سرطان الثدي وعلاجه الجراحي: مراجعة مبنية على الأدلة (الجزء الثاني)

الملخص التنفيذي

تناول الجزء الأول من هذه السلسلة العملية الجراحية نفسها: الحفاظ على الثدي مقابل استئصال الثدي، والهوامش، وخزعة العقدة اللمفية الخافرة وتخفيف التدخل في الإبط، والجراحة بعد العلاج المساعد الجديد بما في ذلك NSABP B-51، والسرطانة القنوية الموضعية (DCIS) والمراقبة النشطة، والاستغناء عن الجراحة، واستئصال الثدي الوقائي للجهة المقابلة. ويتناول هذا الجزء ما يحيط بالعملية: البيولوجيا والخطر الجيني الوراثي اللذين يحددان من تُجرى لها الجراحة وكيف، والفحص المسحي الذي يحدد ما يُكتشف والتشخيص المفرط الذي ينشأ عنه، والتقييم التشخيصي بما في ذلك الاختبارات الجينومية التي باتت تحدد تسلسل العلاج، وإعادة بناء الثدي، والتداخل بين العلاج الإشعاعي والجراحة، والمضاعفات، والوذمة اللمفية، والتقنيات التي تدخل الممارسة قبل توافر بيانات نتائجها. يكتشف الفحص المسحي مرضاً مختلفاً عن ذلك الذي تدرب عليه الجراحون: ارتفعت نسبة الأورام الصغيرة من 36% إلى 68% من السرطانات في الولايات المتحدة بين عامي 1975 و2012 [1]؛ وكثير مما يلي هو النتيجة الجراحية لذلك التحول.

الاستنتاجات الرئيسية المستندة إلى الأدلة

1. يمنع الفحص المسحي الوفيات ويخلق تشخيصات، بنسبة نحو ثلاثة إلى واحد. تقلل الدعوة إلى الفحص وفيات سرطان الثدي بنحو 20% (RR 0.80، فاصل الثقة 95% 0.73–0.89)؛ ولكل 10,000 امرأة في المملكة المتحدة تُدعى من سن 50 لمدة 20 عاماً، تُمنع 43 وفاة ويُشخَّص 129 سرطاناً تشخيصاً مفرطاً [2,3]. توصي USPSTF بالتصوير الشعاعي للثدي كل سنتين من 40 إلى 74 عاماً؛ وتوصي الإرشادات الأوروبية بالفحص المسحي المنظم في سن 50–69 [4,5].
2. الكثافة هي المتغير الوحيد في البيئة المكروية الذي يغير التدبير. خفّض التصوير بالرنين المغناطيسي التكميلي سرطانات الفترة الفاصلة إلى النصف في الأثداء شديدة الكثافة (2.5 مقابل 5.0 لكل 1,000)[6]؛ واكتشف الرنين المغناطيسي المختصر والتصوير الشعاعي للثدي المعزز بالتباين 17.4 و19.2 سرطاناً لكل 1,000 مقابل 4.2 للتصوير بالموجات فوق الصوتية الآلي [7]. وكانت القراءة المدعومة بالذكاء الاصطناعي غير أدنى من حيث سرطانات الفترة الفاصلة (1.55 مقابل 1.76 لكل 1,000)[8].
3. ينبغي معرفة الحالة الجينية الوراثية قبل العملية التي قد تغيرها. يبلغ الخطر حتى سن 80 عاماً 72% لحاملات BRCA1 و69% لحاملات BRCA2، مع خطر في الجهة المقابلة على مدى 20 عاماً قدره 40% و26%[9]؛ وأغفل الاختبار المستند إلى المعايير نحو نصف الحاملات [10]. يمكن للحاملات الخضوع للجراحة المحافظة مع مناقشة استئصال الثدي الثنائي؛ ولا يُحجب العلاج الإشعاعي عن حاملات ATM ويُتجنب لدى حاملات TP53 [11].
4. لا يستحق الاختبار مكانه إلا إذا غيّر قراراً. لم يقلل الرنين المغناطيسي قبل الجراحة إعادة الجراحة في تجربة COMICE (19% مقابل 19%) ويزيد استئصال الثدي (OR 1.39)؛ ويُقتصر عليه في السرطانة الفصيصية، وتقييم العلاج المساعد الجديد، والورم الأولي الخفي، والتصوير المتعارض [12–14].
5. تحدد الاختبارات الجينومية التسلسل؛ أما الحمض النووي الورمي الدائر (ctDNA) فلا يحدد شيئاً بعد. كان العلاج الهرموني وحده غير أدنى لدرجات النكس 11–25 في تجربة TAILORx (HR 1.08)، مع اقتصار فائدة العلاج الكيميائي على النساء بعمر 50 عاماً أو أقل ذوات الدرجات 16–25 [15]؛ ولم تكسب النساء بعد سن اليأس ذوات عقدة إلى ثلاث عقد ودرجة 25 أو أقل شيئاً في تجربة RxPONDER (HR 1.02)[16]. ولا تزال اختبارات المرض المتبقي بالحمض النووي الورمي الدائر قيد البحث [17].
6. ينبغي عرض إعادة بناء الثدي على الجميع ووصفها بأرقامها الحقيقية. حملت إعادة البناء الفورية بالغرسة 9% فقداناً للغرسة و18% إعادة جراحة عند 3 أشهر [18]. وكان للتقنيات الذاتية مضاعفات أكثر عند سنتين (OR 1.87–2.05) لكن إخفاقات أقل (0–2.8% مقابل 7.1%)[19] وميزة رضا قدرها 7.9 نقاط على مقياس BREAST-Q مقابل فرق مهم أدنى قدره 4 [20,21]. ومع العلاج الإشعاعي بعد استئصال الثدي، خفّض النسيج الذاتي أرجحية المضاعفات إلى النصف (OR 0.47)[22].
7. أصبح العلاج الإشعاعي الآن أسبوعاً واحداً، وأحياناً ربعاً واحداً من الثدي، وفي بعض الأحيان لا شيء، ولا يُستعاض عنه أبداً باستئصال أوسع. كان 26 غراي في خمس جلسات غير أدنى من 40 غراي في 15 جلسة عند 10 سنوات (2.1% مقابل 3.6%)[23]؛ وأعطى التشعيع الجزئي للثدي 0.5% مقابل 1.1% في تجربة IMPORT LOW [24]. ورفع الاستغناء عنه في تجربة PRIME II النكس الموضعي عند 10 سنوات من 0.9% إلى 9.5% مع بقاء شبه متطابق [25]. ولم يعطِ تشعيع جدار الصدر وحده أي مكسب في البقاء في تجربة SUPREMO (81.4% مقابل 81.9%)[26]، لكن تشعيع العقد قلل وفيات سرطان الثدي في تجربة EORTC 22922 (16.0% مقابل 19.8%)[27].
8. جراحة الإبط، لا التجزئة، هي ما يقود اعتلال الذراع، ومعظمه قابل للوقاية أو للكشف المبكر. بلغت الوذمة اللمفية عند خمس سنوات 8.0% بعد خزعة العقدة الخافرة، و24.9% بعد تجريف الإبط، و30.1% بعد التجريف مع تشعيع العقد [28]؛ وخفّض العلاج الإشعاعي للإبط بدلاً من التجريف نسبتها إلى النصف (11.9% مقابل 24.5%)[29]. وقللت المراقبة بمطيافية المعاوقة الحيوية مع أربعة أسابيع من الضغط التقدم إلى الوذمة اللمفية المزمنة لدى النساء اللواتي استدعين التدخل من 19.2% إلى 7.9%[30]. وحصل استئصال الثدي الروبوتي مع الحفاظ على الحلمة على تصريح FDA في 15 ديسمبر 2025 على أساس التكافؤ الجوهري، مع أطول متابعة معشاة قدرها 28.6 شهراً [31,32].

الملخص

الخلفية. باتت الفحوص المسحية والبيولوجيا والاختبارات الجينومية تشكّل عملية الثدي قبل أن يلتقي الجراح بالمريضة، كما تشكّل إعادة البناء والعلاج الإشعاعي والوقاية من الوذمة اللمفية ما تعيش معه المريضة بعد ذلك. والأدلة كبيرة وحديثة ومتناقضة في بعض المواضع، وتختلف التوصيات بين الجمعيات.

الهدف. توليف الأدلة الحالية بشأن البيولوجيا والخطر الجيني الوراثي، والفحص المسحي والتشخيص المفرط، والتقييم التشخيصي بما في ذلك الاختبارات متعددة الجينات، وإعادة بناء الثدي، والتداخل بين العلاج الإشعاعي والجراحة، والمضاعفات، والوذمة اللمفية، والتقنيات الناشئة، استكمالاً للجزء الأول من هذه السلسلة.

الطرق. عمليات بحث منظمة في PubMed/MEDLINE وEurope PMC ومكتبة Cochrane وقواعد بيانات الناشرين ومستودعات الإرشادات وسجلات التجارب والمواقع التنظيمية حتى 27 أكتوبر 2026، مع إعطاء الأولوية للإرشادات والمراجعات المنهجية والتجارب المعشاة والأفواج السجلية منذ عام 2016، إضافة إلى الدراسات المرجعية الأقدم. وجرى التحقق من الادعاءات الكمية مقابل الملخصات الأصلية أو النصوص الكاملة.

النتائج. يقلل الفحص المسحي وفيات سرطان الثدي بنحو 20% مقابل نحو ثلاثة سرطانات مشخصة تشخيصاً مفرطاً لكل وفاة تُمنع [2,3]. ولا يحسّن الرنين المغناطيسي قبل الجراحة النتائج الجراحية خارج استطبابات محددة [13]، وتحدد الاختبارات الجينومية النساء اللواتي يمكنهن المضي إلى الجراحة دون التخطيط للعلاج الكيميائي [15,16]. ولإعادة البناء الذاتية مضاعفات مبكرة أكثر وإخفاقات أقل ورضا أفضل مقارنة بالغرسات، وهي تتحمل العلاج الإشعاعي على نحو أفضل [19,22]. والعلاج الإشعاعي للثدي الكامل في خمس جلسات غير أدنى من 15 جلسة [23]؛ ويكلف الاستغناء عنه لدى النساء الأكبر سناً ذوات المرض المواتي نحو 9 نقاط مئوية من النكس الموضعي عند 10 سنوات دون التأثير في البقاء [25]؛ ولا يحسّن تشعيع جدار الصدر وحده البقاء [26]، في حين يقلل تشعيع العقد الإقليمية وفيات سرطان الثدي [27]. وتتحدد الوذمة اللمفية أساساً بمدى جراحة الإبط [28] وتقل بالضغط الذي تطلقه المراقبة [30].

الاستنتاجات. تتعلق قرارات الجراح في هذا الجزء بالاختيار والتسلسل أكثر من التقنية: من تُفحص وكيف، وأي الاختبارات تغير العملية، وما إذا كان ينبغي أن تكون إعادة البناء فورية عندما يكون العلاج الإشعاعي مرجحاً، وكيف يتفاعل الإبط مع خطة العلاج الإشعاعي. والثغرات الرئيسية هي أثر التصوير الجديد والذكاء الاصطناعي في التشخيص المفرط، والاختيار الجينومي للاستغناء عن العلاج الإشعاعي، ومستوى الغرسة، وتشعيع العقد مع جداول الأسبوع الواحد، والنتائج طويلة الأمد للتقنيات الروبوتية والاجتثاثية.

الطرق

التصميم. مراجعة سردية منظمة مع توليف كمي للتقديرات المجمعة المنشورة. لم نجرِ مراجعة منهجية جديدة وفق PRISMA 2020، ولا تقييماً لخطر التحيز في كل دراسة أولية، ولا تحليلاً تلوياً جديداً؛ وتُقتبس تصنيفات GRADE من المراجعات المصدرية حيثما توافرت، وتُعطى خلاف ذلك بوصفها حكم المؤلفين وتوسم بذلك.

المصادر والتواريخ. قوائم PubMed/MEDLINE، وEurope PMC، ومكتبة Cochrane، ومواقع الناشرين، ومستودعات الإرشادات لدى NCCN وESMO وASCO وASTRO وESTRO وSt Gallen وNICE وASBrS وEUSOMA وEUSOBI وUSPSTF وECIBC، وواجهة برمجة تطبيقات ClinicalTrials.gov، وموقع FDA وقاعدة بيانات 510(k). واستُمدت مصطلحات البحث من موضوعات الأقسام 6 إلى 13: الآفات السليفة ونفاذية الطفرات الجينية الوراثية، وطرائق الفحص المسحي والتشخيص المفرط، والتقييم التشخيصي والاختبارات متعددة الجينات، وتقنيات إعادة البناء، والتجزئة، والتشعيع الجزئي للثدي والعلاج الإشعاعي بعد استئصال الثدي وتشعيع العقد، والمضاعفات الجراحية، والوقاية من الوذمة اللمفية، وتقنيات تحديد الموضع والتقنيات الروبوتية وتقنيات الهوامش والاجتثاث. آخر بحث: 27 أكتوبر 2026.

معايير الإدراج. الإرشادات وبيانات الإجماع؛ والمراجعات المنهجية والتحليلات التلوية، مع إعطاء الأولوية للتحليلات التلوية للبيانات الفردية للمرضى من EBCTCG؛ والتجارب المعشاة؛ والتدقيقات الوطنية والسجلات والأفواج الاستباقية متعددة المراكز؛ وسجلات التسجيل للتجارب غير المنشورة. وأُعطيت الأولوية لمنشورات 2016–2026، مع الاحتفاظ بالتجارب المرجعية الأقدم حيث لا تتجاوزها أدلة أحدث. معايير الاستبعاد. السلاسل الاسترجاعية أحادية المركز دون مجموعات مقارنة ما لم توجد أدلة أفضل، وتقارير الحالات، والملخصات دون بيانات قابلة للاستخلاص، والدراسات التي تعذّر تتبع أرقامها إلى المصدر.

التحقق والقيود. جرى التحقق من كل ادعاء كمي مقابل ملخص المصدر أو، حيثما كان متاحاً بحرية، النص الكامل. وتعذّرت قراءة عدة إرشادات كاملة عبر الوصول الآلي: أعادت صفحة NICE NG12 خطأ في الوصول وهي مستشهد بها من قائمتها ومن ملخصات ثانوية؛ وتقع إرشادات NCCN لسرطان الثدي خلف تسجيل دخول ولم يُتحقق من صياغة التصنيف المرحلي فيها بشكل مستقل؛ وتُستشهد الإرشادات الجينية لـ ESMO 2024 وNCCN من سجلات المجلات؛ وأُكدت توصيات ECIBC من ملخصات ثانوية؛ وأُخذت عتبات مؤشرات الجودة لـ EUSOMA من استنساخ ثانوي عام 2025. وتجربة ZEST ملخص مؤتمر. وأُكد تصريح FDA لاستئصال الثدي الروبوتي مع الحفاظ على الحلمة من نسخة مرآة لقاعدة بيانات 510(k)، وبلاغات السلامة الصادرة عن FDA من مواد صحفية وتقارير ثانوية. ولم يجرِ البحث مباشرة في Embase وScopus وWeb of Science وWHO ICTRP.

التعريفات والمصطلحات

النطاق والعلاقة بالجزء الأول

تناول الجزء الأول من هذه السلسلة العملية الجراحية: التشريح، والتصنيف المرحلي، وتحديد الموضع، والهوامش، والحفاظ على الثدي مقابل استئصاله، والجراحة التجميلية الورمية، وخزعة العقدة اللمفية الخافرة والتجارب التي تتيح الاستغناء عن التجريف ثم عن خزعة العقدة الخافرة نفسها، وتدبير الإبط بعد العلاج المساعد الجديد، والمراقبة النشطة لـ DCIS، والاستغناء عن الجراحة، واستئصال الثدي الوقائي للجهة المقابلة. وتُعد تلك الاستنتاجات مسلّماً بها هنا ولا تُكرر. يبدأ هذا الجزء قبل العملية وينتهي بعدها. يتناول القسمان 6 و7 البيولوجيا التي تحدد ما يُكتشف وكيف يسلك، من الآفات السليفة والاستعداد الجيني الوراثي إلى برامج الفحص المسحي التي تكتشفه والتشخيص المفرط الذي تخلقه. ويتابع القسم 8 المريضة من التقييم الثلاثي مروراً بالتشخيص النسيجي، والتصوير بالموجات فوق الصوتية للإبط، والرنين المغناطيسي قبل الجراحة، والتصنيف المرحلي الجهازي، والاختبارات الجينومية، وصولاً إلى النقطة التي تُخطط فيها العملية أو تأجيلها. ويتناول القسم 9 إعادة بناء الثدي، بما في ذلك علاقتها بالعلاج الإشعاعي. ويتناول القسم 10 التداخل بين العلاج الإشعاعي والجراحة: التجزئة، والجرعة المعززة، والتشعيع الجزئي للثدي، والاستغناء عن العلاج الإشعاعي، والعلاج الإشعاعي بعد استئصال الثدي وتشعيع العقد الإقليمية، والقرارات الجراحية التي تشكل كلاً منها. وتتناول الأقسام 11 إلى 13 المضاعفات، والوذمة اللمفية والوقاية منها، والتقنيات التي تدخل الممارسة الآن.

