüksiyon sonrası yaklaşık 41 aya ulaşmış ve oksaliplatin HIPEC sağkalım katkısı olmaksızın 60 günlük morbiditeyi artırmıştır (%26'ya karşı %15) [24].

Yaklaşım. HIPEC önerilsin ya da önerilmesin, PSOGI'nin önerdiği gibi bir periton merkezine yönlendirme [237]. CC-0 hedefleyen sitoredüksiyon; yerel politikaya göre veya GECOP-MMC kapsamında mitomisin C HIPEC [223]; çalışma dışında oksaliplatin HIPEC yok; CAIRO6'da rutin perioperatif kemoterapi sağkalım katkısı olmaksızın toksisite eklediğinden önce cerrahi [229].

Uyarı. PCI 12 olumlu bandın sınırında yer alır ve görüntüleme operatif PCI'yı olduğundan düşük gösterir [216]. Hastayla paylaşılacak beklenti yaklaşık 40 aylık ortanca sağkalımdır.

Senaryo 7. Asemptomatik primer, rezeke edilemeyen karaciğer hastalığı, RAS mutant. 67 yaşında bir hasta obstrüksiyon yapmayan çıkan kolon kanseri ve ondan fazla bilobar karaciğer metastazıyla başvurmaktadır; KRAS mutanttır ve tümör pMMR'dir.

Kanıt. Primerin önden rezeksiyonu JCOG1007'de (HR 1,10), CAIRO4'te (20,1'e karşı 18,3 ay) veya SYNCHRONOUS/CCRe-IV'te (HR 0,94) sağkalımı iyileştirmemiş, CAIRO4'te %3'e karşı %11 60 günlük mortalite taşımış ve rezeke edilen hastaların %24,1'ini hiç kemoterapi almadan bırakmıştır [28–30,267]. Sağ taraflı veya RAS mutant hastalıkta FOLFOXIRI artı bevacizumab CAIRO5'te indüksiyon olarak progresyonsuz sağkalımı iyileştirmiştir [191].

Yaklaşım. ESMO ve NCCN'in önerdiği gibi önce sistemik tedavi [47,56]; cerrah her multidisipliner değerlendirmede bulunur ve rezektabilite yaklaşık iki ayda bir yeniden değerlendirilir. Karaciğer rezeke edilebilir hâle gelir gelmez ameliyat edilir; primer yalnızca kanama, obstrüksiyon veya perforasyon durumunda daha erken ameliyat edilir (bu dizinin 2. bölümü).

Uyarı. Yüksek laktat dehidrogenaz, transaminaz veya nötrofil değerleri CAIRO4'te önden rezeksiyon sonrası ölen hastaları işaret etmiştir [29]; primer obstrüksiyon yaparsa, uygulanabildiğinde stent veya saptırma rezeksiyona tercih edilir.

Senaryo 8. 32 yaşında Lynch sendromu. Bilinen germline MLH1 varyantı olan 32 yaşında bir kadın hasta, obstrüksiyon yapmayan pT3 N1 çekum kanseri ile başvurmaktadır; immünohistokimyada dMMR.

Kanıt. MMR varyant taşıyıcılarında segmenter kolektomi sonrası metakron kanser %22'de görülmüş, kümülatif risk 10 yılda %16, 20 yılda %41 ve 30 yılda %62 olmuş, buna karşın genişletilmiş kolektomi sonrası 50 hastanın hiçbirinde gelişmemiştir [297]; havuzlanmış oranlar %22,8'e karşı %6 idi (OR 4,02)[298]. CAPP2'de günde 600 mg aspirin on yıl içinde kolorektal kanseri azaltmıştır (HR 0,65)[302].

Yaklaşım. EHTG/ESCP, ASCRS ve ESMO'nun önerdiği gibi genetik danışmanlık ameliyattan sonra değil, önce verilir [114,300,301]. İleorektal anastomozlu genişletilmiş kolektomi ile yoğun kolonoskopi eşliğinde sağ hemikolektomi, işlevsel bedel ve 10 ile 20 yıllık metakron riskler masada olacak şekilde görüşülür; cerrahiden önce doğurganlık danışmanlığı verilir. Evre III dMMR hastalıkta atezolizumab ile mFOLFOX6 çalışma destekli adjuvan rejimdir [7]; ardından aspirin ile kemoprevansiyon.

Uyarı. Genişlik seçimi ortak karar alma sonrasında hastanın kendisine aittir; izlemle birlikte segmenter rezeksiyon atıf yapılan her kılavuzda kabul edilen bir alternatiftir. Neoadjuvan immünoterapi çalışmalar veya uzman merkezler kapsamında bir seçenektir [6].

Sonuçlar

Cerrahi planı en çok değiştiren moleküler sonuç, aynı zamanda elde edilmesi en kolay olandır. Tanısal biyopsiden elde edilen MMR durumu her 35 hastadan birinde Lynch sendromunu tanımlar [4], evre II'de floropirimidin monoterapisini devre dışı bırakır [5] ve lokal ileri hastalıkta cerrahiden önce [6], evre III'te ise cerrahiden sonra [7] kontrol noktası inhibisyonunun önünü açar. RAS, BRAF ve HER2 durumu ile primerin tarafı daha sonra metastatik hastalıkta birinci basamak rejimi ve onunla birlikte karaciğer veya akciğer cerrahisinin izleyip izlemeyeceği olasılığını belirler [80,81].

Adjuvan tedavi riskin düşük olduğu yerde kısalmış, yüksek olduğu yerde daha hedefli hâle gelmiştir. T1–3 N1 evre III hastalıkta üç ay CAPOX, altı ayın nöropatisinin küçük bir kesriyle yeterlidir [11,12] ve en büyük etkiler biyolojiyle hedeflenen girişimlere aittir: dMMR hastalıkta immünoterapi ve PI3K değişiklikli tümörlerde aspirin [7,153]. ctDNA şimdiye kadar yalnızca tedavi etmeme kararını iyileştirmiştir [13,15].

Metastazektomi referans değerlerle tanımlanır ve biyolojiyle sınırlanır. Karaciğer rezeksiyonu soliter hastalıkta %45–58, üçten fazla metastazda en az %28 beş yıllık sağkalım sağlar [17]; parankim koruma, uzun dönem sağkalanların çoğunu açıklayan tekrar rezeksiyon olanağını korur [39,163]; termal ablasyon 3 cm ve altındaki lezyonlar için eşdeğer bir seçenek hâline gelmiştir [19]; transplantasyon ise organ arzıyla kısıtlı olarak seçilmiş az sayıda hastaya %56,6 beş yıllık sağkalım sunar [20,201]; akciğer kanıtları daha zayıftır [21]. Peritoneal hastalıkta uzman bir merkezde tam sitoredüksiyon yaklaşık 40 aylık ortanca sağkalım sağlar [24,229]; oksaliplatin HIPEC çalışma dışında verilmemeli, profilaktik HIPEC başarısızdır ve mitomisin C HIPEC GECOP-MMC'yi beklemektedir [25,26,223].

Cerrahın sistemik tedaviye katkısı zamanlamadır. Konversiyon, kemoterapiye bağlı karaciğer hasarına karşı bir yarıştır; bu nedenle rezektabilite yaklaşık iki ayda bir yeniden değerlendirilir ve metastazlar bir kür daha sonra değil, rezeke edilebilir hâle geldiklerinde çıkarılır [47,266]; asemptomatik primer yerinde bırakılır, çünkü üç randomize çalışma çıkarılmasının sağkalım yararı sağlamadığını bulmuştur [28,30,267]. Rezeksiyon sonrasında izlem kurtarma cerrahisi adaylarına yöneltilmelidir, çünkü yoğunluk sağkalımı iyileştirmeden kurtarma ameliyatlarını ikiye katlamaktadır [31].

Son olarak, yola uymayan hastada yol terk edilmez, uyarlanır. Yaşlı hastalarda kırılganlık optimize edilir ve floropirimidin korunurken 70 yaşından sonra oksaliplatinin katkısı azdır [150]; 50 yaş altında germline test evrenseldir ve tedavi evreye uygun standardın ötesine yükseltilmez [116,295]; Lynch sendromunda kolektomi genişliği ameliyattan önce hastayla birlikte kararlaştırılır, çünkü segmenter rezeksiyon sonrası metakron risk 20 yılda %41'e ulaşır [297]; gebelikte ise zamanlama gebelik haftası ve evreye göre, obstetrik, onkolojik ve yenidoğan ekiplerinin birlikte planlamasıyla belirlenir [308].

Ek A. Doğrulama Notları ve Bu Derlemenin Sınırlılıkları

1. Engstrand J, Nilsson H, Strömberg C, Jonas E, Freedman J. Colorectal cancer liver metastases - a population-based study on incidence, management and survival. BMC Cancer. 2018;18(1):78. doi:10.1186/s12885-017-3925-x. PMID: 29334918.
2. Segelman J, Granath F, Holm T, Machado M, Mahteme H, Martling A. Incidence, prevalence and risk factors for peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Br J Surg. 2012;99(5):699-705. doi:10.1002/bjs.8679. PMID: 22287157.
3. Osterman E, Glimelius B. Recurrence risk after up-to-date colon cancer staging, surgery, and pathology: analysis of the entire Swedish population. Dis Colon Rectum. 2018;61(9):1016-1025. doi:10.1097/DCR.0000000000001158. PMID: 30086050.
4. Hampel H, Frankel WL, Martin E, Arnold M, Khanduja K, Kuebler P, et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26(35):5783-8. doi:10.1200/JCO.2008.17.5950. PMID: 18809606.
5. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, Thibodeau SN, Labianca R, Hamilton SR, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010;28(20):3219-26. doi:10.1200/JCO.2009.27.1825. PMID: 20498393.
6. Chalabi M, Verschoor YL, Tan PB, Balduzzi S, Van Lent AU, Grootscholten C, et al. Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced mismatch repair-deficient colon cancer. N Engl J Med. 2024;390(21):1949-1958. doi:10.1056/NEJMoa2400634. PMID: 38838311.
7. Sinicrope FA, Ou FS, Arnold D, Peters WR, Behrens RJ, Lieu CH, et al. Atezolizumab plus FOLFOX for stage III mismatch repair-deficient colon cancer. N Engl J Med. 2026;394(12):1155-66. doi:10.1056/NEJMoa2507874. PMID: 41880612.
8. Molenaar CJ, van Rooijen SJ, Fokkenrood HJ, Roumen RM, Janssen L, Slooter GD. Prehabilitation versus no prehabilitation to improve functional capacity, reduce postoperative complications and improve quality of life in colorectal cancer surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2022;5:CD013259. doi:10.1002/14651858.CD013259.pub2. PMID: 35588252.
9. Molenaar CJL, Minnella EM, Coca-Martinez M, Ten Cate DWG, Regis M, Awasthi R, et al. Effect of multimodal prehabilitation on reducing postoperative complications and enhancing functional capacity following colorectal cancer surgery: the PREHAB randomized clinical trial. JAMA Surg. 2023;158(6):572-81. doi:10.1001/jamasurg.2023.0198. PMID: 36988937.
10. Carli F, Bousquet-Dion G, Awasthi R, Elsherbini N, Liberman S, Boutros M, et al. Effect of multimodal prehabilitation vs postoperative rehabilitation on 30-day postoperative complications for frail patients undergoing resection of colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA Surg. 2020;155(3):233-42. doi:10.1001/jamasurg.2019.5474. PMID: 31968063.
11. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, Yoshino T, Paul J, Taieb J, et al. Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2018;378(13):1177-88. doi:10.1056/NEJMoa1713709. PMID: 29590544.
12. Iveson TJ, Kerr RS, Saunders MP, Cassidy J, Hollander NH, Tabernero J, et al. 3 versus 6 months of adjuvant oxaliplatin-fluoropyrimidine combination therapy for colorectal cancer (SCOT): an international, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2018;19(4):562-78. doi:10.1016/S1470-2045(18)30093-7. PMID: 29611518.
13. Tie J, Cohen JD, Lahouel K, Lo SN, Wang Y, Kosmider S, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer. N Engl J Med. 2022;386(24):2261-72. doi:10.1056/NEJMoa2200075. PMID: 35657320.
14. Tie J, Wang Y, Lo SN, Lahouel K, Cohen JD, Wong R, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer: 5-year outcomes of the randomized DYNAMIC trial. Nat Med. 2025;31(5):1509-18. doi:10.1038/s41591-025-03579-w. PMID: 40055522.
15. Tie J, Wang Y, Loree JM, Cohen JD, Wong R, Price T, et al. Circulating tumor DNA-guided adjuvant therapy in locally advanced colon cancer: the randomized phase 2/3 DYNAMIC-III trial. Nat Med. 2025;31(12):4291-300. doi:10.1038/s41591-025-04030-w. PMID: 41115959.
16. Bando H, Watanabe J, Takahashi Y, Kotaka M, Matsuhashi N, Oki E, et al. Post-adjuvant chemotherapy in ctDNA-positive patients with resected colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2026;32(7):2473-2480. doi:10.1038/s41591-026-04428-0. PMID: 42260101.
17. Viganò L, Risi L, Dasari BVM, Marques HP, Giuliante F, Nordin A, et al. Benchmarking oncologic outcomes of liver resection for colorectal metastases: LiverMetSurvey-based reference values for evaluating alternative treatments. Ann Surg. 2025;282(5):876-87. doi:10.1097/SLA.0000000000006884. PMID: 40772629.
18. Deng G, Li H, Jia GQ, Fang D, Tang YY, Xie J, et al. Parenchymal-sparing versus extended hepatectomy for colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2019;8(14):6165-75. doi:10.1002/cam4.2515. PMID: 31464101.
19. van der Lei S, Puijk RS, Dijkstra M, Schulz HH, Vos DJW, De Vries JJJ, et al. Thermal ablation versus surgical resection of small-size colorectal liver metastases (COLLISION): an international, randomised, controlled, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2025;26(2):187-99. doi:10.1016/S1470-2045(24)00660-0. PMID: 39848272.
20. Adam R, Piedvache C, Chiche L, Adam JP, Salamé E, Bucur P, et al. Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled trial. Lancet. 2024;404(10458):1107-18. doi:10.1016/S0140-6736(24)01595-2. PMID: 39306468.
21. Treasure T, Farewell V, Macbeth F, Monson K, Williams NR, Brew-Graves C, et al. Pulmonary Metastasectomy versus Continued Active Monitoring in Colorectal Cancer (PulMiCC): a multicentre randomised clinical trial. Trials. 2019;20(1):718. doi:10.1186/s13063-019-3837-y. PMID: 31831062.
22. Milosevic M, Edwards J, Tsang D, Dunning J, Shackcloth M, Batchelor T, et al. Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer: updated analysis of 93 randomized patients - control survival is much better than previously assumed. Colorectal Dis. 2020;22(10):1314-24. doi:10.1111/codi.15113. PMID: 32388895.
23. Treasure T, Farewell V, Macbeth F, Batchelor T, Milošević M, King J, et al. The Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer cohort study: analysis of case selection, risk factors and survival in a prospective observational study of 512 patients. Colorectal Dis. 2021;23(7):1793-803. doi:10.1111/codi.15651. PMID: 33783109.
24. Quénet F, Elias D, Roca L, Goéré D, Ghouti L, Pocard M, et al. Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorectal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(2):256-266. doi:10.1016/S1470-2045(20)30599-4. PMID: 33476595.
25. Goéré D, Glehen O, Quenet F, Guilloit JM, Bereder JM, Lorimier G, et al. Second-look surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus surveillance in patients at high risk of developing colorectal peritoneal metastases (PROPHYLOCHIP-PRODIGE 15): a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(9):1147-1154. doi:10.1016/S1470-2045(20)30322-3. PMID: 32717180.
26. Zwanenburg ES, El Klaver C, Wisselink DD, Punt CJA, Snaebjornsson P, Crezee J, et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC): 5-year results of a randomized multicenter trial. J Clin Oncol. 2024;42(2):140-145. doi:10.1200/JCO.22.02644. PMID: 37922442.
27. Arjona-Sánchez A, Espinosa-Redondo E, Gutiérrez-Calvo A, Segura-Sampedro JJ, Pérez-Viejo E, Concepción-Martín V, et al. Efficacy and safety of intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for locally advanced colon cancer: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Surg. 2023;158(7):683-691. doi:10.1001/jamasurg.2023.0662. PMID: 37099280.
28. Kanemitsu Y, Shitara K, Mizusawa J, Hamaguchi T, Shida D, Komori K, et al. Primary tumor resection plus chemotherapy versus chemotherapy alone for colorectal cancer patients with asymptomatic, synchronous unresectable metastases (JCOG1007; iPACS): a randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2021;39(10):1098-1107. doi:10.1200/JCO.20.02447. PMID: 33560877.
29. van der Kruijssen DEW, Elias SG, Vink GR, van Rooijen KL, 't Lam-Boer J, Mol L, et al. Sixty-day mortality of patients with metastatic colorectal cancer randomized to systemic treatment vs primary tumor resection followed by systemic treatment: the CAIRO4 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Surg. 2021;156(12):1093-1101. doi:10.1001/jamasurg.2021.4992. PMID: 34613339.
30. Rahbari NN, Biondo S, Frago R, Feißt M, Kreisler E, Rossion I, et al. Primary tumor resection before systemic therapy in patients with colon cancer and unresectable metastases: combined results of the SYNCHRONOUS and CCRe-IV trials. J Clin Oncol. 2024;42(13):1531-1541. doi:10.1200/JCO.23.01540. PMID: 38412408.
31. Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2019;9(9):CD002200. doi:10.1002/14651858.CD002200.pub4. PMID: 31483854.
32. Pino MS, Chung DC. The chromosomal instability pathway in colon cancer. Gastroenterology. 2010;138(6):2059-72. doi:10.1053/j.gastro.2009.12.065. PMID: 20420946.
33. Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, Singh N, Nottegar A, Bosse T, et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232-43. doi:10.1093/annonc/mdz116. PMID: 31056702.
34. Weisenberger DJ, Siegmund KD, Campan M, Young J, Long TI, Faasse MA, et al. CpG island methylator phenotype underlies sporadic microsatellite instability and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer. Nat Genet. 2006;38(7):787-93. doi:10.1038/ng1834. PMID: 16804544.
35. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reyniès A, Schlicker A, Soneson C, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-6. doi:10.1038/nm.3967. PMID: 26457759.
36. Pascual J, Attard G, Bidard FC, Curigliano G, De Mattos-Arruda L, Diehn M, et al. ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2022;33(8):750-768. doi:10.1016/j.annonc.2022.05.520. PMID: 35809752.
37. Kishi Y, Abdalla EK, Chun YS, Zorzi D, Madoff DC, Wallace MJ, et al. Three hundred and one consecutive extended right hepatectomies: evaluation of outcome based on systematic liver volumetry. Ann Surg. 2009;250(4):540-8. doi:10.1097/SLA.0b013e3181b674df. PMID: 19730239.
38. Sandström P, Røsok BI, Sparrelid E, Larsen PN, Larsson AL, Lindell G, et al. ALPPS improves resectability compared with conventional two-stage hepatectomy in patients with advanced colorectal liver metastasis: results from a Scandinavian multicenter randomized controlled trial (LIGRO trial). Ann Surg. 2018;267(5):833-40. doi:10.1097/SLA.0000000000002511. PMID: 28902669.
39. Mise Y, Aloia TA, Brudvik KW, Schwarz L, Vauthey JN, Conrad C. Parenchymal-sparing hepatectomy in colorectal liver metastasis improves salvageability and survival. Ann Surg. 2016;263(1):146-52. doi:10.1097/SLA.0000000000001194. PMID: 25775068.
40. Viganò L, Procopio F, Cimino MM, Donadon M, Gatti A, Costa G, et al. Is tumor detachment from vascular structures equivalent to R0 resection in surgery for colorectal liver metastases? An observational cohort. Ann Surg Oncol. 2016;23(4):1352-60. doi:10.1245/s10434-015-5009-y. PMID: 26714946.
41. Lam VW, Laurence JM, Johnston E, Hollands MJ, Pleass HC, Richardson AJ. A systematic review of two-stage hepatectomy in patients with initially unresectable colorectal liver metastases. HPB (Oxford). 2013;15(7):483-91. doi:10.1111/j.1477-2574.2012.00607.x. PMID: 23750490.
42. Schnitzbauer AA, Lang SA, Goessmann H, Nadalin S, Baumgart J, Farkas SA, et al. Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings. Ann Surg. 2012;255(3):405-14. doi:10.1097/SLA.0b013e31824856f5. PMID: 22330038.
43. Jacquet P, Sugarbaker PH. Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis. Cancer Treat Res. 1996;82:359-374. doi:10.1007/978-1-4613-1247-5_23. PMID: 8849962.