ستتناول الأجزاء اللاحقة استراتيجية العلاج المساعد الجديد الخاصة بكل نمط فرعي، وDCIS بالكامل، والمرض الالتهابي والمتقدم موضعياً، والمرض النقيلي وقليل النقائل، والحمض النووي الورمي الدائر خارج سياق المرض المتبقي الوارد في القسم 8، والجراحة المقللة للخطر لدى الحاملات والفئات الخاصة؛ ثم توليفاً ختامياً يتضمن خوارزميات القرار وجداول التجارب والتوصيات المصنفة ومسرداً للمصطلحات.

البيولوجيا والإمراض

الآفات السليفة ونموذج التقدم

عرض الجزء الأول من هذه السلسلة الأنماط الفرعية الجزيئية البديلة والتغيرات القابلة للاستهداف؛ ويتناول هذا القسم البيولوجيا الكامنة تحتها. يسير التسلسل الكلاسيكي من فرط التنسج اللانمطي عبر السرطانة القنوية الموضعية (DCIS) إلى السرطانة الغازية، لكن ثمة مسارين لا مساراً واحداً. يسير المسار منخفض الدرجة إيجابي مستقبلات الإستروجين (ER)، الذي يتميز بفقدان 16q وكسب 1q، من آفات الخلايا العمودية وفرط التنسج اللانمطي عبر DCIS منخفضة الدرجة إلى السرطان الغازي من الدرجة 1؛ أما المرض عالي الدرجة سلبي ER، بما في ذلك السرطانات الشبيهة بالقاعدية والمدفوعة بـ HER2، فينشأ بتغيرات مختلفة وليس له سلف منخفض الدرجة محدد جيداً [52]. ولدى حاملات BRCA1، يبدو أن الأورام الشبيهة بالقاعدية تنشأ من مجموعة سليفة لمعية شاذة لا من الخلايا الجذعية الثديية [53].

فرط التنسج اللانمطي سليفة وعلامة خطر في آن واحد. في فوج Mayo، أصيبت 143 من 698 امرأة لديهن لانمطية بسرطان الثدي على مدى متوسط 12.5 سنة، مع غلبة في الجهة نفسها بنسبة 2:1 كانت أوضح في السنوات الخمس الأولى [54]، ويبلغ الوقوع التراكمي نحو 30% عند 25 سنة [55]. ولا يُعرف مدى تواتر تقدم DCIS إلا بشكل غير مباشر. ففي السلاسل التي شُخّصت فيها DCIS في الأصل خطأً على أنها حميدة وعولجت بالخزعة وحدها، تقدم 14–53% إلى سرطان غازٍ على مدى 10 سنوات أو أكثر [56]؛ وفي سلسلة Nashville التي ضمت 45 امرأة لديهن DCIS منخفضة الدرجة، أصيبت 16 (36%) بسرطانة غازية في الربع نفسه، آخرها عند 42 عاماً، وتوفيت سبع بمرض نقيلي [57]. ويقابل ذلك مخزون التشريح الجثوي: عبر سبع سلاسل لنساء غير معروفات بالإصابة بسرطان الثدي، بلغ وسيط انتشار DCIS 8.9% (المدى 0–14.7%)، ووجدت السلاسل التي فحصت شرائح أكثر حالات أكثر [58]. وتشكل DCIS نحو 20% من السرطانات المكتشفة ضمن برامج الفحص المسحي [56]. والتقدم البطيء لكن الحقيقي في بعض الآفات مع مخزون كبير غير مشخص هما معاً الأساس البيولوجي لتجارب المراقبة النشطة التي نوقشت في الجزء الأول ولجدل التشخيص المفرط في القسم 7.

الأنماط الفرعية الجوهرية بوصفها بيولوجيا

عُرّفت الأنماط الفرعية الجوهرية بالتجميع العنقودي للتعبير الجيني [59,60]، وأكد أطلس جينوم السرطان (The Cancer Genome Atlas) أربع فئات رئيسية ذات ذخائر طفرية متمايزة: كان PIK3CA متحولاً في 45% من الأورام اللمعية A وTP53 في 12%؛ وفي اللمعية B، TP53 وPIK3CA في 29% لكل منهما؛ وفي الأورام الغنية بـ HER2، PIK3CA في 39% وTP53 في نحو ثلاثة أرباعها؛ وفي الأورام الشبيهة بالقاعدية، TP53 في 80% لكن PIK3CA في 9% فقط، وهو طيف يشبه سرطان المبيض المصلي عالي الدرجة [61].

يتنبأ النمط الفرعي بزمن النكس وموضعه. حملت السرطانات ثلاثية السلبية نسبة خطر 2.6 (فاصل الثقة 95% 2.0–3.5) للنكس البعيد خلال خمس سنوات لكن دون زيادة بعد ذلك؛ وبلغ خطر نكسها ذروته عند نحو ثلاث سنوات ثم انخفض بحدة [62]. والعظم هو الموضع النقيلي الأشيع في كل نمط فرعي عدا الشبيه بالقاعدية، الذي يفضل الدماغ والرئة والعقد البعيدة، ويتراوح وسيط البقاء بعد النكس البعيد من 2.2 سنة للمعي A إلى 0.5 سنة للمرض الشبيه بالقاعدي [63]. والعكس هو النكس المتأخر في المرض إيجابي ER. ففي التحليل التلوي لـ EBCTCG الذي شمل 62,923 امرأة مصابة بسرطان إيجابي ER كنّ خاليات من المرض بعد خمس سنوات من العلاج الهرموني، استمر النكس بمعدل ثابت حتى السنة 20؛ وبلغ خطر النكس البعيد على مدى 20 عاماً 13% للمرض T1N0، و34% لـ T1N4–9، و41% لـ T2N4–9، وحتى الأورام T1N0 منخفضة الدرجة حملت 10%[64]. ولذلك فإن عدم الدونية عند خمس سنوات في مجموعة لمعية، كما أشار الجزء الأول، يصف أقل من نصف المتابعة ذات الصلة.

HER2 المنخفض وHER2 فائق الانخفاض

ليس HER2 المنخفض (كيمياء مناعية نسيجية 1+، أو 2+ دون تضخيم) وHER2 فائق الانخفاض (IHC 0 مع تلوّن غشائي خافت) نمطين فرعيين بل نطاقي تعبير يكون فيهما تراستوزوماب ديروكستيكان فعالاً. في تجربة DESTINY-Breast04 (557 مريضة، HER2 منخفض، بعد العلاج الكيميائي)، بلغ وسيط البقاء دون تقدم 9.9 مقابل 5.1 شهراً (HR 0.50) والبقاء الكلي 23.4 مقابل 16.8 شهراً (HR 0.64) مقارنة باختيار الطبيب، مع داء رئوي خلالي في 12.1%[37]. ونقلت تجربة DESTINY-Breast06 الدواء إلى ما قبل العلاج الكيميائي لدى 866 مريضة بمرض إيجابي المستقبلات الهرمونية، 153 منهن HER2 فائق الانخفاض؛ وبلغ البقاء دون تقدم 13.2 مقابل 8.1 شهراً (HR 0.62، فاصل الثقة 95% 0.52–0.75)، باتساق في مجموعة فائق الانخفاض [65]. ولا تغير أي من التجربتين العملية الجراحية؛ وتكمن أهميتهما الجراحية في تقرير الباثولوجيا، حيث يجب أن تميز الدرجة 0 الآن بين غياب التلوّن وخفوته، وفي العينة الأولية، التي قد تكون النسيج الوحيد المتاح عند اختيار علاج المرض النقيلي.

عدم التجانس وعدم توافق المستقبلات

لا يصف الورم الأولي نقائله على نحو موثوق. وجد تحليل تلوي لـ 39 دراسة للأورام الأولية ونقائلها البعيدة المقترنة تحولاً مجمعاً من الإيجابي إلى السلبي قدره 22.5% (فاصل الثقة 95% 16.4–30.0) لـ ER، و49.4% (40.5–58.2) لمستقبل البروجستيرون، و21.3% (14.3–30.5) لـ HER2، مع تحول من السلبي إلى الإيجابي قدره 21.5% و15.9% و9.5%[66]. ولذلك ينبغي أن يخضع النسيج الناكس أو النقيلي، بما في ذلك النكس الإبطي، لإعادة تقييم كاملة للمستقبلات بدلاً من علاجه بناء على التقرير الأصلي.

السكون وفرضية الجرح الجراحي

وصف Retsky وزملاؤه خطر نكس ثنائي النمط وعزوا الذروة المبكرة إلى إنهاء الجراحة لسكون النقائل المجهرية البعيدة [67]. وفي نماذج الفئران للسكون الخاضع للسيطرة المناعية، أطلقت الاستجابة الالتهابية الجهازية للجرح نمو الأورام البعيدة، وقلله العلاج المضاد للالتهاب حول الجراحة بشكل ملحوظ [68]. وكان الاختبار السريري سلبياً. عشّت تجربة KBC 203 مريضة بسرطان ثدي عالي الخطورة إلى جرعة واحدة من كيتورولاك 30 ملغ أو دواء وهمي قبل الشق؛ وبلغ البقاء دون مرض عند سنتين 83.1% مقابل 89.7% (HR 1.23، فاصل الثقة 95% 0.65–2.31)، وكانت التجربة ناقصة القوة الإحصائية لأن النكس كان أقل من المتوقع [69]. ذروة النكس المبكر موجودة ويمكن للالتهاب أن يحرر السكون لدى الحيوانات؛ أما أن أي دواء حول الجراحة يغير النكس لدى المرضى فغير مثبت (حكم المؤلفين: يقين منخفض).

الاستعداد الجيني الوراثي

في فوج استباقي ضم 9,856 حاملة، بلغ خطر سرطان الثدي التراكمي حتى سن 80 عاماً 72% (فاصل الثقة 95% 65–79) لـ BRCA1 و69% (61–77) لـ BRCA2، وخطر السرطان في الجهة المقابلة على مدى 20 عاماً 40% (35–45) و26% (20–33) على التوالي [9]. وأعادت دراستان سكانيتان معايرة الجينات الأخرى. في دراسة CARRIERS، وُجدت متغيرات ممرضة في 12 جيناً راسخاً لدى 5.03% من 32,247 حالة و1.63% من 32,544 شاهداً؛ وبلغت نسب الأرجحية 7.62 (5.33–11.27) لـ BRCA1، و5.23 (4.09–6.77) لـ BRCA2، و3.83 (2.68–5.63) لـ PALB2، مع ارتباط ATM وCDH1 وCHEK2 بالمرض إيجابي ER وBARD1 وRAD51C وRAD51D بالمرض سلبي ER [70]. وأكدت دراسة BRIDGES (60,466 حالة و53,461 شاهداً) أن ATM وBRCA1 وBRCA2 وCHEK2 وPALB2 هي الجينات ذات الارتباط الأقوى، وبيّنت أن الحد الأعلى لفاصل الثقة لنسبة الأرجحية كان أقل من 2.0 في 19 من جينات اللوحة الـ 25 المتبقية [71]. وبلغ خطر الجهة المقابلة على مدى 10 سنوات لدى الحاملات قبل سن اليأس 33% لـ BRCA1 و27% لـ BRCA2 و13% لـ CHEK2، و12% و9% و4% بعد سن اليأس، دون زيادة معنوية لـ ATM [72].

ينقسم السؤال عمّن ينبغي اختباره بين موقفين يمكن الدفاع عنهما. تختار معايير NCCN بحسب العمر عند التشخيص، والنمط الظاهري ثلاثي السلبية، والأصل العرقي، والتاريخ العائلي، والأهلية لتثبيط PARP [76]؛ وتوصي الجمعية الأمريكية لجراحي الثدي بإجراء الاختبار لكل مريضة بسرطان الثدي، مع BRCA1 وBRCA2 وPALB2 كحد أدنى للوحة الجينات [80]. والحجة لصالح الأخير سجل استباقي ضم 959 مريضة اختُبرن بلوحة من 80 جيناً: حملت 8.65% متغيراً ممرضاً، 9.39% ممن استوفين معايير NCCN و7.9% ممن لم يستوفينها (P = 0.42)، وبذلك أغفل الاختبار المستند إلى المعايير نحو نصف الحاملات [10]. وتحكم إرشادات ASCO/ASTRO/SSO ما تغيره النتيجة: يمكن لحاملات BRCA1/2 الخضوع للجراحة المحافظة على الثدي مع سيطرة موضعية مماثلة لغير الحاملات، لكن خطر الجهة المقابلة والخطر الجديد في الجهة نفسها يستدعيان مناقشة استئصال الثدي الثنائي؛ وينبغي عرض الجراحة المحافظة على حاملات المتغيرات متوسطة النفاذية؛ ولا ينبغي حجب العلاج الإشعاعي عن حاملات ATM؛ ولدى حاملات TP53 يُنصح باستئصال الثدي ويُتجنب العلاج الإشعاعي ما لم يكن الخطر الموضعي الإقليمي مرتفعاً [11]. وشرح الجزء الأول سبب افتقار استئصال الثدي الوقائي للجهة المقابلة إلى فائدة في البقاء لدى النساء متوسطات الخطر؛ والحالة الجينية الوراثية هي الاستثناء الرئيسي، وينبغي أن تكون النتيجة متاحة قبل الجراحة النهائية كلما أمكن أن تغير العملية.

الكثافة والبيئة المكروية

كثافة الثدي في التصوير الشعاعي عامل خطر وعامل إخفاء وموجودة شائعة. في تحليل تلوي لـ 42 دراسة، ارتفع الخطر النسبي من 1.79 (فاصل الثقة 95% 1.48–2.16) لكثافة 5–24% إلى 2.11 و2.92 و4.64 (3.64–5.91) لكثافة 25–49% و50–74% و≥75% مقارنة بـ <5%، واستمر بعد استبعاد السرطانات المشخصة خلال سنة من التصوير الشعاعي، وبذلك ليس الإخفاء التفسير الوحيد [81]. وفي المجموعات الخاضعة للفحص المسحي، حملت كثافة 75% أو أكثر نسبة أرجحية 4.7 (3.0–7.4) لسرطان الثدي عموماً و17.8 (4.8–65.9) للسرطان المكتشف خلال 12 شهراً من فحص مسحي سلبي [82]؛ ولدى 43.3% من النساء الأمريكيات بعمر 40–74 عاماً أثداء كثيفة بشكل غير متجانس أو شديدة الكثافة [83]. والبيئة المكروية الكامنة وراء الكثافة قيد الدراسة، لكن كثافة الثدي نفسها هي المتغير الوحيد في البيئة المكروية الذي يغير التدبير حالياً، عبر الفحص المسحي (القسم 7.5).