44. Hübner M, van Der Speeten K, Govaerts K, de Hingh I, Villeneuve L, Kusamura S, et al. 2022 Peritoneal Surface Oncology Group International consensus on HIPEC regimens for peritoneal malignancies: colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2024;31(1):567-576. doi:10.1245/s10434-023-14368-5. PMID: 37940803.
45. Alyami M, Hübner M, Grass F, Bakrin N, Villeneuve L, Laplace N, et al. Pressurised intraperitoneal aerosol chemotherapy: rationale, evidence, and potential indications. Lancet Oncol. 2019;20(7):e368-e377. doi:10.1016/S1470-2045(19)30318-3. PMID: 31267971.
46. Adam R, Delvart V, Pascal G, Valeanu A, Castaing D, Azoulay D, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg. 2004;240(4):644-657. doi:10.1097/01.sla.0000141198.92114.f6. PMID: 15383792.
47. Cervantes A, Adam R, Roselló S, Arnold D, Normanno N, Taïeb J, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(1):10-32. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.003. PMID: 36307056.
48. Siegel RL, Fedewa SA, Anderson WF, Miller KD, Ma J, Rosenberg PS, et al. Colorectal cancer incidence patterns in the United States, 1974-2013. J Natl Cancer Inst. 2017;109(8):djw322. doi:10.1093/jnci/djw322. PMID: 28376186.
49. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759-67. doi:10.1016/0092-8674(90)90186-i. PMID: 2188735.
50. East JE, Atkin WS, Bateman AC, Clark SK, Dolwani S, Ket SN, et al. British Society of Gastroenterology position statement on serrated polyps in the colon and rectum. Gut. 2017;66(7):1181-96. doi:10.1136/gutjnl-2017-314005. PMID: 28450390.
51. Crockett SD, Nagtegaal ID. Terminology, molecular features, epidemiology, and management of serrated colorectal neoplasia. Gastroenterology. 2019;157(4):949-66.e4. doi:10.1053/j.gastro.2019.06.041. PMID: 31323292.
52. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012;487(7407):330-7. doi:10.1038/nature11252. PMID: 22810696.
53. Juo YY, Johnston FM, Zhang DY, Juo HH, Wang H, Pappou EP, et al. Prognostic value of CpG island methylator phenotype among colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2014;25(12):2314-27. doi:10.1093/annonc/mdu149. PMID: 24718889.
54. Dienstmann R, Vermeulen L, Guinney J, Kopetz S, Tejpar S, Tabernero J. Consensus molecular subtypes and the evolution of precision medicine in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2017;17(2):79-92. doi:10.1038/nrc.2016.126. PMID: 28050011.
55. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, Boland CR, Burke CA, Burt RW, et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi-Society Task Force on colorectal cancer. Am J Gastroenterol. 2014;109(8):1159-79. doi:10.1038/ajg.2014.186. PMID: 25070057.
56. Benson AB, Venook AP, Adam M, Chang G, Chen YJ, Ciombor KK, et al. Colon Cancer, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(2D):e240029. doi:10.6004/jnccn.2024.0029. PMID: 38862008.
57. Argilés G, Tabernero J, Labianca R, Hochhauser D, Salazar R, Iveson T, et al. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(10):1291-1305. doi:10.1016/j.annonc.2020.06.022. PMID: 32702383.
58. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol. 2005;23(3):609-18. doi:10.1200/JCO.2005.01.086. PMID: 15659508.
59. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2003;349(3):247-57. doi:10.1056/NEJMoa022289. PMID: 12867608.
60. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218. doi:10.1056/NEJMoa2017699. PMID: 33264544.
61. Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(5):659-670. doi:10.1016/S1470-2045(22)00197-8. PMID: 35427471.
62. Morton D, Seymour M, Magill L, Handley K, Glasbey J, Glimelius B, et al. Preoperative chemotherapy for operable colon cancer: mature results of an international randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2023;41(8):1541-52. doi:10.1200/JCO.22.00046. PMID: 36657089.
63. Strickler JH, Yoshino T, Stevinson K, Eichinger CS, Giannopoulou C, Rehn M, et al. Prevalence of KRAS G12C mutation and co-mutations and associated clinical outcomes in patients with colorectal cancer: a systematic literature review. Oncologist. 2023;28(11):e981-e994. doi:10.1093/oncolo/oyad138. PMID: 37432264.
64. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013;369(11):1023-34. doi:10.1056/NEJMoa1305275. PMID: 24024839.
65. Sorich MJ, Wiese MD, Rowland A, Kichenadasse G, McKinnon RA, Karapetis CS. Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Oncol. 2015;26(1):13-21. doi:10.1093/annonc/mdu378. PMID: 25115304.
66. Innocenti F, Ou FS, Qu X, Zemla TJ, Niedzwiecki D, Tam R, et al. Mutational analysis of patients with colorectal cancer in CALGB/SWOG 80405 identifies new roles of microsatellite instability and tumor mutational burden for patient outcome. J Clin Oncol. 2019;37(14):1217-27. doi:10.1200/JCO.18.01798. PMID: 30865548.
67. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, Smith CG, Cheadle JP, Fisher D, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res. 2014;20(20):5322-30. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-0332. PMID: 25139339.
68. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, Van Cutsem E, Desai J, Yoshino T, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632-1643. doi:10.1056/NEJMoa1908075. PMID: 31566309.
69. Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, Yaeger R, Wasan H, Yoshino T, et al. Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously treated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: updated survival results and subgroup analyses from the BEACON study. J Clin Oncol. 2021;39(4):273-284. doi:10.1200/JCO.20.02088. PMID: 33503393.
70. Elez E, Yoshino T, Shen L, Lonardi S, Van Cutsem E, Eng C, et al. Encorafenib, cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2025;392(24):2425-2437. doi:10.1056/NEJMoa2501912. PMID: 40444708.
71. Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K, Masuishi T, Loupakis F, Kawakami H, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(6):779-89. doi:10.1016/S1470-2045(21)00086-3. PMID: 33961795.
72. Missiaglia E, Jacobs B, D'Ario G, Di Narzo AF, Soneson C, Budinska E, et al. Distal and proximal colon cancers differ in terms of molecular, pathological, and clinical features. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001. doi:10.1093/annonc/mdu275. PMID: 25057166.
73. Ross JS, Fakih M, Ali SM, Elvin JA, Schrock AB, Suh J, et al. Targeting HER2 in colorectal cancer: the landscape of amplification and short variant mutations in ERBB2 and ERBB3. Cancer. 2018;124(7):1358-73. doi:10.1002/cncr.31125. PMID: 29338072.
74. Strickler JH, Cercek A, Siena S, André T, Ng K, Van Cutsem E, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(5):496-508. doi:10.1016/S1470-2045(23)00150-X. PMID: 37142372.
75. Cocco E, Benhamida J, Middha S, Zehir A, Mullaney K, Shia J, et al. Colorectal carcinomas containing hypermethylated MLH1 promoter and wild-type BRAF/KRAS are enriched for targetable kinase fusions. Cancer Res. 2019;79(6):1047-53. doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-3126. PMID: 30643016.
76. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-9. doi:10.1056/NEJMoa1714448. PMID: 29466156.
77. Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, Spira AI, Barve M, Ou SI, et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;388(1):44-54. doi:10.1056/NEJMoa2212419. PMID: 36546659.
78. Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;389(23):2125-2139. doi:10.1056/NEJMoa2308795. PMID: 37870968.
79. Domingo E, Freeman-Mills L, Rayner E, Glaire M, Briggs S, Vermeulen L, et al. Somatic POLE proofreading domain mutation, immune response, and prognosis in colorectal cancer: a retrospective, pooled biomarker study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):207-16. doi:10.1016/S2468-1253(16)30014-0. PMID: 28404093.
80. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, Peeters M, Lenz HJ, Venook A, et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-29. doi:10.1093/annonc/mdx175. PMID: 28407110.
81. Watanabe J, Muro K, Shitara K, Yamazaki K, Shiozawa M, Ohori H, et al. Panitumumab vs bevacizumab added to standard first-line chemotherapy and overall survival among patients with RAS wild-type, left-sided metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2023;329(15):1271-1282. doi:10.1001/jama.2023.4428. PMID: 37071094.
82. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, Ghidini M, Turati L, Dallera P, et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-9. doi:10.1001/jamaoncol.2016.4227. PMID: 27787550.
83. Mulder SA, Kranse R, Damhuis RA, de Wilt JH, Ouwendijk RJ, Kuipers EJ, et al. Prevalence and prognosis of synchronous colorectal cancer: a Dutch population-based study. Cancer Epidemiol. 2011;35(5):442-7. doi:10.1016/j.canep.2010.12.007. PMID: 21470938.
84. Pickhardt PJ, Hassan C, Halligan S, Marmo R. Colorectal cancer: CT colonography and colonoscopy for detection--systematic review and meta-analysis. Radiology. 2011;259(2):393-405. doi:10.1148/radiol.11101887. PMID: 21415247.
85. Nerad E, Lahaye MJ, Maas M, Nelemans P, Bakers FC, Beets GL, et al. Diagnostic accuracy of CT for local staging of colon cancer: a systematic review and meta-analysis. AJR Am J Roentgenol. 2016;207(5):984-95. doi:10.2214/AJR.15.15785. PMID: 27490941.
86. Foxtrot Collaborative Group. Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2012;13(11):1152-60. doi:10.1016/S1470-2045(12)70348-0. PMID: 23017669.
87. Thirunavukarasu P, Sukumar S, Sathaiah M, Mahan M, Pragatheeshwar KD, Pingpank JF, et al. C-stage in colon cancer: implications of carcinoembryonic antigen biomarker in staging, prognosis, and management. J Natl Cancer Inst. 2011;103(8):689-97. doi:10.1093/jnci/djr078. PMID: 21421861.
88. Konishi T, Shimada Y, Hsu M, Tufts L, Jimenez-Rodriguez R, Cercek A, et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309-15. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4420. PMID: 29270608.
89. Niekel MC, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology. 2010;257(3):674-84. doi:10.1148/radiol.10100729. PMID: 20829538.
90. Vreugdenburg TD, Ma N, Duncan JK, Riitano D, Cameron AL, Maddern GJ. Comparative diagnostic accuracy of hepatocyte-specific gadoxetic acid (Gd-EOB-DTPA) enhanced MR imaging and contrast enhanced CT for the detection of liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2016;31(11):1739-49. doi:10.1007/s00384-016-2664-9. PMID: 27682648.
91. Moulton CA, Gu CS, Law CH, Tandan VR, Hart R, Quan D, et al. Effect of PET before liver resection on surgical management for colorectal adenocarcinoma metastases: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(18):1863-9. doi:10.1001/jama.2014.3740. PMID: 24825641.
92. Hackett NJ, De Oliveira GS, Jain UK, Kim JY. ASA class is a reliable independent predictor of medical complications and mortality following surgery. Int J Surg. 2015;18:184-90. doi:10.1016/j.ijsu.2015.04.079. PMID: 25937154.
93. Bilimoria KY, Liu Y, Paruch JL, Zhou L, Kmiecik TE, Ko CY, et al. Development and evaluation of the universal ACS NSQIP surgical risk calculator: a decision aid and informed consent tool for patients and surgeons. J Am Coll Surg. 2013;217(5):833-42.e1-3. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2013.07.385. PMID: 24055383.
94. West MA, Asher R, Browning M, Minto G, Swart M, Richardson K, et al. Validation of preoperative cardiopulmonary exercise testing-derived variables to predict in-hospital morbidity after major colorectal surgery. Br J Surg. 2016;103(6):744-52. doi:10.1002/bjs.10112. PMID: 26914526.