الفحص المسحي: الأدلة والتشخيص المفرط والطرائق الحديثة

أدلة التجارب المعشاة

الفحص المسحي بالتصوير الشعاعي للثدي (الماموغرافيا) من أكثر التدخلات التي خضعت للتعشية في علم الأورام وأكثرها إثارة للجدل: فالتجارب قديمة، وجودتها متفاوتة، وتقديراتها للفائدة والضرر تعتمد على طريقة حسابها. أبلغت تجربة المقاطعتين السويدية (133,065 امرأة بعمر 40–74 عاماً، عُشّين بحسب المجتمع المحلي) عن انخفاض في وفيات سرطان الثدي على مدى 29 عاماً قدره 27–31% (RR 0.69، فاصل الثقة 95% 0.56–0.84 بحسب بيانات اللجنة المحلية؛ 0.73، 0.59–0.89 بحسب بيانات الإجماع)، مع فحص 414–519 امرأة لمدة سبع سنوات لكل وفاة تُمنع [84]. وأعطت المراجعة الشاملة السويدية (247,010 امرأة) RR 0.79 (0.70–0.89)، بأعلى أثر في سن 60–69، دون تأثير في الوفيات من جميع الأسباب [85]. وتجربة Malmö، المعشاة فردياً مع شواهد لم يخضعن للفحص قط بعمر 55–69 عاماً، هي المصدر التجريبي الرئيسي للتشخيص المفرط: بعد 15 عاماً من انتهاء التجربة، ظل الوقوع لدى النساء المدعوات أعلى بنسبة 10% من الشواهد (RR 1.10، 0.99–1.22)[86].

الحالتان الشاذتان هما كندا والمملكة المتحدة. وجدت الدراسة الوطنية الكندية لفحص الثدي (89,835 امرأة بعمر 40–59 عاماً، خمسة تصويرات شعاعية سنوية للثدي مقابل لا شيء، مع فحص سريري في الذراعين لمن تجاوزن 50) نسبة خطر 1.05 (0.85–1.30) عند 25 عاماً وقدّرت أن 22% (106 من 484) من السرطانات الغازية المكتشفة بالفحص شُخّصت تشخيصاً مفرطاً [87]؛ ولا تزال تعشيتها والفحص المدرَّب الذي أُعطي للشواهد موضع خلاف. وعشّت تجربة UK Age 160,921 امرأة بعمر 39–41 عاماً إلى تصوير شعاعي سنوي للثدي حتى سن 48 أو عدم الفحص قبل سن 50؛ وانخفضت الوفيات في السنوات العشر الأولى (RR 0.75، 0.58–0.97) لكن ليس بعد ذلك (RR 0.98، 0.79–1.22)، فكانت الفائدة المطلقة حقيقية لكنها لم تنمُ [88]. وأعطى التحليل التلوي المصنف بحسب العمر لفرقة عمل الخدمات الوقائية الأمريكية RR 0.92 (0.75–1.02) في سن 39–49، و0.86 (0.68–0.97) في 50–59، و0.67 (0.54–0.83) في 60–69، و0.80 (0.51–1.28) في 70–74 [89].

تؤطر ثلاث توليفات الجدل. جمعت اللجنة البريطانية المستقلة 11 تجربة لتصل إلى خطر نسبي 0.80 (0.73–0.89) وقدّرت التشخيص المفرط من التجارب الثلاث ذات الشواهد اللواتي لم يخضعن للفحص قط بـ 11% (9–12) من السرطانات المشخصة لدى النساء المدعوات على المدى الطويل أو 19% (15–23) من السرطانات المشخصة خلال فترة الفحص [2]. ولكل 10,000 امرأة في المملكة المتحدة تُدعى من سن 50 لمدة 20 عاماً، يُشخَّص نحو 681 سرطاناً، 129 منها تشخيص مفرط، وتُمنع 43 وفاة: وفاة واحدة لكل 235 مدعوة (نحو 180 ملتزمة بالحضور) وثلاثة سرطانات مشخصة تشخيصاً مفرطاً لكل وفاة تُمنع [3]. وقرأت مراجعة Cochrane التجارب نفسها بمزيد من التشكك: أعطت التجارب السبع جميعها RR 0.81 (0.74–0.87)، لكن التجارب الثلاث المعشاة على نحو كافٍ أعطت RR 0.90 (0.79–1.02)؛ وبافتراض انخفاض 15% وتشخيص مفرط 30%، تُتجنب وفاة واحدة لكل 2,000 امرأة تُدعى على مدى 10 سنوات وتُعالج 10 نساء سليمات دون داعٍ، وارتفعت عمليات استئصال الثدي (RR 1.20، 1.08–1.32)[90]. ويستخدم النهج الثالث البيانات السكانية. في SEER من 1975 إلى 2012 ارتفعت نسبة الأورام الصغيرة من 36% إلى 68%، لكن ذلك عكس 162 سرطاناً صغيراً إضافياً لكل 100,000 امرأة مقابل 30 سرطاناً كبيراً أقل فقط؛ وبافتراض عبء كامن مستقر، شُخّص 132 لكل 100,000 تشخيصاً مفرطاً، وأشار انخفاض معدل الإماتة بحسب الحجم إلى أن تحسن العلاج فسّر ثلثي انخفاض الوفيات على الأقل [1]؛ وقدّر تحليل سابق التشخيص المفرط بـ 31% من السرطانات المشخصة عام 2008 [91].

لماذا تتراوح تقديرات التشخيص المفرط بين 1% و50%

تختلف هذه التقديرات فيما بينها أكثر بكثير مما تختلف تقديرات الوفيات، ومعظم هذا الاختلاف حسابي. أعطت دراسات الفحص الخدمي الأوروبية تقديرات غير معدَّلة تتراوح من 0% إلى 54%، تضيق إلى 1–10% بعد التعديل وفق اتجاهات الوقوع الأساسية وزمن الاستباق [92]؛ أما المراجعة المقابلة لاتجاهات الوقوع في خمسة بلدان، التي عدّت كامل الارتفاع التالي لبدء الفحص تشخيصاً مفرطاً، فقدّرته بـ52% (46–58)[93]. وأظهر نموذج هولندي أن برنامجاً واحداً يمكن أن يعطي إجابات عديدة: بلغ التشخيص المفرط ذروته عند 11.4% أثناء مرحلة التطبيق وانخفض إلى 2.8% في الحالة المستقرة، وفي سنة واحدة تراوح بين 3.6% و9.7% تبعاً للمقام وحده [33]. وثمة ثلاثة قرارات مهمة: المقام (جميع السرطانات على مدى حياة الفوج، أو السرطانات خلال سنوات الفحص، أو السرطانات المكتشفة بالفحص فقط)؛ والتعديل وفق زمن الاستباق، الذي يتطلب شواهد لم يخضعن للفحص قط وتمت متابعتهن حتى يلحقن بالمجموعة المفحوصة؛ وما إذا كانت السرطانة القنوية اللابدة (DCIS) تُحتسب. فنسبتا مارموت 11% و19% هما الفائض نفسه بمقامين مختلفين [2]؛ والنسبة الكندية 22% هي نسبة من السرطانات الغازية المكتشفة بالفحص [87]؛ ونسبة Euroscreen 1–10% هي نسبة من الوقوع المتوقع على مدى الحياة [92]. وينبغي تحديد الكسر قبل ذكر الرقم (تقدير المؤلفين: إن نسبة 10–20% من السرطانات المكتشفة أثناء الفحص، بما فيها DCIS، هي الافتراض التخطيطي الأكثر قابلية للدفاع عنه).

مواقف الإرشادات وحدود العمر

تختلف الإرشادات لأنها تزن التجارب نفسها بطرق مختلفة وتضيف نمذجة مختلفة. انتقلت فرقة العمل الأمريكية للخدمات الوقائية (USPSTF) في عام 2024 إلى التصوير الشعاعي للثدي (الماموغرافيا) كل سنتين من 40 إلى 74 سنة (الدرجة B)، ووجدت الأدلة غير كافية عند 75 سنة فما فوق، وأصدرت بيان I بشأن التصوير بالموجات فوق الصوتية أو الرنين المغناطيسي التكميلي في الأثداء الكثيفة [4]. وتوصي مبادرة المفوضية الأوروبية لسرطان الثدي بالفحص المنظم كل سنتين في عمر 50–69 سنة (توصية قوية)، وتقترح الفحص كل سنتين أو ثلاث في عمر 45–49 وكل ثلاث سنوات في عمر 70–74 (توصية مشروطة)، ولا توصي بالفحص المنظم في عمر 40–44 [5]. وتدعو المملكة المتحدة النساء في عمر 50–70 سنة كل ثلاث سنوات، وهو الإطار الذي حللته لجنة مارموت [2]. ويعكس التباين في عمر 40–49 أثراً صغيراً وغير دقيق (RR 0.92، 0.75–1.02؛ ثلاث وفيات متجنبة لكل 10,000 امرأة على مدى 10 سنوات)[89]، حقيقياً لكنه مركّز في البداية في تجربة Age [88]، موزوناً مقابل مزيد من الاستدعاءات والخزعات وحالات DCIS في ذلك العمر (القسم 7.8)؛ كما يستشهد البيان الأمريكي بارتفاع الوفيات لدى النساء السود [4]. وفوق 74 سنة لا توجد تجارب. وفي تجربة محاكاة ضمن بيانات Medicare شملت 1,058,013 امرأة في عمر 70–84 سنة، أعطى الاستمرار في الفحص السنوي في عمر 70–74 فرق خطر قدره −1.0 (−2.3 إلى 0.1) وفاة بسرطان الثدي لكل 1,000 عند ثماني سنوات (HR 0.78، 0.63–0.95)، في حين كان في عمر 75–84 يساوي 0.07 لكل 1,000 (HR 1.00، 0.83–1.19)[94]؛ وبعد 74 سنة ينبغي أن يتبع الفحص متوسط العمر المتوقع بدلاً من الإعداد الافتراضي للبرنامج.

التصوير التوليفي (tomosynthesis)

يكتشف التصوير التوليفي الرقمي للثدي (tomosynthesis) مزيداً من السرطانات في الجولة الأولى؛ أما ما إذا كان يمنع سرطانات الفترة الفاصلة أو السرطانات المتقدمة فأقل وضوحاً. وزّعت تجربة TOSYMA عشوائياً 99,689 امرأة ألمانية في عمر 50–69 سنة إلى التصوير التوليفي مع صور ثنائية الأبعاد اصطناعية أو التصوير الشعاعي الرقمي للثدي؛ وكان اكتشاف السرطان الغازي 7.1 مقابل 4.8 لكل 1,000 (OR 1.48، 1.25–1.75)[95]، وكان معدل سرطان الفترة الفاصلة الغازي عند 24 شهراً بين النساء سلبيات الفحص 14.2 مقابل 18.6 لكل 10,000 (OR المعدَّل 0.76، 0.55–1.06؛ P = 0.11)، وهو غير دال إحصائياً [96]. ولم تجد تجربة To-Be النرويجية التي شملت 28,749 امرأة فرقاً دالاً في الاكتشاف (0.66% مقابل 0.61%؛ RR 1.09، 0.82–1.46)[97]، ووجد فوج BreastScreen Norway الذي ضم 92,404 امرأة سرطانات فترة فاصلة بمعدل 2.0 مقابل 1.5 لكل 1,000 (P = 0.12) مع اكتشاف أقل في الجولة التالية (3.9 مقابل 5.6 لكل 1,000)[98]. وتجربة TMIST (سرطان الثدي المتقدم عند 4.5 سنة كنقطة نهاية أولية؛ عدد المشاركات المقدَّر 108,508) مغلقة أمام التجنيد، ولا يُتوقع إتمامها الأولي قبل عام 2028 [99]. وعليه فإن التصوير التوليفي يجد سرطانات إضافية صغيرة، كثيراً ما تكون منخفضة الدرجة، في جولة الانتشار، مع أثر متواضع وغير مثبت على سرطانات الفترة الفاصلة.

كثافة الثدي والإبلاغ عنها والتصوير التكميلي

منذ سبتمبر 2024 يجب أن تذكر جميع تقارير التصوير الشعاعي للثدي في الولايات المتحدة ما إذا كان الثديان كثيفين، وأن الكثافة ترفع الخطر وتقلل الحساسية [100]. وتذهب الجمعية الأوروبية لتصوير الثدي أبعد من ذلك، إذ توصي بالرنين المغناطيسي كل سنتين إلى أربع سنوات للنساء في عمر 50–70 سنة ذوات الأثداء الكثيفة جداً [101]، في حين تجد USPSTF الأدلة غير كافية لأي وسيلة تكميلية [4]. والتجربة المحورية هي DENSE. فبين 40,373 امرأة هولندية في عمر 50–75 سنة ذوات أثداء كثيفة جداً وماموغرافيا طبيعية، قللت الدعوة إلى الرنين المغناطيسي التكميلي سرطانات الفترة الفاصلة من 5.0 إلى 2.5 لكل 1,000 فحص (الفرق 2.5، فاصل الثقة 95% 1.0–3.7)؛ وقبلت 59% منهن، وبين اللواتي خضعن للفحص كان معدل سرطان الفترة الفاصلة 0.8 لكل 1,000، والاكتشاف 16.5 لكل 1,000، والنتائج الإيجابية الكاذبة 79.8 لكل 1,000 [6]، لتنخفض إلى 5.8 و26.3 لكل 1,000 في الجولة الثانية [102]. ووجدت المحاكاة الدقيقة أن الماموغرافيا كل سنتين مع الرنين المغناطيسي هي الخيار المهيمن؛ وكلّف الرنين المغناطيسي وحده كل أربع سنوات 15,620 يورو لكل سنة حياة معدلة بالجودة (QALY) مقابل عتبة هولندية قدرها 22,000 يورو [103]. وفي دراسة EA1141 المزدوجة التي شملت 1,444 امرأة ذوات أثداء كثيفة، اكتشف الرنين المغناطيسي المختصر السرطان الغازي في 11.8 مقابل 4.8 لكل 1,000 للتصوير التوليفي [104].

وقد اختُبر الآن التصوير الشعاعي للثدي المعزَّز بالتباين مقارنةً مباشرة. وزّعت تجربة BRAID عشوائياً 9,361 امرأة بريطانية في عمر 50–70 سنة ذوات أثداء كثيفة وماموغرافيا سلبية إلى الرنين المغناطيسي المختصر، أو التصوير الآلي بالموجات فوق الصوتية للثدي بأكمله (ABUS)، أو الماموغرافيا المعزَّزة بالتباين، أو الرعاية المعيارية؛ وبين 6,305 امرأة خضعن للتصوير، كان الاكتشاف 17.4 لكل 1,000 (12.2–23.9) بالرنين المغناطيسي المختصر، و4.2 (1.9–8.0) بـABUS، و19.2 (13.7–26.1) بالماموغرافيا المعزَّزة بالتباين، ومعظمها غازٍ؛ وسجّل ذراع التباين 24 تفاعلاً لمادة التباين اليودية، أحدها شديد، ولا تقدّر التجربة التشخيص المفرط [7]. ووجد تحليل تجميعي عام 2026 أن الماموغرافيا المعزَّزة بالتباين اكتشفت 9.3 سرطانات إضافية لكل 1,000 (4.0–14.6) مقارنة بالماموغرافيا منخفضة الطاقة [105]. وللموجات فوق الصوتية اليدوية تجربة كبيرة واحدة: ففي J-START (72,998 امرأة يابانية في عمر 40–49 سنة)، رفعت إضافة الموجات فوق الصوتية الحساسية من 77.0% إلى 91.1%، وخفضت النوعية من 91.4% إلى 87.7%، وقللت سرطانات الفترة الفاصلة إلى النصف (0.05% مقابل 0.10%)[106].

الفحص القائم على الخطر

وزّعت تجربة WISDOM عشوائياً 28,372 امرأة أمريكية في عمر 40–74 سنة إلى الماموغرافيا السنوية أو إلى جدول يُحدَّد بتسلسل تسعة جينات ودرجة متعددة الجينات ونموذج اتحاد مراقبة سرطان الثدي (Breast Cancer Surveillance Consortium)، يتراوح من التصوير كل ستة أشهر للمجموعة الأعلى خطراً إلى عدم الفحص قبل سن 50 للمجموعة الأدنى. وعند وسيط 5.1 سنة، كانت السرطانات في المرحلة IIB فما فوق غير أدنى (30.0 مقابل 48.0 لكل 100,000 شخص-سنة؛ الفرق −18.0، فاصل الثقة 95% −40.2 إلى 4.1)، لكن الخزعات لم تنخفض (الفرق 98.7 لكل 100,000 شخص-سنة، −17.9 إلى 215.3) رغم انخفاض عدد الماموغرافيات بمقدار 3,836 لكل 100,000 شخص-سنة، واختارت 89% من النساء في الفوج الرصدي ذراع الفحص القائم على الخطر [110]. ويجادل المنتقدون بأن هامش عدم الدونية كان متساهلاً، وأن سرطانات المرحلة IIB كثيراً ما تكون مجسوسة، وأن عدم الالتزام جعل الذراعين يتقاربان [111]. وقد أكملت تجربة MyPeBS الأوروبية (53,142 امرأة في عمر 40–70 سنة؛ عدم الدونية للسرطانات في المرحلة 2 فما فوق) التجنيد، ولا يُتوقع أن تنشر نتائجها قبل عام 2027 [112]. فالفحص القائم على الخطر ممكن ومقبول؛ أما ما إذا كان أفضل فسؤال لم تتم الإجابة عنه بعد.

الذكاء الاصطناعي في قراءة الماموغرافيا

MASAI هي أول تجربة عشوائية للقراءة المدعومة بالذكاء الاصطناعي. ففي تحليل السلامة الذي شمل 80,033 امرأة سويدية، أعطى فرز الذكاء الاصطناعي إلى قراءة مفردة أو مزدوجة اكتشافاً قدره 6.1 مقابل 5.1 لكل 1,000 (النسبة 1.2، 1.0–1.5)، ومعدل إيجابيات كاذبة متطابقاً قدره 1.5%، وانخفاضاً بنسبة 44.3% في قراءات الفحص [108]. وفي الفوج الكامل البالغ 105,934 امرأة، كان الاكتشاف 6.4 مقابل 5.0 لكل 1,000 (النسبة 1.29، 1.09–1.51)، مع 270 مقابل 217 سرطاناً غازياً، معظمها صغيرة وسلبية العقد، و68 مقابل 45 سرطاناً لابداً؛ ولم يكن الاستدعاء أعلى بشكل دال [107]. وكانت سرطانات الفترة الفاصلة، وهي نقطة النهاية الأولية، 1.55 مقابل 1.76 لكل 1,000 (النسبة 0.88، 0.65–1.18)، ضمن هامش عدم الدونية البالغ 20%، مع حساسية 80.5% مقابل 73.8% ونوعية 98.5% في المجموعتين [8]. ووجدت دراسة PRAIM الألمانية التي شملت 463,094 امرأة اكتشافاً قدره 6.7 مقابل 5.7 لكل 1,000 (+17.6%، 5.7–30.8) دون استدعاء أعلى [109]. وعليه فإن الذكاء الاصطناعي بديل آمن للقارئ ضمن برامج القراءة المزدوجة؛ وأثره على التشخيص المفرط غير مقيس، ويُظهر فائض السرطانات اللابدة في MASAI أن الاكتشاف الأعلى ليس هو الاكتشاف الأفضل.

الفحص لدى حاملات الطفرات الجنسية (germline) وتركيبة حالات الجرّاح

الماموغرافيا وحدها غير كافية لحاملات طفرات BRCA. ففي 236 حاملة لطفرات BRCA1/2 في عمر 25–65 سنة، اكتشف الرنين المغناطيسي 17 من 22 سرطاناً (الحساسية 77%) مقابل 36% للماموغرافيا و33% للموجات فوق الصوتية و9.1% للفحص السريري [113]؛ وتوصي الإرشادات بالرنين المغناطيسي السنوي من سن 25، مع إضافة الماموغرافيا من سن 30 [76]. وفي الخطر العائلي دون وجود متغير BRCA1/2 أو TP53، وجدت تجربة FaMRIsc (1,355 امرأة في عمر 30–55 سنة) أن الرنين المغناطيسي السنوي اكتشف سرطانات أكثر من الماموغرافيا (40 مقابل 15)، وأصغر حجماً (الوسيط 9 مقابل 17 مم)، وأقل إيجابية للعقد [114].

ويغيّر الفحص أيضاً ما يجريه الجرّاحون من عمليات. فالتحول من 36% إلى 68% من الأورام الصغيرة في SEER [1] هو الوجه الجراحي لجدل التشخيص المفرط، وكذلك DCIS: ففي اتحاد مراقبة سرطان الثدي شكّلت 28.2% (23.9–32.5) من السرطانات المكتشفة بالفحص في عمر 40–49 و16.0% (13.3–18.7) في عمر 70–84، وكانت الماموغرافيا أكثر حساسية لـDCIS (86.0%) منها للسرطان الغازي (75.1%)[115]؛ وعبر البرامج الأوروبية تشكّل نحو خُمس المرض المكتشف بالفحص [56]. وتشير نتيجة كوكرين بزيادة 20% في عمليات استئصال الثدي لدى النساء المفحوصات [90] والارتفاع بنسبة 51% في اكتشاف السرطانات اللابدة بالقراءة بالذكاء الاصطناعي [107] إلى الاتجاه نفسه. وتجارب المراقبة النشطة التي استُعرضت في الجزء الأول (COMET وLORIS وLORD) هي الاستجابة العلاجية لمشكلة خلقها الفحص؛ فالجرّاح الذي يعالج DCIS المكتشفة بالفحص إنما يعالج، جزئياً، الخزان الموصوف في القسم 6.1.

الفحص بالأرقام

1. تقلل الدعوة إلى الفحص وفيات سرطان الثدي بنحو 20% (RR 0.80، 0.73–0.89)؛ ولكل 10,000 امرأة بريطانية تُدعى من سن 50 لمدة 20 سنة، تُمنع 43 وفاة ويُشخَّص 129 سرطاناً تشخيصاً مفرطاً [2,3].
2. تصف تقديرات التشخيص المفرط البالغة 1–10% و19–52% الظاهرة نفسها بمقامات مختلفة وتعديل مختلف لزمن الاستباق [33,92].
3. USPSTF 2024: كل سنتين من 40 إلى 74؛ أوروبا: كل سنتين في عمر 50–69، مشروط في عمر 45–49 و70–74؛ المملكة المتحدة: كل ثلاث سنوات في عمر 50–70 [4,5].
4. يقلل الرنين المغناطيسي التكميلي سرطانات الفترة الفاصلة إلى النصف في الأثداء الكثيفة جداً (2.5 مقابل 5.0 لكل 1,000)[6]؛ ويكتشف الرنين المغناطيسي المختصر والماموغرافيا المعزَّزة بالتباين نحو أربعة أضعاف ما تكتشفه الموجات فوق الصوتية الآلية من السرطانات [7].
5. القراءة المدعومة بالذكاء الاصطناعي غير أدنى من حيث سرطانات الفترة الفاصلة، وترفع الاكتشاف بنسبة 29% وتخفض عبء القراءة بنسبة 44%[8,107].
6. تحتاج حاملات طفرات BRCA إلى الرنين المغناطيسي السنوي من سن 25؛ وتشكّل DCIS نسبة 16–28% من السرطانات المكتشفة بالفحص، وتُناقش معالجتها في الجزء الأول [76,115].

التقييم التشخيصي وتحديد المرحلة

غطّى الجزء الأول من هذه السلسلة تصنيف TNM وتحديد المرحلة الإنذاري وتوطين الآفات غير المجسوسة؛ ولا يُعاد أي منهما هنا. ويتابع هذا القسم المريضة من الزيارة الأولى إلى النقطة التي يُخطَّط عندها للعملية، أو لتأجيلها من أجل العلاج الجهازي. ولا يستحق الفحص مكانه إلا إذا غيّر قراراً؛ وعدة فحوص تُناقش هنا دقيقة، لكنها، وفق الأدلة العشوائية، لا تحسّن النتائج الجراحية.

التقييم الثلاثي وعيادة الزيارة الواحدة

يجمع التقييم الثلاثي بين الفحص السريري والتصوير وأخذ العينات بالإبرة. وللفحص السريري وحده حساسية مجمَّعة قدرها 54% ونوعية 94%، مع نسبة أرجحية سلبية 0.47 (فاصل الثقة 95% 0.40–0.56)، ولذلك لا يستبعد الفحص الطبيعي السرطان [116]. وكان للماموغرافيا الرقمية للفحص في اتحاد مراقبة سرطان الثدي (1,682,504 فحوص) حساسية 86.9% (فاصل الثقة 95% 86.3–87.6) ونوعية 88.9%، مع اكتشاف 5.1 سرطانات لكل 1,000 [117]. ويضعف العمر والكثافة ذلك: فقد تراوحت الحساسية المعدَّلة من 62.9% في الأثداء الكثيفة جداً إلى 87.0% في الأثداء الدهنية، ومن 68.6% في عمر 40–44 إلى 83.3% في عمر 80–89، مع انخفاض النوعية من 96.9% إلى 89.1% عبر تدرج الكثافة [118]. وتستعيد الموجات فوق الصوتية جزءاً مما تخفيه الكثافة: ففي ACRIN 6666 (2,809 امرأة ذوات أثداء كثيفة) أضافت 4.2 سرطانات لكل 1,000 (فاصل الثقة 95% 1.1–7.2) إلى الماموغرافيا، لكن القيمة التنبؤية الإيجابية لتوصية الخزعة انخفضت من 22.6% إلى 11.2%[119]. وفي عيادة الأعراض تُوجَّه الموجات فوق الصوتية إلى موجودة معينة، وتحت سن 40 تكون فحص التصوير الأول.

يُبلَّغ عن الموجودات وفق معجم ACR BI-RADS، الذي تعرّف طبعته الخامسة الفئة 3 بأنها تحمل احتمال خباثة ≤2%، والفئة 4 بأنها >2% إلى <95% مع تقسيمات فرعية 4A (>2–10%) و4B (>10–50%) و4C (>50–<95%)، والفئة 5 بأنها ≥95%[34]. وفي قاعدة البيانات الوطنية الأمريكية للماموغرافيا كانت القيمة التنبؤية الإيجابية للخزعة 7.6% للفئة 4A و22% للفئة 4B و69.3% للفئة 4C، رغم أن التقسيمات الفرعية لم تُستخدم إلا في ثلث تقارير الفئة 4 [120].

ومعيار المسار لا يقل أهمية عن الفحوص. فتشترط مؤشرات الجودة لـEUSOMA أن تخضع 90% على الأقل من النساء المصابات بسرطان الثدي للماموغرافيا والموجات فوق الصوتية قبل الجراحة لكلا الثديين والإبطين، وأن يكون لدى 85% على الأقل تشخيص نسيجي أو خلوي (B5/C5) قبل الجراحة، وأن تنتقل 80% على الأقل من الفحص التشخيصي الأول إلى العلاج الأول في غضون ستة أسابيع [121]. وفي إنجلترا، يوجّه دليل NICE NG12 إلى إحالة الاشتباه بالسرطان للنساء في سن 30 فما فوق ذوات الكتلة الثديية غير المفسَّرة، وللنساء في سن 50 فما فوق ذوات الإفراز الحلمي أحادي الجانب أو الانكماش أو أي تغيّر آخر مثير للقلق [122]؛ ومنذ 1 أكتوبر 2023 استُبدل معيار الانتظار لأسبوعين بمعيار التشخيص الأسرع (Faster Diagnosis Standard)، الذي يقضي بأن يُشخَّص السرطان أو يُستبعد لدى 75% من المرضى المحالين على وجه الاستعجال في غضون 28 يوماً [123]. وتجعل عيادة الزيارة الواحدة ذلك قابلاً للتحقيق؛ ووجدت المقارنة العشوائية الوحيدة (670 امرأة) أنها قللت القلق عند 24 ساعة لكن ليس عند ثلاثة أسابيع أو ثلاثة أشهر [124]، ولذلك فإن مسوّغها هو الإنتاجية والاكتمال لا فائدة نفسية دائمة.

التشخيص النسيجي

حلّت خزعة الإبرة الأساسية محل الرشف بالإبرة الدقيقة لأنها أكثر حساسية وتوفر نسيجاً للواسمات الحيوية: ففي 12 سلسلة استباقية قارنت بين الطريقتين لدى المرضى أنفسهم (1,802 مريضة)، كانت الحساسية 87% (فاصل الثقة 95% 84–88) لخزعة الإبرة الأساسية مقابل 74% (72–77) للفحص الخلوي، مع نوعية متقاربة (98% مقابل 96%)[125]. وتقلل الخزعة بمساعدة التفريغ (VAB) خطأ أخذ العينة لكنها لا تلغيه. فعندما تُظهر خزعة الإبرة الأساسية سرطانة قنوية لابدة، يُعثر على سرطان غازٍ عند الاستئصال في 25.9% (فاصل الثقة 95% 22.5–29.5؛ 52 دراسة، 7,350 آفة)، وبتواتر أكبر مع الإبرة الآلية قياس 14 مقارنة بـVAB قياس 11 (P = 0.006)، ومع الآفات عالية الدرجة أو المكوِّنة لكتلة أو المجسوسة أو التي تتجاوز 20 مم [126]. وبالنسبة لفرط التنسج القنوي اللانمطي (ADH) تبلغ نسبة الترقية المجمَّعة بين الآفات المستأصلة جراحياً 29% (فاصل الثقة 95% 26–32؛ تحليل تجميعي لـ 6,458 آفة): 42% بعد أخذ العينة بتوجيه الموجات فوق الصوتية و23% بعد أخذها بالتوجيه التجسيمي، و14% (8–23) عندما أوحى التصوير بالإزالة الكاملة [127]. ولذلك يجب معرفة قياس الإبرة وطريقة التوجيه ونسبة الآفة المزالة قبل تفسير أي نتيجة B3.

وقد تحوّلت معالجة آفات B3 نحو الاستئصال بمساعدة التفريغ (VAE). فقد أوصى مؤتمر الإجماع الدولي الثالث (33 عضواً، 2023) بالاستئصال المفتوح لـADH على خزعة الإبرة الأساسية، وبأغلبية 76% بعد VAB؛ أما للتنشؤ الفصيصي الكلاسيكي والندبة الشعاعية والورم الحليمي دون لانمطية واللانمطية الظهارية المسطحة، فقد قبلت المراقبة بعد الإزالة الكاملة بـVAB من 90% و82% و100% و100% من أعضاء اللجنة على التوالي [35]. ويسير الدليل الأوروبي لعام 2024 الصادر عن EUSOMA وEUSOBI وESP وESSO في الاتجاه نفسه، تاركاً الاختيار بين VAE والجراحة للفريق متعدد التخصصات وفق اللانمطية والحجم وكفاية أخذ العينة وتفضيل المريضة [36]. وتُلخَّص أدناه معدلات الترقية التي يستند إليها هذا الموقف.

ينبغي وضع مشبك واسم في الورم عند الخزعة التشخيصية كلما كان العلاج المساعد المسبق (neoadjuvant) محتملاً، لأن الاستجابة السريرية الكاملة لا تترك شيئاً لتوطينه: ففي 373 امرأة عولجن بالعلاج الكيميائي المساعد المسبق مع الحفاظ على الثدي، كان التحكم الموضعي لخمس سنوات 98.6% مع المشبك و91.7% دونه (P = 0.02)[131]. ويُناقش وضع المشبك في العقدة الإبطية المأخوذة منها الخزعة في الجزء الأول من هذه السلسلة.

يتبع الإبلاغ عن الواسمات الحيوية معايير ASCO/CAP. فمستقبل الإستروجين إيجابي عند 1% أو أكثر من النوى، مع الإبلاغ عن "ER منخفض الإيجابية" (1–10%) بشكل منفصل لأن الفائدة من العلاج الهرموني في هذه المجموعة غير موصوفة جيداً [132]. والكيمياء النسيجية المناعية لـHER2 بدرجة 2+ هي تلوين غشائي كامل ضعيف إلى متوسط في >10% من الخلايا، مع اشتراط الكيمياء النسيجية المناعية المصاحبة لمجموعات التهجين في الموضع غير الشائعة 2–4 [133]؛ وأكد تحديث عام 2023 هذه الخوارزمية، ولأن trastuzumab deruxtecan مرخَّص للأورام 1+ و2+/سلبية ISH، أضاف تعليقاً حول التمييز بين 0 و1+ دون إنشاء فئة رسمية باسم "HER2 منخفض" [38]. وذلك التمييز هو الدرجة الأقل قابلية للتكرار في الاختبار: فبين 18 اختصاصي أمراض قرؤوا 170 خزعة، كان التوافق 26% للتمييز بين 0 و1+ مقابل 58% للتمييز بين 2+ و3+[134]. وليس لـKi-67 فائدة سريرية إلا عند طرفيه: فيقبل الفريق الدولي العامل لـKi67 القيم ≤5% أو ≥30% لتقدير الإنذار في المرض T1–2 N0–1 الإيجابي لمستقبلات الإستروجين والسلبي لـHER2، ويعدّ القيم المتوسطة غير مفيدة [135].