95. Moran J, Wilson F, Guinan E, McCormick P, Hussey J, Moriarty J. Role of cardiopulmonary exercise testing as a risk-assessment method in patients undergoing intra-abdominal surgery: a systematic review. Br J Anaesth. 2016;116(2):177-91. doi:10.1093/bja/aev454. PMID: 26787788.
96. Rockwood K, Song X, MacKnight C, Bergman H, Hogan DB, McDowell I, et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. CMAJ. 2005;173(5):489-95. doi:10.1503/cmaj.050051. PMID: 16129869.
97. Subramaniam S, Aalberg JJ, Soriano RP, Divino CM. New 5-factor modified frailty index using American College of Surgeons NSQIP data. J Am Coll Surg. 2018;226(2):173-81.e8. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2017.11.005. PMID: 29155268.
98. Al-Khamis A, Warner C, Park J, Marecik S, Davis N, Mellgren A, et al. Modified frailty index predicts early outcomes after colorectal surgery: an ACS-NSQIP study. Colorectal Dis. 2019;21(10):1192-205. doi:10.1111/codi.14725. PMID: 31162882.
99. Xia L, Yin R, Mao L, Shi X. Prevalence and impact of frailty in patients undergoing colorectal cancer surgery: a systematic review and meta-analysis based on modified frailty index. J Surg Oncol. 2024;130(3):604-612. doi:10.1002/jso.27778. PMID: 39016206.
100. Fagard K, Leonard S, Deschodt M, Devriendt E, Wolthuis A, Prenen H, et al. The impact of frailty on postoperative outcomes in individuals aged 65 and over undergoing elective surgery for colorectal cancer: a systematic review. J Geriatr Oncol. 2016;7(6):479-491. doi:10.1016/j.jgo.2016.06.001. PMID: 27338516.
101. Montroni I, Ugolini G, Saur NM, Rostoft S, Spinelli A, Van Leeuwen BL, et al. Quality of life in older adults after major cancer surgery: the GOSAFE international study. J Natl Cancer Inst. 2022;114(7):969-78. doi:10.1093/jnci/djac071. PMID: 35394037.
102. Gillis C, Li C, Lee L, Awasthi R, Augustin B, Gamsa A, et al. Prehabilitation versus rehabilitation: a randomized control trial in patients undergoing colorectal resection for cancer. Anesthesiology. 2014;121(5):937-47. doi:10.1097/ALN.0000000000000393. PMID: 25076007.
103. Berkel AEM, Bongers BC, Kotte H, Weltevreden P, de Jongh FHC, Eijsvogel MMM, et al. Effects of community-based exercise prehabilitation for patients scheduled for colorectal surgery with high risk for postoperative complications: results of a randomized clinical trial. Ann Surg. 2022;275(2):e299-e306. doi:10.1097/SLA.0000000000004702. PMID: 33443905.
104. McIsaac DI, Kidd G, Gillis C, Branje K, Al-Bayati M, Baxi A, et al. Relative efficacy of prehabilitation interventions and their components: systematic review with network and component network meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2025;388:e081164. doi:10.1136/bmj-2024-081164. PMID: 39843215.
105. Weimann A, Braga M, Carli F, Higashiguchi T, Hübner M, Klek S, et al. ESPEN practical guideline: clinical nutrition in surgery. Clin Nutr. 2021;40(7):4745-61. doi:10.1016/j.clnu.2021.03.031. PMID: 34242915.
106. Talboom K, Borstlap WAA, Roodbeen SX, Bruns ERJ, Buskens CJ, Hompes R, et al. Ferric carboxymaltose infusion versus oral iron supplementation for preoperative iron deficiency anaemia in patients with colorectal cancer (FIT): a multicentre, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Haematol. 2023;10(4):e250-e260. doi:10.1016/S2352-3026(22)00402-1. PMID: 36863386.
107. Munoz M, Acheson AG, Auerbach M, Besser M, Habler O, Kehlet H, et al. International consensus statement on the peri-operative management of anaemia and iron deficiency. Anaesthesia. 2017;72(2):233-47. doi:10.1111/anae.13773. PMID: 27996086.
108. Keeler BD, Simpson JA, Ng O, Padmanabhan H, Brookes MJ, Acheson AG; IVICA Trial Group. Randomized clinical trial of preoperative oral versus intravenous iron in anaemic patients with colorectal cancer. Br J Surg. 2017;104(3):214-21. doi:10.1002/bjs.10328. PMID: 28092401.
109. Richards T, Baikady RR, Clevenger B, Butcher A, Abeysiri S, Chau M, et al. Preoperative intravenous iron to treat anaemia before major abdominal surgery (PREVENTT): a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2020;396(10259):1353-61. doi:10.1016/S0140-6736(20)31539-7. PMID: 32896294.
110. Mills E, Eyawo O, Lockhart I, Kelly S, Wu P, Ebbert JO. Smoking cessation reduces postoperative complications: a systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2011;124(2):144-54.e8. doi:10.1016/j.amjmed.2010.09.013. PMID: 21295194.
111. Thomsen T, Villebro N, Møller AM. Interventions for preoperative smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(3):CD002294. doi:10.1002/14651858.CD002294.pub4. PMID: 24671929.
112. Eliasen M, Grønkjær M, Skov-Ettrup LS, Mikkelsen SS, Becker U, Tolstrup JS, et al. Preoperative alcohol consumption and postoperative complications: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2013;258(6):930-42. doi:10.1097/SLA.0b013e3182988d59. PMID: 23732268.
113. Oppedal K, Møller AM, Pedersen B, Tønnesen H. Preoperative alcohol cessation prior to elective surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(7):CD008343. doi:10.1002/14651858.CD008343.pub2. PMID: 22786514.
114. Stjepanovic N, Moreira L, Carneiro F, Balaguer F, Cervantes A, Balmaña J, et al. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(10):1558-1571. doi:10.1093/annonc/mdz233. PMID: 31378807.
115. Yurgelun MB, Kulke MH, Fuchs CS, Allen BA, Uno H, Hornick JL, et al. Cancer susceptibility gene mutations in individuals with colorectal cancer. J Clin Oncol. 2017;35(10):1086-95. doi:10.1200/JCO.2016.71.0012. PMID: 28135145.
116. Pearlman R, Frankel WL, Swanson B, Zhao W, Yilmaz A, Miller K, et al. Prevalence and spectrum of germline cancer susceptibility gene mutations among patients with early-onset colorectal cancer. JAMA Oncol. 2017;3(4):464-471. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5194. PMID: 27978560.
117. Uson PLS Jr, Riegert-Johnson D, Boardman L, Kisiel J, Mountjoy L, Patel N, et al. Germline cancer susceptibility gene testing in unselected patients with colorectal adenocarcinoma: a multicenter prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(3):e508-e528. doi:10.1016/j.cgh.2021.04.013. PMID: 33857637.
118. Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer EE, Wruble LD. Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic polypectomy. Gastroenterology. 1985;89(2):328-36. doi:10.1016/0016-5085(85)90333-6. PMID: 4007423.
119. Kikuchi R, Takano M, Takagi K, Fujimoto N, Nozaki R, Fujiyoshi T, et al. Management of early invasive colorectal cancer. Risk of recurrence and clinical guidelines. Dis Colon Rectum. 1995;38(12):1286-95. doi:10.1007/BF02049154. PMID: 7497841.
120. Bosch SL, Teerenstra S, de Wilt JH, Cunningham C, Nagtegaal ID. Predicting lymph node metastasis in pT1 colorectal cancer: a systematic review of risk factors providing rationale for therapy decisions. Endoscopy. 2013;45(10):827-34. doi:10.1055/s-0033-1344238. PMID: 23884793.
121. Ebbehøj AL, Jørgensen LN, Krarup PM, Smith HG. Histopathological risk factors for lymph node metastases in T1 colorectal cancer: meta-analysis. Br J Surg. 2021;108(7):769-76. doi:10.1093/bjs/znab168. PMID: 34244752.
122. Zwager LW, Bastiaansen BAJ, Montazeri NSM, Hompes R, Barresi V, Ichimasa K, et al. Deep submucosal invasion is not an independent risk factor for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer: a meta-analysis. Gastroenterology. 2022;163(1):174-89. doi:10.1053/j.gastro.2022.04.010. PMID: 35436498.
123. Dykstra MA, Gimon TI, Ronksley PE, Buie WD, MacLean AR. Classic and novel histopathologic risk factors for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2021;64(9):1139-50. doi:10.1097/DCR.0000000000002164. PMID: 34397562.
124. Lugli A, Kirsch R, Ajioka Y, Bosman F, Cathomas G, Dawson H, et al. Recommendations for reporting tumor budding in colorectal cancer based on the International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016. Mod Pathol. 2017;30(9):1299-1311. doi:10.1038/modpathol.2017.46. PMID: 28548122.
125. Pimentel-Nunes P, Libânio D, Bastiaansen BAJ, Bhandari P, Bisschops R, Bourke MJ, et al. Endoscopic submucosal dissection for superficial gastrointestinal lesions: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline - Update 2022. Endoscopy. 2022;54(6):591-622. doi:10.1055/a-1811-7025. PMID: 35523224.
126. Hashiguchi Y, Muro K, Saito Y, Ito Y, Ajioka Y, Hamaguchi T, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2019 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2020;25(1):1-42. doi:10.1007/s10147-019-01485-z. PMID: 31203527.
127. Shaukat A, Kaltenbach T, Dominitz JA, Robertson DJ, Anderson JC, Cruise M, et al. Endoscopic recognition and management strategies for malignant colorectal polyps: recommendations of the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2020;159(5):1916-34.e2. doi:10.1053/j.gastro.2020.08.050. PMID: 33159840.
128. Vogel JD, Felder SI, Bhama AR, Hawkins AT, Langenfeld SJ, Shaffer VO, et al. The American Society of Colon and Rectal Surgeons clinical practice guidelines for the management of colon cancer. Dis Colon Rectum. 2022;65(2):148-77. doi:10.1097/DCR.0000000000002323. PMID: 34775402.
129. Lim HT, Sohn DK. Pathological risk stratification after endoscopic resection of T1 colorectal cancer: a comparative analysis of international guidelines. J Minim Invasive Surg. 2026;29(1):31-9. doi:10.7602/jmis.2026.29.1.31. PMID: 41847788.
130. Ichimasa K, Kudo SE, Miyachi H, Kouyama Y, Mochizuki K, Takashina Y, et al. Current problems and perspectives of pathological risk factors for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer: systematic review. Dig Endosc. 2022;34(5):901-12. doi:10.1111/den.14220. PMID: 34942683.
131. Overwater A, Kessels K, Elias SG, Backes Y, Spanier BWM, Seerden TCJ, et al. Endoscopic resection of high-risk T1 colorectal carcinoma prior to surgical resection has no adverse effect on long-term outcomes. Gut. 2018;67(2):284-90. doi:10.1136/gutjnl-2015-310961. PMID: 27811313.
132. Kajiwara Y, Oka S, Tanaka S, Nakamura T, Saito S, Fukunaga Y, et al. Nomogram as a novel predictive tool for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer treated with endoscopic resection: a nationwide, multicenter study. Gastrointest Endosc. 2023;97(6):1119-28.e5. doi:10.1016/j.gie.2023.01.022. PMID: 36669574.
133. Kudo SE, Ichimasa K, Villard B, Mori Y, Misawa M, Saito S, et al. Artificial intelligence system to determine risk of T1 colorectal cancer metastasis to lymph node. Gastroenterology. 2021;160(4):1075-84.e2. doi:10.1053/j.gastro.2020.09.027. PMID: 32979355.
134. Baxter NN, Kennedy EB, Bergsland E, Berlin J, George TJ, Gill S, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2022;40(8):892-910. doi:10.1200/JCO.21.02538. PMID: 34936379.
135. QUASAR Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, Hills RK, Williams NS, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007;370(9604):2020-9. doi:10.1016/S0140-6736(07)61866-2. PMID: 18083404.
136. Figueredo A, Coombes ME, Mukherjee S. Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(3):CD005390. doi:10.1002/14651858.CD005390.pub2. PMID: 18646127.
137. André T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009;27(19):3109-16. doi:10.1200/JCO.2008.20.6771. PMID: 19451431.
138. Tournigand C, André T, Bonnetain F, Chibaudel B, Lledo G, Hickish T, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2012;30(27):3353-60. doi:10.1200/JCO.2012.42.5645. PMID: 22915656.
139. André T, de Gramont A, Vernerey D, Chibaudel B, Bonnetain F, Tijeras-Raballand A, et al. Adjuvant fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in stage II to III colon cancer: updated 10-year survival and outcomes according to BRAF mutation and mismatch repair status of the MOSAIC study. J Clin Oncol. 2015;33(35):4176-87. doi:10.1200/JCO.2015.63.4238. PMID: 26527776.
140. Iveson TJ, Sobrero AF, Yoshino T, Souglakos I, Ou FS, Meyers JP, et al. Duration of adjuvant doublet chemotherapy (3 or 6 months) in patients with high-risk stage II colorectal cancer. J Clin Oncol. 2021;39(6):631-41. doi:10.1200/JCO.20.01330. PMID: 33439695.
141. Tie J, Wang Y, Tomasetti C, Li L, Springer S, Kinde I, et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016;8(346):346ra92. doi:10.1126/scitranslmed.aaf6219. PMID: 27384348.
142. Kotani D, Oki E, Nakamura Y, Yukami H, Mishima S, Bando H, et al. Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer. Nat Med. 2023;29(1):127-134. doi:10.1038/s41591-022-02115-4. PMID: 36646802.
143. Nakamura Y, Watanabe J, Akazawa N, Hirata K, Kataoka K, Yokota M, et al. ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer. Nat Med. 2024;30(11):3272-3283. doi:10.1038/s41591-024-03254-6. PMID: 39284954.
144. Sahin IH, Lin Y, Yothers G, Lucas PC, Deming D, George TJ, et al. Minimal residual disease-directed adjuvant therapy for patients with early-stage colon cancer: CIRCULATE-US. Oncology (Williston Park). 2022;36(10):604-8. doi:10.46883/2022.25920976. PMID: 36260786.
145. Kobayashi S, Nakamura Y, Hashimoto T, Bando H, Oki E, Karasaki T, et al. Japan Society of Clinical Oncology position paper on appropriate clinical use of molecular residual disease (MRD) testing. Int J Clin Oncol. 2025;30(4):605-54. doi:10.1007/s10147-024-02683-0. PMID: 39920551.
146. Lieu C, Kennedy EB, Bergsland E, Berlin J, George TJ, Gill S, et al. Duration of oxaliplatin-containing adjuvant therapy for stage III colon cancer: ASCO clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2019;37(16):1436-47. doi:10.1200/JCO.19.00281. PMID: 30986117.
147. André T, Meyerhardt J, Iveson T, Sobrero A, Yoshino T, Souglakos I, et al. Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2020;21(12):1620-9. doi:10.1016/S1470-2045(20)30527-1. PMID: 33271092.
148. Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, Kong W, King WD, Booth CM. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;305(22):2335-42. doi:10.1001/jama.2011.749. PMID: 21642686.
149. Haller DG, O'Connell MJ, Cartwright TH, Twelves CJ, McKenna EF, Sun W, et al. Impact of age and medical comorbidity on adjuvant treatment outcomes for stage III colon cancer: a pooled analysis of individual patient data from four randomized, controlled trials. Ann Oncol. 2015;26(4):715-24. doi:10.1093/annonc/mdv003. PMID: 25595934.
150. McCleary NJ, Meyerhardt JA, Green E, Yothers G, de Gramont A, Van Cutsem E, et al. Impact of age on the efficacy of newer adjuvant therapies in patients with stage II/III colon cancer: findings from the ACCENT database. J Clin Oncol. 2013;31(20):2600-2606. doi:10.1200/JCO.2013.49.6638. PMID: 23733765.
151. Meyerhardt JA, Shi Q, Fuchs CS, Meyer J, Niedzwiecki D, Zemla T, et al. Effect of celecoxib vs placebo added to standard adjuvant therapy on disease-free survival among patients with stage III colon cancer: the CALGB/SWOG 80702 (Alliance) randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(13):1277-86. doi:10.1001/jama.2021.2454. PMID: 33821899.
152. Chia JWK, Segelov E, Deng Y, Ho GF, Wang W, Han S, et al. Aspirin after completion of standard adjuvant therapy for colorectal cancer (ASCOLT): an international, multicentre, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025;10(3):198-209. doi:10.1016/S2468-1253(24)00387-X. PMID: 39824200.
153. Martling A, Hed Myrberg I, Nilbert M, Grönberg H, Granath F, Eklund M, et al. Low-dose aspirin for colorectal cancer with PI3K pathway alterations. N Engl J Med. 2025;393(11):1051-64. doi:10.1056/NEJMoa2504650. PMID: 40961426.
154. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, et al. Effect of high-dose vs standard-dose vitamin D3 supplementation on progression-free survival among patients with advanced or metastatic colorectal cancer: the SUNSHINE randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(14):1370-9. doi:10.1001/jama.2019.2402. PMID: 30964527.
155. Ng K, Ou FS, Zemla T, Jackson NA, Kalyan A, Devoe C, et al. Addition of high-dose vitamin D3 to standard treatment in patients with metastatic colorectal cancer: the SOLARIS randomized clinical trial (Alliance A021703). JAMA. 2026;336(9):746-54. doi:10.1001/jama.2026.9350. PMID: 42545685.
156. Urashima M, Ohdaira H, Akutsu T, Okada S, Yoshida M, Kitajima M, et al. Effect of vitamin D supplementation on relapse-free survival among patients with digestive tract cancers: the AMATERASU randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(14):1361-9. doi:10.1001/jama.2019.2210. PMID: 30964526.
157. Courneya KS, Vardy JL, O'Callaghan CJ, Gill S, Friedenreich CM, Wong RKS, et al. Structured exercise after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2025;393(1):13-25. doi:10.1056/NEJMoa2502760. PMID: 40450658.
158. Chalabi M, van den Dungen LDW, de Gooyer PGM, Balduzzi S, Aalbers AGJ, Kerver ED, et al. Disease-free survival and overall survival after neoadjuvant immunotherapy in mismatch repair-deficient colon cancer in the Netherlands: results of the single-arm, multicentre, phase 2, NICHE-2 trial. Lancet. 2026; published online (S0140-6736(26)01602-8). doi:10.1016/S0140-6736(26)01602-8. PMID: 42906564.
159. Manfredi S, Lepage C, Hatem C, Coatmeur O, Faivre J, Bouvier AM. Epidemiology and management of liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg. 2006;244(2):254-9. doi:10.1097/01.sla.0000217629.94941.cf. PMID: 16858188.
160. van der Geest LG, Lam-Boer J, Koopman M, Verhoef C, Elferink MA, de Wilt JH. Nationwide trends in incidence, treatment and survival of colorectal cancer patients with synchronous metastases. Clin Exp Metastasis. 2015;32(5):457-65. doi:10.1007/s10585-015-9719-0. PMID: 25899064.
161. Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS, et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. Clin Epidemiol. 2012;4:283-301. doi:10.2147/CLEP.S34285. PMID: 23152705.
162. Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, Fong Y, Kornprat P, Gonen M, et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol. 2007;25(29):4575-80. doi:10.1200/JCO.2007.11.0833. PMID: 17925551.
163. Creasy JM, Sadot E, Koerkamp BG, Chou JF, Gonen M, Kemeny NE, et al. Actual 10-year survival after hepatic resection of colorectal liver metastases: what factors preclude cure? Surgery. 2018;163(6):1238-44. doi:10.1016/j.surg.2018.01.004. PMID: 29455841.
164. Adam R, de Gramont A, Figueras J, Kokudo N, Kunstlinger F, Loyer E, et al. Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Cancer Treat Rev. 2015;41(9):729-41. doi:10.1016/j.ctrv.2015.06.006. PMID: 26417845.
165. Shindoh J, Truty MJ, Aloia TA, Curley SA, Zimmitti G, Huang SY, et al. Kinetic growth rate after portal vein embolization predicts posthepatectomy outcomes: toward zero liver-related mortality in patients with colorectal liver metastases and small future liver remnant. J Am Coll Surg. 2013;216(2):201-9. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2012.10.018. PMID: 23219349.
166. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999;230(3):309-18. doi:10.1097/00000658-199909000-00004. PMID: 10493478.
167. Margonis GA, Sasaki K, Gholami S, Kim Y, Andreatos N, Rezaee N, et al. Genetic And Morphological Evaluation (GAME) score for patients with colorectal liver metastases. Br J Surg. 2018;105(9):1210-20. doi:10.1002/bjs.10838. PMID: 29691844.
168. Brudvik KW, Jones RP, Giuliante F, Shindoh J, Passot G, Chung MH, et al. RAS mutation clinical risk score to predict survival after resection of colorectal liver metastases. Ann Surg. 2019;269(1):120-6. doi:10.1097/SLA.0000000000002319. PMID: 28549012.
169. Vauthey JN, Zimmitti G, Kopetz SE, Shindoh J, Chen SS, Andreou A, et al. RAS mutation status predicts survival and patterns of recurrence in patients undergoing hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg. 2013;258(4):619-26. doi:10.1097/SLA.0b013e3182a5025a. PMID: 24018645.
170. Gagnière J, Dupré A, Gholami SS, Pezet D, Boerner T, Gönen M, et al. Is hepatectomy justified for BRAF mutant colorectal liver metastases? A multi-institutional analysis of 1497 patients. Ann Surg. 2020;271(1):147-54. doi:10.1097/SLA.0000000000002968. PMID: 29995686.
171. Moris D, Ronnekleiv-Kelly S, Rahnemai-Azar AA, Felekouras E, Dillhoff M, Schmidt C, et al. Parenchymal-sparing versus anatomic liver resection for colorectal liver metastases: a systematic review. J Gastrointest Surg. 2017;21(6):1076-85. doi:10.1007/s11605-017-3397-y. PMID: 28364212.
172. Sadot E, Groot Koerkamp B, Leal JN, Shia J, Gonen M, Allen PJ, et al. Resection margin and survival in 2368 patients undergoing hepatic resection for metastatic colorectal cancer: surgical technique or biologic surrogate? Ann Surg. 2015;262(3):476-85. doi:10.1097/SLA.0000000000001427. PMID: 26258316.
173. Procopio F, Viganò L, Cimino M, Donadon M, Del Fabbro D, Torzilli G. Does KRAS mutation status impact the risk of local recurrence after R1 vascular resection for colorectal liver metastasis? An observational cohort study. Eur J Surg Oncol. 2020;46(5):818-24. doi:10.1016/j.ejso.2019.12.004. PMID: 31839435.
174. Mentha G, Majno PE, Andres A, Rubbia-Brandt L, Morel P, Roth AD. Neoadjuvant chemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases before treatment of the colorectal primary. Br J Surg. 2006;93(7):872-8. doi:10.1002/bjs.5346. PMID: 16671066.
175. Boudjema K, Locher C, Sabbagh C, Ortega-Deballon P, Heyd B, Bachellier P, et al. Simultaneous versus delayed resection for initially resectable synchronous colorectal cancer liver metastases: a prospective, open-label, randomized, controlled trial. Ann Surg. 2021;273(1):49-56. doi:10.1097/SLA.0000000000003848. PMID: 32209911.
176. Giuliante F, Viganò L, De Rose AM, Mirza DF, Lapointe R, Kaiser G, et al. Liver-first approach for synchronous colorectal metastases: analysis of 7360 patients from the LiverMetSurvey registry. Ann Surg Oncol. 2021;28(13):8198-208. doi:10.1245/s10434-021-10220-w. PMID: 34212254.
177. Gavriilidis P, Katsanos K, Sutcliffe RP, Simopoulos C, Azoulay D, Roberts KJ. Simultaneous, delayed and liver-first hepatic resections for synchronous colorectal liver metastases: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Med Res. 2019;11(8):572-82. doi:10.14740/jocmr3887. PMID: 31413769.
178. van Lienden KP, van den Esschert JW, de Graaf W, Bipat S, Lameris JS, van Gulik TM, et al. Portal vein embolization before liver resection: a systematic review. Cardiovasc Intervent Radiol. 2013;36(1):25-34. doi:10.1007/s00270-012-0440-y. PMID: 22806245.
179. Guiu B, Quenet F, Panaro F, Piron L, Cassinotto C, Herrerro A, et al. Liver venous deprivation versus portal vein embolization before major hepatectomy: future liver remnant volumetric and functional changes. Hepatobiliary Surg Nutr. 2020;9(5):564-76. doi:10.21037/hbsn.2020.02.06. PMID: 33163507.
180. Heil J, Korenblik R, Heid F, Bechstein WO, Bemelmans M, Binkert C, et al. Preoperative portal vein or portal and hepatic vein embolization: DRAGON collaborative group analysis. Br J Surg. 2021;108(7):834-42. doi:10.1093/bjs/znaa149. PMID: 33661306.
181. Korenblik R, Heil J, Smits J, James S, Olij B, Bechstein WO, et al. Liver regeneration after portal and hepatic vein embolization improves overall survival compared with portal vein embolization alone: mid-term survival analysis of the multicentre DRAGON 0 cohort. Br J Surg. 2024;111(4):znae087. doi:10.1093/bjs/znae087. PMID: 38662462.