الموجات فوق الصوتية الإبطية وخزعة الإبرة قبل الجراحة

خزعة الإبرة بتوجيه الموجات فوق الصوتية للعقدة المشبوهة نوعية لكنها متوسطة الحساسية فقط: فعبر 31 دراسة (6,166 امرأة) كانت الحساسية 79.6% (فاصل الثقة 95% 74.1–84.2) والنوعية 98.3% (97.2–99.0)، وجرى تحديد وسيط 55.2% من النساء إيجابيات العقد قبل الجراحة [136]. أما لمسار الموجات فوق الصوتية بأكمله مع الخزعة أو دونها، فالحساسية المجمَّعة 50% (فاصل الثقة 95% 43–57)، ولدى واحدة من كل أربع نساء ذوات تقييم سلبي عقدة خافرة إيجابية [137]. وقد صُمم الاختبار لعصر كانت فيه أي عقدة إيجابية تعني التجريف، وقد انتهى ذلك العصر.

وقد غيّر تطوران وُصفا في الجزء الأول دوره. ففي SOUND وINSEMA كانت الموجات فوق الصوتية الإبطية السلبية معيار الدخول لإغفال خزعة العقدة الخافرة، ولذلك صار للموجات فوق الصوتية الطبيعية الآن نتيجة تدبيرية إيجابية. وبعد ACOSOG Z0011 وAMAROS، لم تعد عقدة خافرة واحدة أو اثنتان ذواتا نقائل كبيرة تستوجبان التجريف، ومن ثم تنطوي خزعة الإبرة الإيجابية على خطر "المبالغة في تحديد مرحلة" المرض منخفض العبء. ففي سلسلة Memorial Sloan Kettering التي شملت 141 امرأة بأورام cT1–2 N0 بالفحص السريري لكن مع خزعة عقدية إيجابية، كان لدى 47% عقدة إيجابية واحدة أو اثنتان فقط في التشريح المرضي النهائي وكنّ سيستوفين معايير Z0011؛ ولم يتنبأ بثلاث عقد إيجابية أو أكثر سوى وجود أكثر من عقدة شاذة واحدة في التصوير (68% مقابل 43%، P = 0.003)[138]. وفي 425 امرأة مؤهلة لـZ0011 بنقائل في العقدة الخافرة، لم تحتج 71% ممن كان تصويرهن الإبطي شاذاً إلى التجريف [139]. والملاحظة المقابلة هي أن المرض العقدي المكتشف بالموجات فوق الصوتية أسوأ بيولوجياً: ففي 302 مريضة إيجابية العقد، كان لدى اللواتي اكتُشف المرض لديهن بالموجات فوق الصوتية نقائل كبيرة أكثر وامتداد خارج العقدة أكثر وبقاء خالٍ من المرض أسوأ (HR 2.71، فاصل الثقة 95% 1.49–4.92) مقارنة باللواتي اكتُشف لديهن عند خزعة العقدة الخافرة [140]. وكلتا الملاحظتين متوافقتان: فخزعة الإبرة الإيجابية تُثري بالمرض مرتفع العبء دون أن تحدده بشكل موثوق. ويُبقي الإجماع الأوروبي لعام 2026 على الموجات فوق الصوتية الإبطية التي يجريها اختصاصي الأشعة معياراً لتقييم العقد [14]؛ وتقدير المؤلفين أن خزعة الإبرة الإيجابية لدى مريضة سلبية العقد سريرياً ينبغي أن تدفع إلى مناقشة العلاج المساعد المسبق أو خزعة العقدة الخافرة، لا إلى التجريف التلقائي.

الرنين المغناطيسي للثدي قبل الجراحة

الرنين المغناطيسي هو الاختبار الأكثر حساسية لامتداد الورم، وتُظهر التجارب العشوائية أن الحساسية لا تترجَم إلى جراحة أفضل. ففي COMICE (1,623 امرأة مجدولة للاستئصال الموضعي الواسع)، كانت إعادة الجراحة في غضون ستة أشهر 19% مع الرنين المغناطيسي و19% دونه (OR 0.96، فاصل الثقة 95% 0.75–1.24)[12]. وفي MONET (418 امرأة بآفات غير مجسوسة)، رفع الرنين المغناطيسي قبل الخزعة، على نحو متناقض، إعادة الاستئصال بعد الحفاظ على الثدي من 12% إلى 34% (P = 0.008) دون تغيير معدل استئصال الثدي [141]. ووجد التحليل التجميعي لتسع دراسات مضبوطة (3,112 مريضة) أن الرنين المغناطيسي ضاعف استئصال الثدي الأولي (16.4% مقابل 8.1%، OR 2.22) ورفع استئصال الثدي الإجمالي (25.5% مقابل 18.2%، OR 1.54) دون تقليل إعادة الاستئصال (11.6% مقابل 11.4%)[142]؛ وأكد تحديث عام 2017 (19 دراسة، 85,975 مريضة) ارتفاع أرجحية استئصال الثدي (OR 1.39، فاصل الثقة 95% 1.23–1.57) واستئصال الثدي الوقائي المقابل (OR 1.91، 1.25–2.91)، دون أثر على إعادة الاستئصال أو إعادة الجراحة أو الحواف الإيجابية [13]. ولا يحسّن الرنين المغناطيسي النتيجة الورمية أيضاً: ففي تحليل تجميعي لبيانات المرضى الفردية شمل 3,169 امرأة، كان البقاء الخالي من النكس الموضعي لثماني سنوات 97% مع الرنين المغناطيسي و95% دونه (HR المعدَّل 0.88، فاصل الثقة 95% 0.52–1.51)[143]. ويُظهر فوج MIPA الاستباقي (5,896 امرأة، 27 مركزاً) النمط الواقعي: ارتبط الرنين المغناطيسي بزيادة 11.3% في عمليات استئصال الثدي وانخفاض 3.2% في إعادة الجراحة (8.5% مقابل 11.7%) لدى اللواتي حُفظ ثديهن [144]، وهي مقايضة غير مواتية في تقدير المؤلفين، ويُدفع ثمنها جزئياً عبر آفات لا تظهر إلا بالرنين المغناطيسي وتغيّر الخطة قبل أخذ خزعة منها.

وللرنين المغناطيسي بالتالي دواعٍ محددة. والسرطانة الفصيصية الغازية هي الأقوى بينها: فيرتبط الحجم بالرنين المغناطيسي بالتشريح المرضي (r = 0.85) بشكل أفضل بكثير من الماموغرافيا (r = 0.27)[145]، وانخفضت إعادة الاستئصال من 27% إلى 9% (OR 3.64، فاصل الثقة 95% 1.30–10.20) في فوج من مركزين [146]، ووجدت التحليلات التجميعية إعادة استئصال أقل في المرض الفصيصي (10.9% مقابل 18.0%، OR 0.56) دون فائض في استئصال الثدي في المجموعة الفرعية الفصيصية (OR 1.00)[13,142]. وفي السرطان الأولي الخفي الذي يظهر بنقيلة إبطية، يجد الرنين المغناطيسي الورم الأولي لدى أكثر من ثلثي المرضى ويتيح الحفاظ على الثدي لدى نحو الثلث، شريطة أخذ خزعة من كل آفة يكتشفها الرنين المغناطيسي [147]. وبعد العلاج المساعد المسبق يكون الرنين المغناطيسي أفضل اختبار تصويري للمرض المتبقي، بمساحة تحت المنحنى قدرها 0.88 عبر 44 دراسة (2,050 مريضة)، تنخفض إلى 0.83 عند تعريف الاستجابة المرضية الكاملة تعريفاً صارماً؛ وباعتماد تعزيز لا يتجاوز النسيج الطبيعي عتبةً، كانت الحساسية والنوعية كلتاهما 0.83 [148]. ولا يستطيع الرنين المغناطيسي أن يؤكد استجابة كاملة، ولهذا تعتمد تجارب إغفال الجراحة في الجزء الأول على الخزعة الموجَّهة بالتصوير.

أدرجت توصيات EUSOMA لعام 2010 تقييم الاستجابة للعلاج المساعد المسبق، والأثداء المكبَّرة أو المعاد بناؤها، والسرطان الأولي الخفي، والموجودات التقليدية الملتبسة ضمن الدواعي [149]. وينص الإجماع الأوروبي لعام 2026 الصادر عن EUSOBI وESSO وESP وESTRO (13 خبيراً، إجماع على 67.4% من البيانات) على أنه لا ينبغي لجميع المرضى الخضوع للرنين المغناطيسي قبل الجراحة، ويسمّي من يُرجَّح أن يستفدن: السرطانة الفصيصية، والسرطان المفرط التعبير عن HER2 أو ثلاثي السلبية، والمرض المشتبه بكونه متعدد البؤر أو متعدد المراكز، والتصوير التقليدي المتعارض، وDCIS عالية الدرجة على الخزعة التجسيمية، وجميع المريضات اللواتي يتلقين العلاج المساعد المسبق (رنين مغناطيسي قبل العلاج وفي نهايته)؛ ويجب أخذ خزعة من الموجودات التي لا تظهر إلا بالرنين المغناطيسي، ولا ينبغي لمؤسسة لا تستطيع ترتيب خزعة موجَّهة بالرنين المغناطيسي أن تقدّم الرنين المغناطيسي قبل الجراحة [14]. ولا تُعدّ الأثداء الكثيفة وحدها داعياً في تلك الوثيقة. وتتقارب الإرشادات حول النسيج الفصيصي والعلاج المساعد المسبق والسرطان الأولي الخفي، وتتباين حول النمط الفرعي البيولوجي، الذي يدرجه الإجماع الأوروبي ولا تتناوله الأدلة العشوائية.

تحديد المرحلة الجهازي

عائد تصوير تحديد المرحلة في المرض المبكر عديم الأعراض منخفض جداً بحيث لا يسوّغ الاستخدام الروتيني. فعبر 22 دراسة (14,824 مريضة) كان وسيط انتشار النقائل البعيدة 7.0%، وهو الأدنى في المرحلتين I–II ويرتفع مع المرحلة؛ وكانت النوعية 91.4% للتصوير التقليدي المشترك و98.1% لـFDG-PET/CT، وتعكس العوائد العالية لـPET/CT جزئياً انتقاء المرض المتقدم [150]. وتُجمع الإرشادات على أنه لا ينبغي تحديد مرحلة المرض في المرحلة I عديمة الأعراض والمرحلة II القابلة للجراحة: فتدرج قائمة Choosing Wisely الأولى لـASCO التصوير بـPET وCT ومسح العظام في سرطان الثدي المبكر منخفض خطر النقائل ضمن الفحوص الخمسة الواجب تجنبها [151]؛ وتشترط EUSOMA ألا تُحدَّد مرحلة 95% على الأقل من هؤلاء النساء، وأن تُحدَّد مرحلة 95% على الأقل من النساء في المرحلة III [121]؛ ويتخذ ESMO 2024 وNCCN الموقف نفسه، مع إدراج NCCN لـFDG-PET/CT خياراً من المرحلة III [152–154].

وفي المرض المتقدم موضعياً يكون السؤال أي اختبار. فقد قارنت تجربة PET-ABC العشوائية (369 مريضاً بسرطانة قنوية T3N0 أو في المرحلة III) بين FDG-PET/CT ومسح العظام مع CT: رفع PET/CT مرحلة 23% إلى المرحلة IV مقابل 11% (الفرق المطلق 12.3%، فاصل الثقة 95% 3.9–19.9؛ P = 0.002)، وتلقى عدد أقل من مرضى PET/CT علاجاً مشتركاً بقصد الشفاء (81% مقابل 89.2%، P = 0.03)[155]. ويعدّل النسيج العائد: ففي 146 سرطانة فصيصية كشف PET/CT نقائل غير مشتبه بها لدى 0 من 8 في المرحلة I، و4% في المرحلة II، و11% في المرحلة III، مقابل 22% في السرطانات القنوية في المرحلة III [154]. وفي سرطان الثدي الالتهابي، وجد PET/CT الأساسي مرضاً عقدياً خارج الإبط لدى 56% وآفات بعيدة لدى 31% من 59 مريضة [156]. وعبء تحديد المرحلة هو النتيجة الإيجابية الكاذبة: ففي المجموعات منخفضة الانتشار يفوق عدد الموجودات العرضية التي يجري استقصاؤها عدد النقائل المكتشفة، وهذا هو الأساس الكمي لتوصية Choosing Wisely [150,151].

الاختبارات الجينومية والجرّاح

تحدد الاختبارات متعددة الجينات العلاج الكيميائي لا الجراحة، لكنها تحدد على نحو متزايد تسلسل العلاج. ويمتلك مؤشر النكس ذو 21 جيناً (Oncotype DX) أقوى الأدلة الاستباقية. ففي تجربة TAILORx، كان لدى 1,626 من أصل 10,253 امرأة (15.9%) مصابة بمرض إيجابي لمستقبلات الهرمونات، سلبي لـ HER2، سلبي العقد، مؤشر يتراوح بين 0–10 ومعدل خلو من النكس البعيد خلال خمس سنوات بلغ 99.3% بالعلاج الهرموني وحده [157]. وبين 6,711 امرأة بمؤشر 11–25 وُزّعن عشوائياً على العلاج الهرموني مع العلاج الكيميائي أو بدونه، لم يكن العلاج الهرموني وحده أدنى فعالية (البقاء الخالي من المرض الغازي HR 1.08، فاصل الثقة 95% 0.94–1.24؛ الخلو من النكس البعيد خلال تسع سنوات 94.5% مقابل 95.0%)، مع اقتصار فائدة العلاج الكيميائي على النساء بعمر 50 عاماً أو أقل بمؤشر 16–25 [15]. ووسّعت تجربة RxPONDER ذلك ليشمل عقدة واحدة إلى ثلاث عقد إيجابية: فبين 5,018 امرأة بمؤشر 25 أو أقل، لم تحقق المريضات بعد سن اليأس أي فائدة (البقاء الخالي من المرض الغازي خلال خمس سنوات 91.9% مقابل 91.3%، HR 1.02، فاصل الثقة 95% 0.82–1.26)، بينما حققتها المريضات قبل سن اليأس (89.0% مقابل 93.9%، HR 0.60، 0.43–0.83)، دون تدرّج عبر قيم المؤشر [16]؛ وما إذا كان ذلك يعكس أثر العلاج الكيميائي أم كبت المبيض الناجم عن العلاج الكيميائي يبقى أمراً غير محسوم.

اختُبر MammaPrint في تجربة MINDACT. فعند متابعة وسيطة مدتها 8.7 سنة، كان لدى النساء ذوات الخطر السريري المرتفع والخطر الجينومي المنخفض اللواتي لم يتلقين علاجاً كيميائياً بقاء خالٍ من النقائل البعيدة خلال خمس سنوات بلغ 95.1% (فاصل الثقة 95% 93.1–96.6)، أي فوق حد عدم الدونية البالغ 92%؛ وفي المجموعة الموزعة عشوائياً بلغ المعدل خلال ثماني سنوات 92.0% مع العلاج الكيميائي مقابل 89.4% بدونه (HR 0.66، 0.48–0.92)، بفارق مطلق قدره 2.6 نقطة لم يزدد مع إيجابية العقد، واقتصر، في تحليل استكشافي ضعيف القوة الإحصائية، على النساء بعمر 50 عاماً أو أقل (5.0 مقابل 0.2 نقطة)[39]. ويحدد حد الخطر المنخفض جداً أوراماً قد لا تحتاج إلى أي علاج جهازي: فقد كان 15% من مريضات MINDACT في فئة الخطر المنخفض جداً، بفترة خالية من النقائل البعيدة خلال ثماني سنوات بلغت 97.0% وبقاء نوعي لسرطان الثدي بلغ 99.6%[158]، وفي أتراب STO-3 السابقة لعصر الفحص لم تُسجَّل أي وفاة بسرطان الثدي خلال 15 عاماً لدى النساء ذوات الخطر المنخفض جداً على التاموكسيفين، وبلغ البقاء النوعي للمرض خلال 20 عاماً 94% دون علاج جهازي [159]. أما EndoPredict وProsigna فهما إنذاريان في تصاميم استباقية–استعادية: كان لدى المريضات منخفضات الخطر وفق EPclin نكس بعيد خلال عشر سنوات بنسبة 4% مقابل 22–28% للخطر المرتفع [160]، وحملت فئة الخطر المنخفض وفق PAM50 خطر نقائل خلال عشر سنوات أدنى من 3.5%[161]. وفي مقارنة TransATAC داخل المريضة الواحدة، أضاف مؤشر خطر النكس (HR 2.56، فاصل الثقة 95% 1.96–3.35) وEPclin (HR 2.14) معلومات إنذارية أكثر من مؤشر النكس (HR 1.69)، وأسهمت جميع التواقيع الجينية بقدر أقل في المرض إيجابي العقد [162,163]. ولا يمتلك أي منهما أدلة على التنبؤ بالاستجابة للعلاج الكيميائي تعادل أدلة TAILORx.