182. Schadde E, Raptis DA, Schnitzbauer AA, Ardiles V, Tschuor C, Lesurtel M, et al. Prediction of mortality after ALPPS stage-1: an analysis of 320 patients from the International ALPPS Registry. Ann Surg. 2015;262(5):780-5. doi:10.1097/SLA.0000000000001450. PMID: 26583666.
183. Hasselgren K, Røsok BI, Larsen PN, Sparrelid E, Lindell G, Schultz NA, et al. ALPPS improves survival compared with TSH in patients affected of CRLM: survival analysis from the randomized controlled trial LIGRO. Ann Surg. 2021;273(3):442-8. doi:10.1097/SLA.0000000000003701. PMID: 32049675.
184. Ruers T, Van Coevorden F, Punt CJ, Pierie JE, Borel-Rinkes I, Ledermann JA, et al. Local treatment of unresectable colorectal liver metastases: results of a randomized phase II trial. J Natl Cancer Inst. 2017;109(9):djx015. doi:10.1093/jnci/djx015. PMID: 28376151.
185. Meijerink MR, Puijk RS, van Tilborg AAJM, Henningsen KH, Fernandez LG, Neyt M, et al. Radiofrequency and microwave ablation compared to systemic chemotherapy and to partial hepatectomy in the treatment of colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Intervent Radiol. 2018;41(8):1189-204. doi:10.1007/s00270-018-1959-3. PMID: 29666906.
186. Petrelli F, Comito T, Barni S, Pancera G, Scorsetti M, Ghidini A. Stereotactic body radiotherapy for colorectal cancer liver metastases: a systematic review. Radiother Oncol. 2018;129(3):427-34. doi:10.1016/j.radonc.2018.06.035. PMID: 29997034.
187. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1208-15. doi:10.1016/S1470-2045(13)70447-9. PMID: 24120480.
188. Kanemitsu Y, Shimizu Y, Mizusawa J, Inaba Y, Hamaguchi T, Shida D, et al. Hepatectomy followed by mFOLFOX6 versus hepatectomy alone for liver-only metastatic colorectal cancer (JCOG0603): a phase II or III randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2021;39(34):3789-99. doi:10.1200/JCO.21.01032. PMID: 34520230.
189. Kanemitsu Y, Shimizu Y, Mizusawa J, Inaba Y, Tsukamoto S, Takashima A, et al. Randomized phase II/III trial comparing hepatectomy, followed by mFOLFOX6 with hepatectomy alone for liver metastasis from colorectal cancer: long-term results of JCOG0603. J Clin Oncol. 2026;44(15):1395-400. doi:10.1200/JCO-25-01231. PMID: 41564372.
190. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, Raab HR, Lordick F, Hartmann JT, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010;11(1):38-47. doi:10.1016/S1470-2045(09)70330-4. PMID: 19942479.
191. Bond MJG, Bolhuis K, Loosveld OJL, de Groot JWB, Droogendijk H, Helgason HH, et al. First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet Oncol. 2023;24(7):757-71. doi:10.1016/S1470-2045(23)00219-X. PMID: 37329889.
192. Benoist S, Brouquet A, Penna C, Julié C, El Hajjam M, Chagnon S, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol. 2006;24(24):3939-45. doi:10.1200/JCO.2006.05.8727. PMID: 16921046.
193. Tsilimigras DI, Ntanasis-Stathopoulos I, Paredes AZ, Moris D, Gavriatopoulou M, Cloyd JM, et al. Disappearing liver metastases: a systematic review of the current evidence. Surg Oncol. 2019;29:7-13. doi:10.1016/j.suronc.2019.02.005. PMID: 31196496.
194. Fretland ÅA, Dagenborg VJ, Bjørnelv GMW, Kazaryan AM, Kristiansen R, Fagerland MW, et al. Laparoscopic versus open resection for colorectal liver metastases: the OSLO-COMET randomized controlled trial. Ann Surg. 2018;267(2):199-207. doi:10.1097/SLA.0000000000002353. PMID: 28657937.
195. Aghayan DL, Kazaryan AM, Dagenborg VJ, Røsok BI, Fagerland MW, Waaler Bjørnelv GM, et al. Long-term oncologic outcomes after laparoscopic versus open resection for colorectal liver metastases: a randomized trial. Ann Intern Med. 2021;174(2):175-82. doi:10.7326/M20-4011. PMID: 33197213.
196. Robles-Campos R, Lopez-Lopez V, Brusadin R, Lopez-Conesa A, Gil-Vazquez PJ, Navarro-Barrios Á, et al. Open versus minimally invasive liver surgery for colorectal liver metastases (LapOpHuva): a prospective randomized controlled trial. Surg Endosc. 2019;33(12):3926-36. doi:10.1007/s00464-019-06679-0. PMID: 30701365.
197. Fichtinger RS, Aldrighetti LA, Abu Hilal M, Troisi RI, Sutcliffe RP, Besselink MG, et al. Laparoscopic versus open hemihepatectomy: the ORANGE II PLUS multicenter randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2024;42(15):1799-809. doi:10.1200/JCO.23.01019. PMID: 38640453.
198. Hagness M, Foss A, Line PD, Scholz T, Jørgensen PF, Fosby B, et al. Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg. 2013;257(5):800-6. doi:10.1097/SLA.0b013e3182823957. PMID: 23360920.
199. Dueland S, Syversveen T, Solheim JM, Solberg S, Grut H, Bjørnbeth BA, et al. Survival following liver transplantation for patients with nonresectable liver-only colorectal metastases. Ann Surg. 2020;271(2):212-8. doi:10.1097/SLA.0000000000003404. PMID: 31188200.
200. Dueland S, Smedman TM, Syversveen T, Khan A, Grut H, Line PD. Liver transplantation for nonresectable colorectal liver metastases: ten-year follow-up and assessment of curative rate in the SECA-II study. Ann Surg. 2026; published online ahead of print. doi:10.1097/SLA.0000000000007200. PMID: 42572136.
201. Bonney GK, Chew CA, Lodge P, Hubbard J, Halazun KJ, Trunecka P, et al. Liver transplantation for non-resectable colorectal liver metastases: the International Hepato-Pancreato-Biliary Association consensus guidelines. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):933-46. doi:10.1016/S2468-1253(21)00219-3. PMID: 34506756.
202. Hellingman T, de Swart ME, Heymans MW, Jansma EP, van der Vliet HJ, Kazemier G. Repeat hepatectomy justified in patients with early recurrence of colorectal cancer liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol. 2021;74:101977. doi:10.1016/j.canep.2021.101977. PMID: 34303642.
203. Mitry E, Guiu B, Cosconea S, Jooste V, Faivre J, Bouvier AM. Epidemiology, management and prognosis of colorectal cancer with lung metastases: a 30-year population-based study. Gut. 2010;59(10):1383-8. doi:10.1136/gut.2010.211557. PMID: 20732912.
204. Pfannschmidt J, Dienemann H, Hoffmann H. Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal cancer: a systematic review of published series. Ann Thorac Surg. 2007;84(1):324-38. doi:10.1016/j.athoracsur.2007.02.093. PMID: 17588454.
205. Gonzalez M, Poncet A, Combescure C, Robert J, Ris HB, Gervaz P. Risk factors for survival after lung metastasectomy in colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2013;20(2):572-9. doi:10.1245/s10434-012-2726-3. PMID: 23104709.
206. Lee BM, Kim HE, Yang YH, Yang SY, Kim HS, Choi SH, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus surgery in patients with pulmonary metastases from colorectal cancer. Cancer Res Treat. 2025;57(4):1135-43. doi:10.4143/crt.2024.1040. PMID: 39930854.
207. van Dorp M, Trimbos C, Schreurs WH, Dickhoff C, Heineman DJ, Torensma B, et al. Colorectal pulmonary metastases: pulmonary metastasectomy or stereotactic radiotherapy? Cancers (Basel). 2023;15(21):5186. doi:10.3390/cancers15215186. PMID: 37958360.
208. Andres A, Mentha G, Adam R, Gerstel E, Skipenko OG, Barroso E, et al. Surgical management of patients with colorectal cancer and simultaneous liver and lung metastases. Br J Surg. 2015;102(6):691-9. doi:10.1002/bjs.9783. PMID: 25789941.
209. Handy JR, Bremner RM, Crocenzi TS, Detterbeck FC, Fernando HC, Fidias PM, et al. Expert consensus document on pulmonary metastasectomy. Ann Thorac Surg. 2019;107(2):631-49. doi:10.1016/j.athoracsur.2018.10.028. PMID: 30476477.
210. Lurvink RJ, Bakkers C, Rijken A, van Erning FN, Nienhuijs SW, Burger JW, et al. Increase in the incidence of synchronous and metachronous peritoneal metastases in patients with colorectal cancer: a nationwide study. Eur J Surg Oncol. 2021;47(5):1026-1033. doi:10.1016/j.ejso.2020.11.135. PMID: 33272737.
211. Hugen N, van de Velde CJH, de Wilt JHW, Nagtegaal ID. Metastatic pattern in colorectal cancer is strongly influenced by histological subtype. Ann Oncol. 2014;25(3):651-657. doi:10.1093/annonc/mdt591. PMID: 24504447.
212. van Santvoort HC, Braam HJ, Spekreijse KR, Koning NR, de Bruin PC, de Vries Reilingh TS, et al. Peritoneal carcinomatosis in T4 colorectal cancer: occurrence and risk factors. Ann Surg Oncol. 2014;21(5):1686-1691. doi:10.1245/s10434-013-3461-0. PMID: 24398543.
213. Honoré C, Goéré D, Souadka A, Dumont F, Elias D. Definition of patients presenting a high risk of developing peritoneal carcinomatosis after curative surgery for colorectal cancer: a systematic review. Ann Surg Oncol. 2013;20(1):183-192. doi:10.1245/s10434-012-2473-5. PMID: 23090572.
214. Franko J, Shi Q, Meyers JP, Maughan TS, Adams RA, Seymour MT, et al. Prognosis of patients with peritoneal metastatic colorectal cancer given systemic therapy: an analysis of individual patient data from prospective randomised trials from the Analysis and Research in Cancers of the Digestive System (ARCAD) database. Lancet Oncol. 2016;17(12):1709-1719. doi:10.1016/S1470-2045(16)30500-9. PMID: 27743922.
215. Hentzen JEKR, van der Plas WY, Constansia RDN, Been LB, Hoogwater FJH, van Ginkel RJ, et al. Role of diagnostic laparoscopy in patients with suspicion of colorectal peritoneal metastases to evaluate suitability for cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. BJS Open. 2019;3(6):812-821. doi:10.1002/bjs5.50193. PMID: 31832588.
216. Koh JL, Yan TD, Glenn D, Morris DL. Evaluation of preoperative computed tomography in estimating peritoneal cancer index in colorectal peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol. 2009;16(2):327-333. doi:10.1245/s10434-008-0234-2. PMID: 19050972.
217. Dohan A, Hoeffel C, Soyer P, Jannot AS, Valette PJ, Thivolet A, et al. Evaluation of the peritoneal carcinomatosis index with CT and MRI. Br J Surg. 2017;104(9):1244-1249. doi:10.1002/bjs.10527. PMID: 28376270.
218. Furtado FS, Wu MZ, Esfahani SA, Ferrone CR, Blaszkowsky LS, Clark JW, et al. Positron emission tomography/magnetic resonance imaging (PET/MRI) versus the standard of care imaging in the diagnosis of peritoneal carcinomatosis. Ann Surg. 2023;277(4):e893-e899. doi:10.1097/SLA.0000000000005418. PMID: 35185121.
219. Elias D, Goéré D, Di Pietrantonio D, Boige V, Malka D, Kohneh-Shahri N, et al. Results of systematic second-look surgery in patients at high risk of developing colorectal peritoneal carcinomatosis. Ann Surg. 2008;247(3):445-450. doi:10.1097/SLA.0b013e31815f0113. PMID: 18376188.
220. Goéré D, Souadka A, Faron M, Cloutier AS, Viana B, Honoré C, et al. Extent of colorectal peritoneal carcinomatosis: attempt to define a threshold above which HIPEC does not offer survival benefit: a comparative study. Ann Surg Oncol. 2015;22(9):2958-2964. doi:10.1245/s10434-015-4387-5. PMID: 25631064.
221. Faron M, Macovei R, Goéré D, Honoré C, Benhaim L, Elias D. Linear relationship of peritoneal cancer index and survival in patients with peritoneal metastases from colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2016;23(1):114-119. doi:10.1245/s10434-015-4627-8. PMID: 26014158.
222. Nederlandse Vereniging voor Heelkunde. Richtlijn Colorectaal carcinoom (CRC): Lokale therapie peritoneale metastasen. Utrecht: Federatie Medisch Specialisten, Richtlijnendatabase; 2022. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/colorectaal_carcinoom_crc/gemetastaseerd_colorectaalcarcinoom_crc/lokale_therapie_peritoneale_metastasen.html
223. Pereira F, Serrano A, Manzanedo I, Pérez-Viejo E, González-Moreno S, González-Bayón L, et al. GECOP-MMC: phase IV randomized clinical trial to evaluate the efficacy of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) with mytomicin-C after complete surgical cytoreduction in patients with colon cancer peritoneal metastases. BMC Cancer. 2022;22(1):536. doi:10.1186/s12885-022-09572-7. PMID: 35549912.