الأهمية الجراحية تكمن في التسلسل. فالمؤشر المحسوب على خزعة الإبرة الأساسية التشخيصية يوجّه النتيجة المنخفضة أو المتوسطة مع ورم قابل للاستئصال إلى الجراحة أولاً، والنتيجة المرتفعة إلى العلاج الكيميائي المساعد الجديد، حيث تحكم الاستجابة تدبير الإبط والعلاج الإشعاعي (الجزء الأول). كما يتنبأ المؤشر بالاستجابة: ففي 989 مريضة من قاعدة بيانات السرطان الوطنية، حدثت الاستجابة الكاملة المرضية لدى 4.3% وارتبطت بمؤشر مرتفع (OR معدّل 4.87، فاصل الثقة 95% 2.01–11.82)[164]. وفي سجل NBRST، بلغ معدل الاستجابة الكاملة المرضية للعلاج الكيميائي لدى الأورام "اللمعية سريرياً" 11%، وارتفع إلى 32% لدى نسبة 18% التي أُعيد تصنيفها قاعدية بالتنميط الجزيئي الفرعي، في حين استجاب 68% من الأورام اللمعية جزيئياً سريرياً للعلاج الهرموني المساعد الجديد [165]. وبالنسبة للمريضة إيجابية مستقبلات الإستروجين ذات النتيجة منخفضة الخطر التي تحتاج إلى تصغير الورم لإتاحة الجراحة المحافظة، فإن العلاج الهرموني المساعد الجديد هو المسار المنطقي، والاختبار هو ما يجعل هذا الخيار قابلاً للدفاع عنه.

إن الحمض النووي الورمي الدائر (ctDNA) لكشف المرض المتبقي الجزيئي صالح سريرياً لكنه ليس اختباراً معيارياً: ففي 101 مريضة خضعن لاختبارات مخصصة، تنبأ الكشف عنه أثناء المتابعة بالنكس (HR 25.2، فاصل الثقة 95% 6.7–95.6) بمدة سبق وسيطة قدرها 10.7 شهر [166]. ولم تتبع ذلك فائدة سريرية. ففي تجربة c-TRAK TN (161 مريضة بسرطان ثلاثي السلبية تحت مراقبة كل ثلاثة أشهر)، كُشف ctDNA لدى 27.3% بحلول 12 شهراً، لكن 72% ممن خُصّصن للتدخل كان لديهن نقائل بالفعل عند التدريج، ولم تحقق أي من المريضات الخمس اللواتي بدأن البيمبروليزوماب تصفية مستدامة [17]. أما تجربة ZEST، وهي تجربة من الطور الثالث للنيرابريب في المرض ثلاثي السلبية أو الحامل لطفرة BRCA الإيجابي لـ ctDNA، فقد فحصت 1,901 مريضة، ووجدت 147 (7.7%) إيجابية، ووزّعت 40 منهن عشوائياً ثم أُوقفت؛ وكان لدى 55% من المريضات الإيجابيات لـ ctDNA نكس شعاعي عند أول اختبار إيجابي [167]. وكثيراً ما يكون كشف ctDNA بعد العلاج إشارة متأخرة لنقائل مستقرة، والاختبارات غير قابلة للتطبيق العملي خارج التجارب.

التقييم التشخيصي: ما الذي يغيّر العملية الجراحية

1. يُعدّ التشخيص B5/C5 قبل الجراحة لدى 85% على الأقل وبدء العلاج الأول خلال ستة أسابيع لدى 80% على الأقل من معايير EUSOMA [121]؛ والفحص السريري الطبيعي (حساسية 54%) لا يستبعد السرطان أبداً [116].
2. يُرفع تصنيف واحد من كل أربعة تشخيصات DCIS بخزعة الإبرة الأساسية وثلاثة من كل عشرة تشخيصات ADH عند الاستئصال [126,127]؛ ويمكن تدبير معظم آفات B3 عدا ADH بالاستئصال بمساعدة التفريغ [35,36].
3. ضع مشبكاً في الورم عند الخزعة كلما كان العلاج المساعد الجديد محتملاً: السيطرة الموضعية خلال خمس سنوات 98.6% مقابل 91.7% دون مشبك [131].
4. لا تُثبت خزعة الإبرة الإبطية الإيجابية لدى مريضة سلبية العقد سريرياً الحاجة إلى تجريف الإبط؛ فنحو النصف لديهن عقدة واحدة أو عقدتان إيجابيتان فقط [138].
5. لا يقلل التصوير بالرنين المغناطيسي قبل الجراحة إعادة العملية (COMICE 19% مقابل 19%) أو النكس، ويرفع معدل استئصال الثدي (OR 1.39)؛ فاحتفظ به للسرطانة الفصيصية وتقييم العلاج المساعد الجديد والورم الأولي الخفي والتصوير المتعارض [12–14].
6. لا تدريج جهازي للمرحلتين I–II دون أعراض؛ ويُجرى PET/CT أو التصوير المقطعي المحوسب مع مسح العظام ابتداءً من المرحلة III، حيث يرفع PET/CT مرحلة المرض لدى 23% مقابل 11%[151,155].
7. تحدد الاختبارات الجينومية على خزعة الإبرة الأساسية التشخيصية الجراحة أولاً مقابل العلاج المساعد الجديد؛ وتبقى اختبارات المرض المتبقي بـ ctDNA قيد البحث [15,17].

الجداول الملخصة

إعادة بناء الثدي

معدلات الإقبال والقرار

تُعدّ إعادة بناء الثدي بعد الاستئصال جزءاً روتينياً من الحوار الجراحي، لكن استخدامها لا يزال متفاوتاً. ففي التدقيق الوطني الإنجليزي لاستئصال الثدي وإعادة بنائه (NMBRA)، خضعت 21% من 16,485 امرأة أجرين استئصال الثدي في 2008–2009 لإعادة بناء فورية، بمعدلات إقليمية تراوحت بين 9% و43%؛ وتلت المضاعفات الموضعية 10.3% من عمليات استئصال الثدي وحدها و11.0–18.2% من عمليات إعادة البناء الفورية، وكانت درجات مظهر الثدي والرفاه عند 18 شهراً أعلى بعد إعادة البناء الفورية منها بعد الاستئصال وحده [168]. وأظهرت إحصاءات النوبات الاستشفائية لـ 44,837 عملية استئصال ثدي التدرج العمري (32.7% دون 50 عاماً، و1.5% بعمر 70 أو أكثر) والتباين الإقليمي الذي صمد بعد تعديل مزيج الحالات (8.0–29.4%)[169]. وفي الولايات المتحدة، ارتفعت إعادة البناء بين النساء المؤمَّن عليهن من 46% عام 1998 إلى 63% عام 2007، مع تزايد استخدام الغرسات وتراجع الطرق الذاتية [170]؛ وفي عينة المرضى الداخليين الوطنية، ارتفعت إعادة البناء الفورية من 20.8% إلى 37.8% بين 1998 و2008، بينما نما استخدام الغرسات بنسبة 11% سنوياً وتجاوز الطرق الذاتية بعد 2002 [171]. ويوصي الدليل NICE NG101 بعرض إعادة البناء على الجميع بعد استئصال الثدي، وبعرض الخيارين الفوري والمؤجل سواء أكانا متاحين محلياً أم لا، وبعرض إعادة البناء الفورية "بما في ذلك من قد يحتجن إلى العلاج الإشعاعي، ما لم تكن لديهن أمراض مرافقة تحول دون الجراحة الترميمية"[172]؛ وينص دليل ASPS على وجوب عرض الإحالة قبل الجراحة إلى جرّاح تجميل على المريضات اللواتي يخضعن لاستئصال الثدي [173].

تقوم الفرضية الأورامية على إمكانية الحفاظ على الغلاف الجلدي، وغالباً على الحلمة. فبالنسبة لاستئصال الثدي مع الحفاظ على الجلد (SSM)، لم يجد تحليل تلوي لتسع دراسات رصدية (3,739 مريضة) فرقاً في النكس الموضعي مقارنة باستئصال الثدي التقليدي (6.2% مقابل 4.0%؛ OR 1.25، فاصل الثقة 95% 0.81–1.94)[174]. وبالنسبة لاستئصال الثدي مع الحفاظ على الحلمة (NSM)، وجد تحليل تلوي لـ 20 دراسة (5,594 مريضة) فروقاً غير دالة في خطر النكس الموضعي والبقاء الخالي من المرض والبقاء الإجمالي مقارنة بـ SSM أو استئصال الثدي الجذري المعدّل [175]؛ وأعطى تحديثه لعام 2026 (60 دراسة، 7,752 مريضة) فرقاً مجمّعاً في خطر النكس الموضعي قدره −0.7% (فاصل الثقة 95% −2.1 إلى 0.8) ونكساً في الحلمة والهالة بنسبة 1.1% عند 10 سنوات [176]، وأفاد تحليل مجمّع لـ 12,358 إجراءً بنكس موضعي إقليمي بنسبة 2.38% عند متوسط 38 شهراً مع نخر الحلمة لدى 5.9%[177]. ويوجد إصابة خفية للحلمة في 11.5% من العينات إجمالاً، وتكون أرجح مع مسافة بين الورم والحلمة أقل من 2 cm، والأورام المركزية أو متعددة المراكز، والحجم فوق 5 cm، والنقائل العقدية، والغزو اللمفاوي الوعائي، والمرض إيجابي HER2 أو سلبي المستقبلات [178]. وقد طُعن في معيار 2 cm: ففي 195 حالة NSM علاجية، لم تختلف إصابة الحلمة بين المرشحات وغير المرشحات عند حد تصويري قدره 2 cm أو 1 cm [179]. ويبقى أخذ العينات من خلف الهالة إلزامياً أياً كان الحد المستخدم [177,178]. وقد تناول الجزء الأول من هذه السلسلة أنواع استئصال الثدي واستئصال الثدي المقابل الوقائي.

هل تؤخر إعادة البناء الفورية العلاج الكيميائي؟ وجدت مراجعة منهجية لـ 14 دراسة (5,270 مريضة) أربع دراسات بتأخير متوسطه 6.6–16.8 يوماً، وسبعاً دون فرق، وواحدة بفاصل أقصر؛ وكان متوسط الوقت حتى العلاج الكيميائي 29–61 يوماً بعد إعادة البناء مقابل 21–60 يوماً بعد الاستئصال وحده، وهو ما رأى المؤلفون أنه غير ذي أهمية سريرية بوجه عام [180]. أما المضاعفة التي تستلزم إعادة العملية فتؤخر العلاج فعلاً، ولذلك فإن ملف مضاعفات التقنية هو بحد ذاته متغير أورامي.

إعادة البناء الفورية والمؤجلة والمؤجلة-الفورية

ترتكز بيانات المضاعفات على أترابين استباقيين. فقد ضمّت دراسة iBRA البريطانية 2,108 امرأة خضعن لإعادة بناء فورية بالغرسات في 81 وحدة: عند 3 أشهر، فقدت 9% (فاصل الثقة 95% 8–10) الغرسة، وأُعيد إدخال 18% (16–20) إلى المستشفى، وعادت 18% إلى غرفة العمليات، وعولجت 25% (23–27) من عدوى، وكلها فوق المعايير الوطنية البالغة أقل من 5% لفقدان الغرسة وإعادة العملية وإعادة الإدخال، وأقل من 10% للعدوى [18]. وتابع اتحاد نتائج إعادة البناء بعد استئصال الثدي في أمريكا الشمالية (MROC) 2,343 امرأة لمدة عامين: حدثت المضاعفات لدى 32.9%، والمضاعفات المستلزمة لإعادة العملية لدى 19.3%، وعدوى الجرح لدى 9.8%؛ وحملت كل تقنية ذاتية احتمالات أعلى لأي مضاعفة مقارنة بإعادة البناء بالموسّع–الغرسة (OR 1.87–2.05 لشرائح TRAM وDIEP والعضلة الظهرية العريضة؛ 4.71 لـ SIEA)، بينما كان فشل إعادة البناء أعلى مع الغرسات (7.1%) منه مع الشرائح (0–2.8%)[19]. وفي الأتراب نفسه، كان لإعادة البناء المؤجلة (151 مريضة) احتمالات أقل لأي مضاعفة (OR 0.38) وللمضاعفات الكبرى (OR 0.52) وفشل أقل (1.3% مقابل 6%)، دون فرق في أي مجال من مجالات BREAST-Q عند عامين [41]. فإعادة البناء المؤجلة ليست خياراً من الدرجة الثانية؛ وكلفتها هي الفترة دون كتلة ثدي وفقدان الغلاف الجلدي الأصلي.

تعالج إعادة البناء المؤجلة-الفورية الحالة التي تبقى فيها الحاجة إلى العلاج الإشعاعي بعد استئصال الثدي (PMRT) مجهولة حتى صدور التشريح المرضي النهائي: استئصال الثدي مع الحفاظ على الجلد مع موسّع نسيجي مملوء، ثم إعادة بناء نهائية خلال أسابيع إذا لم يكن PMRT مطلوباً، أو تفريغ الموسّع أثناء العلاج الإشعاعي وإجراء إعادة بناء مؤجلة "محافظة على الجلد"، عادة بشريحة، بعد نحو 3 أشهر من انتهائه [40,181].

تميل النتائج المُبلَّغ عنها من المريضات لصالح النسيج الذاتي. ففي MROC عند عام واحد (1,632 مريضة)، كان لدى النساء اللواتي خضعن لإعادة بناء ذاتية درجات BREAST-Q أعلى في الرضا عن الثديين (فارق 6.3 نقطة)، والرفاه الجنسي (4.5)، والرفاه النفسي الاجتماعي (3.7)، وإن لم يُستعد الرفاه الجسدي للصدر كاملاً في أي من المجموعتين، وانخفض الرفاه الجسدي للبطن بمقدار 13.4 نقطة بعد حصاد الشريحة [182]. وعند عامين (2,013 مريضة) استمرت الفروق: الرضا عن الثديين 7.94 (فاصل الثقة 95% 5.68–10.20)، والنفسي الاجتماعي 3.27 (1.25–5.29)، والرفاه الجنسي 5.53 (2.95–8.11)[20]. ومقارنة بأدنى فرق مهم يبلغ نحو 4 نقاط (§9.7)، فإن أفضلية الرضا ذات معنى سريري.

إعادة البناء بالغرسات

مرحلة واحدة أم مرحلتان. وجد تحليل تلوي لـ 13 دراسة (5,216 عملية إعادة بناء) أن إعادة البناء المباشرة بالغرسة حملت احتمالات أعلى لنخر شريحة الجلد (OR 1.43) وإعادة العملية (OR 1.25) وفقدان الغرسة (OR 1.87) مقارنة بإعادة البناء على مرحلتين بالموسّع–الغرسة، مع تشابه العدوى وتقلص المحفظة، وهو فرق عزاه المؤلفون إلى جودة شرائح استئصال الثدي [183]. وفي مقارنة MROC الاستباقية (99 مقابل 1,328 مريضة)، لم تختلف أي مضاعفة عند عامين، وكانت النتائج المُبلَّغ عنها من المريضات متكافئة باستثناء رفاه جنسي أفضل بعد الغرسة المباشرة [184]. وتنجح الغرسة المباشرة حيث تكون الشرائح جيدة التروية ويكون الجرّاح مستعداً للتحول إلى موسّع حين لا تكون كذلك.

المستوى. يتجنب الوضع أمام العضلة الصدرية تشوه الحركة وألم إعادة البناء خلف العضلة الصدرية، على حساب اعتماد أكبر على تروية شريحة الجلد. ووجد تحليل تلوي عام 2024 لـ 40 دراسة أن الوضع أمام العضلة الصدرية قلل تشوه الحركة (OR 0.37، فاصل الثقة 95% 0.19–0.70) لكنه زاد التموّج (OR 2.39، 1.53–3.72) والتجمع المصلي (OR 1.55، 1.02–2.35)، مع تشابه المضاعفات الإجمالية [42]؛ وأفاد تحليل تلوي لـ 18 دراسة للغرسة المباشرة (3,135 ثدياً) باحتمالات أقل للورم الدموي والتجمع المصلي والعدوى والمراجعة (OR 0.44) مع الوضع أمام العضلة الصدرية [185]. ولم تجد المقارنة العشوائية الوحيدة المنشورة، التي شملت 42 امرأة في الدنمارك، فرقاً في أي مجال من مجالات BREAST-Q عند 12 شهراً، وكانت أصغر من أن تستبعد وجوده [186]؛ ولم تكن التجربة الدولية OPBC-02/PREPEC (372 مريضة) قد نشرت نتائجها وقت الكتابة [187]. ويقدم الأتراب البريطاني Pre-BRA (343 امرأة، 40 مركزاً) خط الأساس الواقعي: فقدت 8.2% الغرسة، وأصيبت 19.5% بعدوى، واحتاجت 16.0% إلى إعادة العملية خلال 3 أشهر، وهي نتائج مماثلة لتقنيات خلف العضلة الصدرية في iBRA [188]؛ وعند 18 شهراً أبلغت النساء عن انخفاضات ذات معنى سريري في الرفاه الجسدي والجنسي، وإن قيّمت الثلثان النتيجة بأنها ممتازة أو جيدة جداً [189].

المصفوفات والشبكات. تُستخدم المصفوفة الجلدية اللاخلوية (ADM) على نطاق واسع لدعم القطب السفلي، غير أن التجربة العشوائية الوحيدة تدعو إلى الحذر. ففي تجربة BRIOS (142 امرأة، ثمانية مستشفيات هولندية)، حملت إعادة البناء بمرحلة واحدة بمساعدة ADM احتمالات أعلى لكل ثدي للمضاعفات الجراحية (OR 3.81، فاصل الثقة 95% 2.67–5.43)، وإعادة العملية (OR 3.38)، وإزالة الغرسة أو ADM (OR 8.80)، مع أحداث ضائرة من الدرجة 3 في 29% مقابل 5% من الأثداء [190]، ودون فرق في أي مجال من مجالات BREAST-Q عند عام واحد، وهو نقطة النهاية الأولية [191]. وقيّمت مراجعة منهجية لـ 51 دراسة كون الأدلة على المضاعفات وفقدان الغرسة مع المصفوفات منخفضاً، وعلى العدوى وتقلص المحفظة والنتيجة التجميلية منخفضاً جداً، دون بيانات عن النكس أو جودة الحياة [192]. وتفضّل نماذج المنفعة مقابل التكلفة ADM مقارنة بإعادة البناء على مرحلتين دون مصفوفة (تكلفة إضافية نحو US$362) لكن ليس مقارنة بالشريحة الجلدية الذاتية [193]. وفي iBRA، استُخدمت الشبكة لدى 65% من المريضات والحمالة الجلدية لدى 21% [18]؛ فالاختيار تحركه التفضيلات لا الأدلة المقارنة.

السطح واللمفوما والأعراض الجهازية. إن اللمفوما الكشمية كبيرة الخلايا المرتبطة بغرسات الثدي (BIA-ALCL) لمفوما تائية إيجابية لـ CD30 وسلبية لـ ALK تنشأ في المحفظة المحيطة بالغرسة، وتحدث بشكل شبه حصري بعد الغرسات المحببة السطح. ففي السلسلة الأسترالية والنيوزيلندية المؤلفة من 55 حالة، كانت لدى جميع المريضات غرسات محببة، 85% منها منتجات ذات مساحة سطحية أعلى، وكان الخطر أعلى بـ 14.1 مرة مع Biocell و10.8 مرة مع البولي يوريثان منه مع تحبيب Siltex [44]. ووجدت متابعة استباقية لجرّاح واحد لـ 3,546 مريضة ترميم بغرسات ذات تحبيب كبير عشر حالات، أي حالة لكل 355 امرأة، عند تعرض وسيط قدره 11.5 سنة [194]؛ وأعطى أتراب Memorial Sloan Kettering الأوسع المؤلف من 9,373 عملية إعادة بناء حالة لكل 559 مريضة، مع ارتفاع الحدوث التراكمي من صفر عند 6 سنوات إلى 9.4 لكل 1,000 عند 14–16 سنة [195]. وفي 24 يوليو 2019 طلبت FDA، ونفّذت Allergan، سحباً عالمياً لغرسات وموسّعات Biocell المحببة، مع الإبلاغ عن 573 حالة فريدة و33 وفاة عالمياً، نُسبت 481 حالة منها إلى أجهزة Allergan [196]. والإشارة السريرية هي تجمع مصلي متأخر، عادة بعد أكثر من عام من الزرع، يستلزم الفحص الخلوي والكيمياء النسيجية المناعية لـ CD30 لا التصريف وحده.

إن "مرض غرسات الثدي" مجموعة أعراض تحددها المريضة من التعب وآلام المفاصل وآلام العضلات والأعراض المعرفية، دون واسم مخبري أو نسيجي. والخلاصة الأمينة أنه لا يمكن استبعاد ارتباطه بتشخيصات روماتيزمية محددة، وأن السببية لم تثبت، وأن التحسن بعد إزالة الغرسة مُبلَّغ عنه لكنه غير مضبوط. ففي دراسات FDA اللاحقة للموافقة على 99,993 مريضة، ارتبطت غرسات السيليكون بنسب حدوث معيارية أعلى لمتلازمة شوغرن (8.14) وتصلب الجلد (7.00) والتهاب المفاصل الروماتويدي (5.96)، مع التنبيه إلى الحاجة لتحليل على مستوى المريضة [197]. وفي دراسة أتراب استباقية معماة، تحسنت النساء اللواتي نسبن أعراضهن إلى الغرسات بعد إزالتها بصرف النظر عن نوع استئصال المحفظة، لذا فإن الإزالة "en bloc" ليست شرطاً [198]؛ وأفاد تحليل تلوي عام 2025 (6,048 امرأة) بتحسن لدى 81.9% لكن أيضاً بأمراض مرافقة نفسية ومناعية ذاتية كبيرة [199]. وتنص FDA على أن هذه الأعراض "وأسبابها غير مفهومة جيداً" وأنها "لم ترصد أي ارتباط" بين غرسات السيليكون وأمراض النسيج الضام [200].

المتانة. الغرسات ليست أجهزة مدى الحياة [200]. ففي دراسة Mentor الأساسية لمدة 10 سنوات، كانت تقديرات Kaplan–Meier لإعادة البناء الأولية 14.3% لتقلص المحفظة Baker III/IV، و34.1% لإزالة الغرسة، و52.7% لأي إعادة عملية، و59.7% لإعادة العملية بعد إعادة البناء المراجِعة [201]؛ وأفادت الدراسات اللاحقة للموافقة بإعادة عملية بنسبة 25% عند 7 سنوات لإعادة البناء [197]. والمرأة التي تختار غرسة في الأربعينيات من عمرها ينبغي أن تتوقع عملية إضافية واحدة على الأقل.

إعادة البناء الذاتية

البطن هو الموضع المانح المعتاد، وشريحة ثاقبة الشريان الشرسوفي السفلي العميق (شريحة DIEP) هي التقنية المعتادة. ومقارنة بشريحة TRAM الحرة، وجد تحليل تلوي أن DIEP ضاعفت نخر الدهون (RR 1.94، فاصل الثقة 95% 1.28–2.93) وفقدان الشريحة (RR 2.05، 1.16–3.61) لكنها خفضت انتفاخ البطن أو الفتق إلى النصف (RR 0.49، 0.28–0.86)؛ واختفت زيادة نخر الدهون مقارنة بشريحة TRAM الحرة المحافظة على العضلة [43]. ووجد تحليل تلوي ثانٍ أن الانتفاخ بعد DIEP أقل احتمالاً بمقدار الثلث منه بعد TRAM المحافظة على العضلة عند الفحص (RR 0.29، 0.06–1.36) لكن ليس بالاستبيان (RR 1.04، 0.59–1.79)[202]. ولم تجد أكبر مقارنة بين التقنيات (1,790 مريضة، متوسط 5.5 سنة) فرقاً في الفقدان الكلي للشريحة بحسب نوعها، لكنها وجدت فقداناً جزئياً ونخر دهون وفتقاً أو انتفاخاً أكثر بعد TRAM المعنَّقة [203]؛ وفي MROC، كان الرفاه الجسدي للبطن عند عامين أدنى بـ 7.2 نقطة بعد TRAM المعنَّقة و4.9 بعد TRAM الحرة منه بعد DIEP، وكان لشرائح SIEA مضاعفات أكثر في الموضع المانح (OR 2.7)[204]. ويصعب تبرير TRAM المعنَّقة حيث تتوافر خبرة الجراحة المجهرية.

الفقدان الكلي للشريحة غير شائع بين الأيدي الخبيرة. فقد سجّل السجل الوطني الألماني للجراحة المجهرية (3,926 مريضة، 4,577 شريحة DIEP، 22 مركزاً) فقداناً كلياً في 2.0%، وفقداناً جزئياً في 1.1%، ومراجعة وعائية إسعافية في 4.3%، ومراجعة الجرح في 8.3%؛ وكانت لدى المراكز التي تجري 40 شريحة DIEP أو أكثر سنوياً عمليات أقصر (287 مقابل 386 دقيقة) وإقامات أقصر (8.2 مقابل 9.0 يوم)[205]. ويقع فشل MROC البالغ 1.3% لـ DIEP و2.1% لـ TRAM الحرة ضمن النطاق نفسه [19]. والتركز في المراكز عالية الحجم قابل للقياس: فقد انخفض عدد المستشفيات الأمريكية التي تجري إعادة البناء الذاتية بنسبة 35% بين 1998 و2010، بينما ارتفعت الأحجام السنوية في المراكز عالية الحجم من 48 إلى 73، مع تكاليف أقل، لا سيما عند حدوث المضاعفات [206].

حين لا يتوافر البطن، يمكن الاستعانة بالفخذ والإلية والخاصرة (الجدول في نهاية هذا القسم). تقدم شريحة ثاقبة الشريان العميق للفخذ (PAP) سويقة طويلة وندبة في الثنية الإليوية [207]، مع فقدان كلي بنسبة 3% في 265 شريحة متتالية [208]؛ وفُقدت ثلاث من 154 شريحة من الشريحة الرشيقة العلوية المستعرضة (TUG) [209]؛ وتناسب شريحة ثاقبة الشريان القطني (LAP) النساء ذوات النسيج القليل في البطن أو الفخذ، على حساب تجمع مصلي في الموضع المانح لدى 35.1%[210]. ولا تحتاج شريحة العضلة الظهرية العريضة إلى جراحة مجهرية، لكن 41% من المريضات يبلغن عن انزعاج في الموضع المانح، وتجد معظم الدراسات بعض الفقدان في حركة الكتف أو قوته، يقل بعد الحصاد المحافظ على العضلة [211].

يميل استخدام الموارد لصالح الغرسات مبكراً ولصالح الشرائح لاحقاً. ففي أربع قواعد بيانات لولايات أمريكية (15,154 امرأة)، بلغت مضاعفات 90 يوماً 6.5% بعد الموسّع و13.1% بعد إعادة البناء الذاتية، لكن الإجراءات الثانوية خلال 3 سنوات كانت الأكثر تكراراً بعد الموسّعات (2,021 لكل 1,000 حالة خروج) والأقل بعد الشرائح (949)[212]. ووضع تحليل للفعالية مقابل التكلفة استند إلى منافع BREAST-Q تكلفة سنة إضافية واحدة من الصحة المثالية المتعلقة بالثدي عند US$11,941 لإعادة البناء أحادية الجانب وUS$28,017 لإعادة البناء ثنائية الجانب بشريحة DIEP مقارنة بالغرسات [213].

تطعيم الدهون

يصحح نقل الدهون الذاتية عيوب المحيط بعد الجراحة المحافظة وإعادة البناء، ويليّن الأنسجة المشععة، ويعيد في بعض الأيدي بناء الثدي كاملاً. ويأتي القلق الأورامي من بيانات تجريبية عن الخلايا الجذعية المشتقة من النسيج الدهني؛ والبيانات السريرية لا تدعمه. فقد وجد تحليل تلوي لـ 59 دراسة (4,292 مريضة) فرقاً في معدل حدوث النكس الموضعي الإقليمي قدره −0.15% سنوياً (فاصل الثقة 95% −0.36 إلى 0.07) في الأتراب المتطابقة، وتأكد ذلك في الأتراب المجمّعة وسلاسل الحالات [214]. وسجّل أتراب متطابق بمتابعة 5 سنوات بعد التطعيم (287 مقابل 300 مريضة) ثمانية مقابل 11 نكساً موضعياً إقليمياً (HR 0.63، فاصل الثقة 95% 0.25–1.60)[215]، ووجدت دراسة MD Anderson المتطابقة (719 مقابل 670 ثدياً) نكساً موضعياً إقليمياً خلال 5 سنوات بنسبة 1.6% مقابل 4.1%[216]. ويمثل أتراب ميلانو الاستثناء الوحيد: ففي 59 امرأة مصابة بورم داخل الظهارة، بلغت الأحداث الموضعية خلال 5 سنوات 18% مقابل 3% لدى 118 من الشواهد (P = 0.02)، وتركزت لدى النساء دون 50 عاماً، وذوات الآفات عالية الدرجة، وKi-67 بنسبة 14% أو أكثر، أو استئصال الربع السابق [217]. والأعداد صغيرة ولم تتكرر النتيجة، لكنها السبب في أن بعض الوحدات لا تزال تنصح بالحذر بعد DCIS. ولم تُنشر نتائج أي تجربة عشوائية عن السلامة الأورامية.

ينتج التطعيم أكياساً زيتية وتكلسات ونخر دهون يجب تمييزها عن النكس؛ ففي قراءة معماة لـ 50 صورة شعاعية للثدي، كانت لدى الأثداء المطعّمة كتل أقل تستلزم الخزعة ودرجات BI-RADS أدنى مقارنة بالأثداء بعد جراحة تصغير الثدي [218]. وفي الأنسجة المشععة، حسّن حقن الشفاطة الدهنية أو أزال ضرر LENT-SOMA من الدرجة 3–4 لدى جميع المريضات العشرين في السلسلة الأصلية [219]. وتطلبت إعادة بناء الثدي الكلية بالتوسيع الخارجي (Brava) والتطعيم المتتالي لدى 488 امرأة متوسط 2.7 جلسة لعمليات الاستئصال غير المشععة و4.8 للمشععة، مع انسحاب 12.5%، ونكس موضعي إقليمي بنسبة 0.5% عند 2.5 سنة، وكتل حميدة مجسوسة لدى 12% و37% على التوالي [220]؛ وهي مشروعة لكنها متطلبة.

إعادة البناء والعلاج الإشعاعي

العلاج الإشعاعي هو المتغير الذي يغيّر الحسابات أكثر من غيره. ففي MROC (622 مشععة، 1,625 غير مشععة)، حدثت مضاعفة واحدة على الأقل في الثدي بحلول عامين لدى 38.9% من المشععات ذوات الغرسات، و25.6% من المشععات ذوات الشرائح، و21.8% من غير المشععات ذوات الغرسات، و28.3% من غير المشععات ذوات الشرائح؛ وبين المريضات المشععات، خفّضت إعادة البناء الذاتية احتمالات المضاعفة إلى النصف (OR 0.47، فاصل الثقة 95% 0.27–0.82)، وكانت فجوة الرضا بين إعادة البناء الذاتية وبالغرسات أوسع بعد العلاج الإشعاعي (63.5 مقابل 47.7) منها بدونه (67.6 مقابل 60.5)[22]. ويتناول القسم 10 التداخل بين العلاج الإشعاعي والجراحة بوجه عام؛ أما هذا القسم فيعالج التسلسل الترميمي فقط.