224. Pelz JO, Stojadinovic A, Nissan A, Hohenberger W, Esquivel J. Evaluation of a peritoneal surface disease severity score in patients with colon cancer with peritoneal carcinomatosis. J Surg Oncol. 2009;99(1):9-15. doi:10.1002/jso.21169. PMID: 18937291.
225. Esquivel J, Lowy AM, Markman M, Chua T, Pelz J, Baratti D, et al. The American Society of Peritoneal Surface Malignancies (ASPSM) multiinstitution evaluation of the Peritoneal Surface Disease Severity Score (PSDSS) in 1,013 patients with colorectal cancer with peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol. 2014;21(13):4195-4201. doi:10.1245/s10434-014-3798-z. PMID: 24854493.
226. Elias D, Gilly F, Boutitie F, Quenet F, Bereder JM, Mansvelt B, et al. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of 523 patients from a multicentric French study. J Clin Oncol. 2010;28(1):63-68. doi:10.1200/JCO.2009.23.9285. PMID: 19917863.
227. Kuijpers AM, Mirck B, Aalbers AG, Nienhuijs SW, de Hingh IH, Wiezer MJ, et al. Cytoreduction and HIPEC in the Netherlands: nationwide long-term outcome following the Dutch protocol. Ann Surg Oncol. 2013;20(13):4224-4230. doi:10.1245/s10434-013-3145-9. PMID: 23897008.
228. Fisher OM, Brown C, Esquivel J, Larsen SG, Liauw W, Alzahrani NA, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in colorectal cancer. BJS Open. 2024;8(3):zrae017. doi:10.1093/bjsopen/zrae017. PMID: 38722737.
229. Rovers KP, Bakkers C, van den Heuvel TBM, van de Vlasakker VCJ, Kerkhoff TME, Nienhuijs SW, et al. Perioperative systemic therapy versus surgery alone for resectable colorectal peritoneal-only metastases (CAIRO6): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(7):849-863. doi:10.1016/S1470-2045(26)00085-9. PMID: 42372745.
230. Simkens GA, van Oudheusden TR, Luyer MD, Nienhuijs SW, Nieuwenhuijzen GA, Rutten HJ, et al. Predictors of severe morbidity after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for patients with colorectal peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol. 2016;23(3):833-841. doi:10.1245/s10434-015-4892-6. PMID: 26442921.
231. Foster JM, Sleightholm R, Patel A, Shostrom V, Hall B, Neilsen B, et al. Morbidity and mortality rates following cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy compared with other high-risk surgical oncology procedures. JAMA Netw Open. 2019;2(1):e186847. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.6847. PMID: 30646202.
232. Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003;21(20):3737-3743. doi:10.1200/JCO.2003.04.187. PMID: 14551293.
233. Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, van Slooten G, van Tinteren H. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2426-2432. doi:10.1245/s10434-008-9966-2. PMID: 18521686.
234. Kazi M, Pawar A, Saklani A, Bhatt A. Cytoreductive surgery for colorectal peritoneal metastasis in the era of modern systemic therapies: a systematic review and meta-analysis of survival outcomes. Int J Colorectal Dis. 2025;40(1):178. doi:10.1007/s00384-025-04978-8. PMID: 40813511.
235. Maggiori L, Goéré D, Viana B, Tzanis D, Dumont F, Honoré C, et al. Should patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin with synchronous liver metastases be treated with a curative intent? A case-control study. Ann Surg. 2013;258(1):116-121. doi:10.1097/SLA.0b013e3182778089. PMID: 23207243.
236. Kusamura S, Baratti D, Deraco M. Multidimensional analysis of the learning curve for cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in peritoneal surface malignancies. Ann Surg. 2012;255(2):348-356. doi:10.1097/SLA.0b013e3182436c28. PMID: 22202584.
237. van de Vlasakker VCJ, Lurvink RJ, Cashin PH, Ceelen W, Deraco M, Goéré D, et al. The impact of PRODIGE 7 on the current worldwide practice of CRS-HIPEC for colorectal peritoneal metastases: a web-based survey and 2021 statement by Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI). Eur J Surg Oncol. 2021;47(11):2888-2892. doi:10.1016/j.ejso.2021.05.023. PMID: 34020808.
238. Elias D, Bonnay M, Puizillou JM, Antoun S, Demirdjian S, et al. Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin after complete resection of peritoneal carcinomatosis: pharmacokinetics and tissue distribution. Ann Oncol. 2002;13(2):267-272. doi:10.1093/annonc/mdf019. PMID: 11886004.
239. Klaver YL, Hendriks T, Lomme RM, Rutten HJ, Bleichrodt RP, de Hingh IH. Intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery for peritoneal carcinomatosis in an experimental model. Br J Surg. 2010;97(12):1874-1880. doi:10.1002/bjs.7249. PMID: 20806291.
240. Rovers KP, Kok NFM, Punt CJA, Tanis PJ, de Hingh IHJT. Limitations of the PRODIGE 7 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):e174. doi:10.1016/S1470-2045(21)00063-2. PMID: 33932372.
241. Klaver CEL, Wisselink DD, Punt CJA, Snaebjornsson P, Crezee J, Aalbers AGJ, et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(10):761-770. doi:10.1016/S2468-1253(19)30239-0. PMID: 31371228.
242. Hamm JJM, van den Berg R, Andrinopoulou ER, Zwanenburg ES, Musters GD, Tanis PJ, et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with colon cancer at high risk of peritoneal metastases: individual patient data meta-analysis. Br J Surg. 2025;112(4):znaf076. doi:10.1093/bjs/znaf076. PMID: 40296220.
243. Yoshino T, Cervantes A, Bando H, Martinelli E, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with metastatic colorectal cancer. ESMO Open. 2023;8(3):101558. doi:10.1016/j.esmoop.2023.101558. PMID: 37236086.
244. Foster JM, Nash GM, Möller MG. Great Debate: hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for colorectal peritoneal metastases: should it be offered? Ann Surg Oncol. 2025;32(9):6215-6222. doi:10.1245/s10434-025-17651-9. PMID: 40593448.
245. Prada-Villaverde A, Esquivel J, Lowy AM, Markman M, Chua T, Pelz J, et al. The American Society of Peritoneal Surface Malignancies evaluation of HIPEC with mitomycin C versus oxaliplatin in 539 patients with colon cancer undergoing a complete cytoreductive surgery. J Surg Oncol. 2014;110(7):779-785. doi:10.1002/jso.23728. PMID: 25088304.
246. Leung V, Huo YR, Liauw W, Morris DL. Oxaliplatin versus mitomycin C for HIPEC in colorectal cancer peritoneal carcinomatosis. Eur J Surg Oncol. 2017;43(1):144-149. doi:10.1016/j.ejso.2016.09.015. PMID: 27780675.
247. Wisselink DD, Braakhuis LLF, Gallo G, van Grevenstein WMU, van Dieren S, Kok NFM, et al. Systematic review of published literature on oxaliplatin and mitomycin C as chemotherapeutic agents for hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with peritoneal metastases from colorectal cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;142:119-129. doi:10.1016/j.critrevonc.2019.06.014. PMID: 31400583.
248. Nash GM, Garcia-Aguilar J, Paty P, Gonen M, Foote MB, Chung S, et al. Colorectal cohort analysis from the Intraperitoneal Chemotherapy After Cytoreductive Surgery for Peritoneal Metastasis (ICARuS) clinical trial. J Clin Oncol. 2023;41(4 Suppl):160. doi:10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.160.
249. Rovers KP, Wassenaar ECE, Lurvink RJ, Creemers GM, Burger JWA, Los M, et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (oxaliplatin) for unresectable colorectal peritoneal metastases: a multicenter, single-arm, phase II trial (CRC-PIPAC). Ann Surg Oncol. 2021;28(9):5311-5326. doi:10.1245/s10434-020-09558-4. PMID: 33544279.
250. van de Vlasakker VCJ, Rauwerdink P, Rovers KPB, Wassenaar EC, Creemers GJ, Los M, et al. Patient-reported outcomes during first-line palliative systemic therapy alternated with pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy for unresectable colorectal peritoneal metastases: a single-arm phase II trial (CRC-PIPAC-II). Surg Endosc. 2024;38(11):6566-6576. doi:10.1007/s00464-024-11185-z. PMID: 39285036.
251. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(10):1065-1075. doi:10.1016/S1470-2045(14)70330-4. PMID: 25088940.
252. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, Innocenti F, Fruth B, Meyerhardt JA, et al. Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in patients with KRAS wild-type advanced or metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;317(23):2392-2401. doi:10.1001/jama.2017.7105. PMID: 28632865.
253. Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, Lonardi S, Loupakis F, Pietrantonio F, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(4):497-507. doi:10.1016/S1470-2045(19)30862-9. PMID: 32164906.
254. Andre T, Elez E, Van Cutsem E, Jensen LH, Bennouna J, Mendez G, et al. Nivolumab plus ipilimumab in microsatellite-instability-high metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2024;391(21):2014-2026. doi:10.1056/NEJMoa2402141. PMID: 39602630.
255. Raghav K, Siena S, Takashima A, Kato T, Van den Eynde M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive advanced colorectal cancer (DESTINY-CRC02): primary results from a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(9):1147-1162. doi:10.1016/S1470-2045(24)00380-2. PMID: 39116902.
256. André T, Elez E, Lenz HJ, Jensen LH, Touchefeu Y, Van Cutsem E, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10476):383-395. doi:10.1016/S0140-6736(24)02848-4. PMID: 39874977.
257. Lonardi S, Lenz HJ, Elez E, Jensen LH, Van Cutsem E, Touchefeu Y, et al. Final results of nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab or chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer from CheckMate 8HW. Ann Oncol. 2026; published online (S0923-7534(26)06652-4). doi:10.1016/j.annonc.2026.09.009. PMID: 42926106.
258. Ludford K, Cohen R, Svrcek M, Foo WC, Colle R, Parc Y, et al. Pathological tumor response following immune checkpoint blockade for deficient mismatch repair advanced colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2021;113(2):208-211. doi:10.1093/jnci/djaa052. PMID: 32294214.
259. André T, Lonardi S, Zaanan A, Cohen R, Taieb J. Checkpoint inhibitors in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer: treatment strategies, specificities, and care management questions. ESMO Gastrointest Oncol. 2026;12:100341. doi:10.1016/j.esmogo.2026.100341. PMID: 42282106.
260. Gosavi R, Smith B, Chouhan H, Nguyen TC, Teoh W, McMurrick P, et al. Neoadjuvant immunotherapy in localized dMMR/MSI-H colon cancer: a systematic review of pathological response and surgical outcomes. Ann Surg Oncol. 2026;33(12):10641-10650. doi:10.1245/s10434-026-20430-9. PMID: 42606655.
261. Ludford K, Ho WJ, Thomas JV, Raghav KPS, Murphy MB, Fleming ND, et al. Neoadjuvant pembrolizumab in localized microsatellite instability high/deficient mismatch repair solid tumors. J Clin Oncol. 2023;41(12):2181-2190. doi:10.1200/JCO.22.01351. PMID: 36623241.
262. Pietrantonio F, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, et al. Overall survival analysis of the phase III CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab versus investigator's choice in chemorefractory KRAS G12C colorectal cancer. J Clin Oncol. 2025;43(19):2147-2154. doi:10.1200/JCO-24-02026. PMID: 40215429.
263. Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P, Roth AD, Brezault C, Le Charpentier M, et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2004;15(3):460-466. doi:10.1093/annonc/mdh095. PMID: 14998849.
264. Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, Wu TT, Zorzi D, Hoff PM, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2006;24(13):2065-2072. doi:10.1200/JCO.2005.05.3074. PMID: 16648507.
265. Karoui M, Penna C, Amin-Hashem M, Mitry E, Benoist S, Franc B, et al. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg. 2006;243(1):1-7. doi:10.1097/01.sla.0000193603.26265.c3. PMID: 16371728.
266. Kishi Y, Zorzi D, Contreras CM, Maru DM, Kopetz S, Ribero D, et al. Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 2010;17(11):2870-2876. doi:10.1245/s10434-010-1166-1. PMID: 20567921.
267. van der Kruijssen DEW, Elias SG, van de Ven PM, van Rooijen KL, 't Lam-Boer J, Mol L, et al. Upfront resection versus no resection of the primary tumor in patients with synchronous metastatic colorectal cancer: the randomized phase III CAIRO4 study conducted by the Dutch Colorectal Cancer Group and the Danish Colorectal Cancer Group. Ann Oncol. 2024;35(9):769-779. doi:10.1016/j.annonc.2024.06.001. PMID: 38852675.
268. Loughrey MB, Webster F, Arends MJ, Brown I, Burgart LJ, Cunningham C, et al. Dataset for pathology reporting of colorectal cancer: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Ann Surg. 2022;275(3):e549-e561. doi:10.1097/SLA.0000000000005051. PMID: 34238814.
269. Weiser MR. AJCC 8th edition: colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2018;25(6):1454-1455. doi:10.1245/s10434-018-6462-1. PMID: 29616422.
270. Nagtegaal ID, Knijn N, Hugen N, Marshall HC, Sugihara K, Tot T, et al. Tumor deposits in colorectal cancer: improving the value of modern staging-a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2017;35(10):1119-1127. doi:10.1200/JCO.2016.68.9091. PMID: 28029327.
271. Berger AC, Sigurdson ER, LeVoyer T, Hanlon A, Mayer RJ, Macdonald JS, et al. Colon cancer survival is associated with decreasing ratio of metastatic to examined lymph nodes. J Clin Oncol. 2005;23(34):8706-8712. doi:10.1200/JCO.2005.02.8852. PMID: 16314630.
272. West NP, Morris EJ, Rotimi O, Cairns A, Finan PJ, Quirke P. Pathology grading of colon cancer surgical resection and its association with survival: a retrospective observational study. Lancet Oncol. 2008;9(9):857-865. doi:10.1016/S1470-2045(08)70181-5. PMID: 18667357.
273. Reinert T, Henriksen TV, Christensen E, Sharma S, Salari R, Sethi H, et al. Analysis of plasma cell-free DNA by ultradeep sequencing in patients with stages I to III colorectal cancer. JAMA Oncol. 2019;5(8):1124-1131. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0528. PMID: 31070691.
274. Tie J, Cohen JD, Wang Y, Christie M, Simons K, Lee M, et al. Circulating tumor DNA analyses as markers of recurrence risk and benefit of adjuvant therapy for stage III colon cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1710-1717. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3616. PMID: 31621801.
275. Henriksen TV, Tarazona N, Frydendahl A, Reinert T, Gimeno-Valiente F, Carbonell-Asins JA, et al. Circulating tumor DNA in stage III colorectal cancer, beyond minimal residual disease detection, toward assessment of adjuvant therapy efficacy and clinical behavior of recurrences. Clin Cancer Res. 2022;28(3):507-517. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-2404. PMID: 34625408.
276. Tie J, Wang Y, Cohen J, Li L, Hong W, Christie M, et al. Circulating tumor DNA dynamics and recurrence risk in patients undergoing curative intent resection of colorectal cancer liver metastases: a prospective cohort study. PLoS Med. 2021;18(5):e1003620. doi:10.1371/journal.pmed.1003620. PMID: 33939694.
277. Elferink MA, de Jong KP, Klaase JM, Siemerink EJ, de Wilt JH. Metachronous metastases from colorectal cancer: a population-based study in North-East Netherlands. Int J Colorectal Dis. 2015;30(2):205-212. doi:10.1007/s00384-014-2085-6. PMID: 25503801.
278. Sargent D, Sobrero A, Grothey A, O'Connell MJ, Buyse M, Andre T, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol. 2009;27(6):872-877. doi:10.1200/JCO.2008.19.5362. PMID: 19124803.
279. de Jong MC, Pulitano C, Ribero D, Strub J, Mentha G, Schulick RD, et al. Rates and patterns of recurrence following curative intent surgery for colorectal liver metastasis: an international multi-institutional analysis of 1669 patients. Ann Surg. 2009;250(3):440-448. doi:10.1097/SLA.0b013e3181b4539b. PMID: 19730175.
280. O'Connell MJ, Campbell ME, Goldberg RM, Grothey A, Seitz JF, Benedetti JK, et al. Survival following recurrence in stage II and III colon cancer: findings from the ACCENT data set. J Clin Oncol. 2008;26(14):2336-2341. doi:10.1200/JCO.2007.15.8261. PMID: 18467725.
281. Rosati G, Ambrosini G, Barni S, Andreoni B, Corradini G, Luchena G, et al. A randomized trial of intensive versus minimal surveillance of patients with resected Dukes B2-C colorectal carcinoma. Ann Oncol. 2016;27(2):274-280. doi:10.1093/annonc/mdv541. PMID: 26578734.
282. Snyder RA, Hu CY, Cuddy A, Francescatti AB, Schumacher JR, Van Loon K, et al. Association between intensity of posttreatment surveillance testing and detection of recurrence in patients with colorectal cancer. JAMA. 2018;319(20):2104-2115. doi:10.1001/jama.2018.5816. PMID: 29800181.
283. Meyerhardt JA, Mangu PB, Flynn PJ, Korde L, Loprinzi CL, Minsky BD, et al. Follow-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement. J Clin Oncol. 2013;31(35):4465-4470. doi:10.1200/JCO.2013.50.7442. PMID: 24220554.
284. Hardiman KM, Felder SI, Friedman G, Migaly J, Paquette IM, Feingold DL. The American Society of Colon and Rectal Surgeons clinical practice guidelines for the surveillance and survivorship care of patients after curative treatment of colon and rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2021;64(5):517-533. doi:10.1097/DCR.0000000000001984. PMID: 33591043.
285. Bowne WB, Lee B, Wong WD, Ben-Porat L, Shia J, Cohen AM, et al. Operative salvage for locoregional recurrent colon cancer after curative resection: an analysis of 100 cases. Dis Colon Rectum. 2005;48(5):897-909. doi:10.1007/s10350-004-0881-8. PMID: 15785892.
286. Wicherts DA, de Haas RJ, Salloum C, Andreani P, Pascal G, Sotirov D, et al. Repeat hepatectomy for recurrent colorectal metastases. Br J Surg. 2013;100(6):808-818. doi:10.1002/bjs.9088. PMID: 23494765.
287. Adam R, Bismuth H, Castaing D, Waechter F, Navarro F, Abascal A, et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg. 1997;225(1):51-60. doi:10.1097/00000658-199701000-00006. PMID: 8998120.
288. Adam R, Pascal G, Azoulay D, Tanaka K, Castaing D, Bismuth H. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy. Ann Surg. 2003;238(6):871-883. doi:10.1097/01.sla.0000098112.04758.4e. PMID: 14631224.
289. Dekker JW, van den Broek CB, Bastiaannet E, van de Geest LG, Tollenaar RA, Liefers GJ. Importance of the first postoperative year in the prognosis of elderly colorectal cancer patients. Ann Surg Oncol. 2011;18(6):1533-1539. doi:10.1245/s10434-011-1671-x. PMID: 21445672.
290. Mohile SG, Mohamed MR, Xu H, Culakova E, Loh KP, Magnuson A, et al. Evaluation of geriatric assessment and management on the toxic effects of cancer treatment (GAP70+): a cluster-randomised study. Lancet. 2021;398(10314):1894-1904. doi:10.1016/S0140-6736(21)01789-X. PMID: 34741815.
291. Sanoff HK, Carpenter WR, Stürmer T, Goldberg RM, Martin CF, Fine JP, et al. Effect of adjuvant chemotherapy on survival of patients with stage III colon cancer diagnosed after age 75 years. J Clin Oncol. 2012;30(21):2624-2634. doi:10.1200/JCO.2011.41.1140. PMID: 22665536.
292. Siegel RL, Wagle NS, Cercek A, Smith RA, Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(3):233-254. doi:10.3322/caac.21772. PMID: 36856579.
293. Sung H, Siegel RL, Laversanne M, Jiang C, Morgan E, Zahwe M, et al. Colorectal cancer incidence trends in younger versus older adults: an analysis of population-based cancer registry data. Lancet Oncol. 2025;26(1):51-63. doi:10.1016/S1470-2045(24)00600-4. PMID: 39674189.
294. Chen FW, Sundaram V, Chew TA, Ladabaum U. Advanced-stage colorectal cancer in persons younger than 50 years not associated with longer duration of symptoms or time to diagnosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):728-737.e3. doi:10.1016/j.cgh.2016.10.038. PMID: 27856366.
295. Kneuertz PJ, Chang GJ, Hu CY, Rodriguez-Bigas MA, Eng C, Vilar E, et al. Overtreatment of young adults with colon cancer: more intense treatments with unmatched survival gains. JAMA Surg. 2015;150(5):402-409. doi:10.1001/jamasurg.2014.3572. PMID: 25806815.
296. Stoffel EM, Koeppe E, Everett J, Ulintz P, Kiel M, Osborne J, et al. Germline genetic features of young individuals with colorectal cancer. Gastroenterology. 2018;154(4):897-905.e1. doi:10.1053/j.gastro.2017.11.004. PMID: 29146522.
297. Parry S, Win AK, Parry B, Macrae FA, Gurrin LC, Church JM, et al. Metachronous colorectal cancer risk for mismatch repair gene mutation carriers: the advantage of more extensive colon surgery. Gut. 2011;60(7):950-957. doi:10.1136/gut.2010.228056. PMID: 21193451.
298. Anele CC, Adegbola SO, Askari A, Rajendran A, Clark SK, Latchford A, et al. Risk of metachronous colorectal cancer following colectomy in Lynch syndrome: a systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis. 2017;19(6):528-536. doi:10.1111/codi.13679. PMID: 28407411.
299. Dominguez-Valentin M, Sampson JR, Seppälä TT, Ten Broeke SW, Plazzer JP, Nakken S, et al. Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database. Genet Med. 2020;22(1):15-25. doi:10.1038/s41436-019-0596-9. PMID: 31337882.
300. Seppälä TT, Latchford A, Negoi I, Sampaio Soares A, Jimenez-Rodriguez R, Sánchez-Guillén L, et al. European guidelines from the EHTG and ESCP for Lynch syndrome: an updated third edition of the Mallorca guidelines based on gene and gender. Br J Surg. 2021;108(5):484-498. doi:10.1002/bjs.11902. PMID: 34043773.
301. Herzig DO, Buie WD, Weiser MR, You YN, Rafferty JF, Feingold D, et al. Clinical practice guidelines for the surgical treatment of patients with Lynch syndrome. Dis Colon Rectum. 2017;60(2):137-143. doi:10.1097/DCR.0000000000000785. PMID: 28059909.
302. Burn J, Sheth H, Elliott F, Reed L, Macrae F, Mecklin JP, et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10240):1855-1863. doi:10.1016/S0140-6736(20)30366-4. PMID: 32534647.
303. Herzig D, Hardiman K, Weiser M, You N, Paquette I, Feingold DL, et al. The American Society of Colon and Rectal Surgeons clinical practice guidelines for the management of inherited polyposis syndromes. Dis Colon Rectum. 2017;60(9):881-894. doi:10.1097/DCR.0000000000000912. PMID: 28796726.
304. Aziz O, Athanasiou T, Fazio VW, Nicholls RJ, Darzi AW, Church J, et al. Meta-analysis of observational studies of ileorectal versus ileal pouch-anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2006;93(4):407-417. doi:10.1002/bjs.5276. PMID: 16511903.
305. Nieuwenhuis MH, De Vos Tot Nederveen Cappel W, Botma A, Nagengast FM, Kleibeuker JH, Mathus-Vliegen EM, et al. Desmoid tumors in a Dutch cohort of patients with familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(2):215-219. doi:10.1016/j.cgh.2007.11.011. PMID: 18237870.
306. Win AK, Dowty JG, Cleary SP, Kim H, Buchanan DD, Young JP, et al. Risk of colorectal cancer for carriers of mutations in MUTYH, with and without a family history of cancer. Gastroenterology. 2014;146(5):1208-1211.e1-5. doi:10.1053/j.gastro.2014.01.022. PMID: 24444654.
307. Weiss JM, Gupta S, Burke CA, Axell L, Chen LM, Chung DC, et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Version 1.2021. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(10):1122-1132. PMID: 34666312.
308. Pellino G, Simillis C, Kontovounisios C, Baird DL, Nikolaou S, Warren O, et al. Colorectal cancer diagnosed during pregnancy: systematic review and treatment pathways. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2017;29(7):743-753. doi:10.1097/MEG.0000000000000863. PMID: 28252463.