في إعادة البناء بالغرسات على مرحلتين، يكون السؤال هو ما إذا كان يجب تشعيع الموسّع أم الغرسة المستبدلة. ففي 1,790 عملية إعادة بناء لجرّاح واحد، بلغ الفشل المتوقع خلال 6 سنوات 32% بعد تشعيع الموسّع مقابل 16.4% بعد تشعيع الغرسة، لكن تشعيع الموسّع أعطى نتائج تجميلية أفضل وتقلصاً أقل من الدرجة IV، دون فرق في درجات BREAST-Q [221]. ووجد تحليل تلوي لـ 20 دراسة (2,348 مريضة) فشلاً مجمّعاً بنسبة 17.6% وتقلص محفظة Baker III/IV بنسبة 37.5% بصرف النظر عن التوقيت؛ وحمل تشعيع الموسّع فشلاً أعلى (20% مقابل 13.4%؛ RR 2.33، فاصل الثقة 95% 1.24–4.35) وتقلصاً أقل (24.5% مقابل 49.4%؛ RR 0.53، 0.26–1.09)[222]، ووجد تحليل تلوي ثانٍ لثماني دراسات انخفاضاً في التقلص (RR 0.44) مع فرق غير دال في الفشل [223]. فتشعيع الموسّع يخاطر بفقدان إعادة البناء؛ وتشعيع الغرسة يخاطر بالإبقاء على غرسة صلبة. وقد يخفف الوضع أمام العضلة الصدرية الخطر الثاني (تقلص المحفظة بعد PMRT 16.1% مقابل 52.2% خلف العضلة الصدرية في إحدى السلاسل [224])، وإن لم يجد تحليل تلوي عام 2026 لـ 14 دراسة فرقاً في فقدان الغرسة بين المستويين لدى المريضات المشععات [225]. وتنصح NICE بالنظر في 40 Gy على 15 جزءاً بدلاً من 26 Gy على 5 أجزاء للعلاج الإشعاعي لجدار الصدر بعد إعادة البناء بالغرسات [172].

يتحمل النسيج الذاتي العلاج الإشعاعي بشكل أفضل لكن ليس على نحو كامل. فقد وجدت مراجعة منهجية لـ 20 دراسة مضاعفات مجمّعة متشابهة سواء شُععت الشريحة بعد نقلها أو وُضعت في حقل مشعع (الفقدان الكلي 4% مقابل 1%، نخر الدهون 13% مقابل 10%)، مع تقلص أو تليف في 27% من الشرائح المشععة [226]. وفي MROC، كانت لدى 108 شرائح بطنية حرة فورية و67 مؤجلة لدى نساء تلقين PMRT مضاعفات متشابهة خلال عام واحد (25.9% مقابل 26.9%) ودرجات BREAST-Q متقاربة عند عامين، وإن جاءت الحالات الفورية كلها تقريباً من مركز واحد [227]. ويبقى التسلسل المحافظ هو إعادة البناء الذاتية المؤجلة بعد العلاج الإشعاعي أو إعادة البناء المؤجلة-الفورية مع موسّع يحفظ المكان؛ أما إعادة البناء الفورية بالشريحة مع PMRT مخطط له فقابلة للدفاع عنها في المراكز ذات الخبرة في ذلك، مع إبلاغ المريضة بأن التليف قد يستلزم مراجعة لاحقة أو تطعيم الدهون.

العلاج الإشعاعي واختيار طريقة إعادة البناء

1. يغيّر PMRT المتوقع التوصية: فالنسيج الذاتي يخفض احتمالات المضاعفات خلال عامين إلى النصف مقارنة بالغرسات لدى المريضات المشععات ويحافظ على هامش رضا أوسع [22].
2. في مسار الغرسات، يكون الفشل أرجح عند تشعيع الموسّع (نحو 20–32%) ويكون التقلص أرجح عند تشعيع الغرسة (نحو 50%)[221,222].
3. حين يبقى PMRT غير مؤكد حتى صدور التشريح المرضي النهائي، تحفظ إعادة البناء المؤجلة-الفورية الغلاف الجلدي دون إخضاع شريحة أو غرسة للحقل الإشعاعي [40].
4. للشرائح الموضوعة قبل العلاج الإشعاعي أو بعده معدلات مضاعفات مجمّعة متشابهة، لكن نحو واحدة من كل أربع شرائح مشععة يحدث فيها تليف أو تقلص [226].

النتائج التي تبلغ عنها المريضات واتخاذ القرار المشترك

تقيس وحدة إعادة البناء في استبيان BREAST-Q، التي اختُبرت ميدانياً لدى 1,950 امرأة، الرضا عن الثديين وعن النتيجة والرعاية، والعافية النفسية الاجتماعية والبدنية والجنسية على مقاييس من 0 إلى 100 بقابلية تكرار بين الاختبار وإعادة الاختبار تبلغ 0.73–0.96 [228]. أما الحد الأدنى للفرق المهم، المقدَّر من 3,052 مريضة في دراسة MROC، فهو 4 نقاط للرضا عن الثديين والعافية النفسية الاجتماعية والجنسية و3 نقاط للعافية البدنية [21]؛ ولا ينبغي للفروق الأصغر، مهما كانت دلالتها الإحصائية، أن توجّه الإرشاد. وبهذا المعيار تُعدّ أفضلية إعادة البناء الذاتية في الرضا عند سنتين (7.9 نقطة) ذات مغزى، في حين لم يثبت وجود فرق بين الوضع أمام العضلة الصدرية وخلفها [20,186].

أدوات مساعدة القرار تعمل. ففي تجربة BRECONDA العشوائية (222 امرأة)، قلّلت أداة إلكترونية أُضيفت إلى المعلومات المعتادة من التضارب في القرار عند شهر واحد (27.2 مقابل 35.5)، واستمر ذلك عند 6 أشهر [229]. ويعدّد دليل NICE الموضوعات التي يجب أن يغطيها النقاش، ومنها التوقيت، والخيارات التي يتيحها كل توقيت، و"عدم اليقين بشأن النتائج طويلة الأمد لدى النساء اللواتي يتلقين العلاج الإشعاعي"[172]. واستئصال الثدي من دون إعادة بناء، مع إغلاق مسطح تجميلي، خيار لا إجراء افتراضي لغير المؤهلات: فبين 931 امرأة اخترن "البقاء مسطحات"، كان ذلك الخيار الأول لدى 73.7%، وكان أقوى منبئ بعدم الرضا هو ضعف دعم الجرّاح للقرار (OR 3.85، فاصل الثقة 95% 2.59–5.72)، يليه مؤشر كتلة الجسم 30 أو أكثر (OR 2.74) والجراحة أحادية الجانب (OR 1.99)[230]. وينبغي التخطيط للإغلاق المسطح بالعناية ذاتها التي يُخطَّط بها لإعادة البناء.

يكتمل الناتج بالتناظر والحلمة. فكثيراً ما يلزم تصغير الثدي المقابل أو رفعه أو تكبيره بعد إعادة البناء أحادية الجانب، ولا سيما مع الغرسة التي لن تشيخ مع الثدي الأصلي [212]. وفيما يخص مركّب الحلمة والهالة، وجدت مراجعة لـ75 ورقة بحثية مضاعفات في 7.9% من عمليات إعادة بناء الحلمة بالشريحة الموضعية مقابل 46.9% من الطعوم، و1.6% بعد وشم الهالة مقابل 10.1% بعد الطعم، وفقداناً للبروز بنسبة 45–75% لم يؤثر جوهرياً في الرضا [231]. ويُعدّ الوشم ثلاثي الأبعاد وحده بديلاً يُختار على نحو متزايد من دون مراضة جراحية.

المضاعفات والملخص المقارن

المضاعفات الواردة أدناه خاصة بإعادة البناء؛ أما المضاعفات العامة لجراحة الثدي وتدبيرها فيتناولها القسم 11.

ما تدعمه الأدلة

1. لا يزيد استئصال الثدي مع الحفاظ على الجلد واستئصال الثدي مع الحفاظ على الحلمة النكس الموضعي لدى المريضات المنتقيات؛ يبلغ النكس في الحلمة والهالة نحو 1%، وأخذ عينة من خلف الهالة إلزامي [174,176].
2. تحمل إعادة البناء الفورية الروتينية بالغرسة معدل فقدان للغرسة 9% وإعادة جراحة 18% عند 3 أشهر؛ وينبغي أن تُدرج هذه الأرقام في نقاش الموافقة [18].
3. لإعادة البناء الذاتية مضاعفات مبكرة أكثر لكن حالات فشل أقل وأفضلية في الرضا ذات مغزى سريري عند سنتين [19,20].
4. لم يزد تطعيم الدهون النكس الموضعي الإقليمي في الدراسات الأترابية المتطابقة أو في التحليل التلوي [214]؛ وتحمل الغرسات ذات النسيج الخشن خطر BIA-ALCL يقارب 1 من كل 355–559 مريضة خضعت لإعادة البناء على مدى 10–15 سنة [195].
5. الإغلاق المسطح التجميلي خيار ينبغي دعمه؛ ودعم الجرّاح هو أقوى محدِّد للرضا عنه [230].

العلاج الإشعاعي والجراحة

جعل العلاج الإشعاعي الحفاظ على الثدي مقبولاً من الناحية الأورامية، ولا يزال العلاج الأكثر تأثراً بما فعله الجرّاح ووثّقه وتركه في الثدي. وقد تناول الجزء الأول من هذه السلسلة تجربة NSABP B-51/RTOG 1304 وتجارب الاستغناء عن خزعة العقدة اللمفية الخافرة؛ وهي يُشار إليها هنا دون تكرار.

لماذا العلاج الإشعاعي بعد الحفاظ على الثدي

يظل التحليل التلوي لمجموعة Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) للبيانات الفردية لـ10,801 امرأة في 17 تجربة عشوائية هو الأساس. فقد خفّض العلاج الإشعاعي بعد الجراحة الحافظة للثدي خطر أي نكس أول خلال 10 سنوات من 35.0% إلى 19.3% (انخفاض مطلق 15.7%، فاصل الثقة 95% 13.7–17.7) وخطر الوفاة بسرطان الثدي خلال 15 سنة من 25.2% إلى 21.4% (انخفاض مطلق 3.8%، 1.6–6.0). وفي المرض سلبي العقد (n = 7,287) كان الانخفاض من 31.0% إلى 15.6% ومن 20.5% إلى 17.2%. وتُجنِّبت نحو وفاة واحدة بسرطان الثدي بحلول السنة 15 مقابل كل أربع حالات نكس تُجنَّبت بحلول السنة 10، ولم تتغير الفائدة النسبية كثيراً مع العمر أو الدرجة أو حالة المستقبلات أو استخدام tamoxifen رغم التفاوت الواسع في الفائدة المطلقة [232]. ويترتب على ذلك أمران. فالعلاج الإشعاعي يخفض النكس إلى النصف في كل مجموعة فرعية، ولذا فالسؤال ليس أبداً هل يعمل، بل هل يبرر المكسب المطلق عبئه لدى مريضة بعينها؛ كما تعني علاقة الأربعة إلى واحد أن التدخلات التي تغيّر النكس الموضعي ببضع نقاط مئوية لا يمكنها إظهار أثر على البقاء في تجارب ذات حجم عادي، ولهذا تُبلغ تجارب الحواف والاستغناء الواردة أدناه عن السيطرة الموضعية. ويستند إجماع الحواف في الجزء الأول (§7.2)، أي "لا حبر على الورم" للمرض الغازي و2 mm للسرطان القنوي في الموضع (DCIS)، إلى هذه الفرضية: مع العلاج الإشعاعي للثدي كاملاً، لا يضيف الاستئصال الأوسع شيئاً لم يحققه العلاج الإشعاعي بالفعل [232].

التجزئة الناقصة

أفسحت أربعة عقود من الجرعات اليومية البالغة 2 Gy المجال لـ15 أو 16 جزءاً استناداً إلى برنامجين من التجارب. ففي START-A (n = 2,236)، بلغ النكس الموضعي الإقليمي خلال 10 سنوات 7.4% بعد 50 Gy في 25 جزءاً، و6.3% بعد 41.6 Gy، و8.8% بعد 39 Gy في 13 جزءاً؛ وفي START-B (n = 2,215)، أعطت جرعة 40 Gy في 15 جزءاً على مدى 3 أسابيع 4.3% مقابل 5.5% (HR 0.77، فاصل الثقة 95% 0.51–1.16)، مع انكماش أقل للثدي وتوسع شعيرات ووذمة أقل [45]. وأبلغت تجربة Ontario (n = 1,234) عن نكس موضعي خلال 10 سنوات بنسبة 6.2% بعد 42.5 Gy في 16 جزءاً مقابل 6.7% بعد 50 Gy، مع نتيجة تجميلية جيدة أو ممتازة في 69.8% مقابل 71.3%[233]. ويحدد دليل ASTRO لعام 2018 جرعة 40 Gy في 15 جزءاً أو 42.5 Gy في 16 جزءاً بوصفها الجدول المفضّل للثدي كاملاً بغض النظر عن العمر أو العلاج الكيميائي أو الجانب [234].

كانت الخطوة التالية خمسة أجزاء. فقد أظهرت تجربة FAST (n = 915، العمر ≥50، pT1–2 pN0) عند 10 سنوات أن 28.5 Gy في خمسة أجزاء أسبوعية أحدثت تأثيرات على الأنسجة الطبيعية لا تختلف عن 50 Gy في 25 جزءاً، في حين أحدثت 30 Gy تأثيرات أكثر [235]. وقارنت تجربة FAST-Forward (n = 4,096، pT1–3 pN0–1 بعد الحفاظ على الثدي أو استئصاله) بين 40 Gy في 15 جزءاً و27 Gy و26 Gy في خمسة أجزاء على مدى أسبوع واحد. وبلغ النكس في الجانب نفسه خلال خمس سنوات 2.1% (فاصل الثقة 95% 1.4–3.1) بعد 40 Gy، مع فروق مطلقة قدرها −0.3% لـ27 Gy و−0.7% لـ26 Gy، وكلاهما ضمن هامش عدم الدونية البالغ 1.6%؛ وبلغت تأثيرات الأنسجة الطبيعية المتوسطة أو الملحوظة التي قيّمها الأطباء عند 5 سنوات 9.9% و15.4% و11.9%، فأصبحت 26 Gy هي الجدول المعتمد [46]. وعند 10 سنوات، كان النكس في الجانب نفسه 3.6% (2.7–4.9) و2.9% و2.1%، والتأثيرات المتوسطة أو الملحوظة على الثدي أو جدار الصدر 13.1% و19.3% و14.4%[23]. ويسمح إجماع ESTRO-ACROP بالتجزئة الناقصة المعتدلة لأي مريضة وأي حجم، بما في ذلك جدار الصدر مع إعادة البناء والعقد، وبخمسة أجزاء لعلاج الثدي أو جدار الصدر دون العقد ومن دون إعادة بناء [236].

يبقى السؤال المفتوح هو هل يكفي أسبوع واحد حين يجب علاج الإبط. فقد وزّعت الدراسة الفرعية للعقد في FAST-Forward عشوائياً 469 مريضة يحتجن إلى علاج إشعاعي إبطي على الجداول الثلاثة ذاتها؛ وعند وسيط 7.0 سنوات سُجلت 32 حالة نكس موضعي إقليمي بين 466 مريضة خضعن للتحليل، ووصفها الباحثون بأنها مطمئنة لكنها أقل من أن تسمح بتقدير دقيق لذراع 26 Gy وحده [23]. وبلغ تورّم الذراع المتوسط أو الملحوظ الذي أبلغت عنه المريضات خلال خمس سنوات 13%؛ وتنبّأ به تجريف الإبط (OR 3.70، فاصل الثقة 95% 1.61–8.48) ومؤشر كتلة الجسم ≥35 kg/m² (OR 3.31)، في حين لم يتنبأ به أي معامل جرعي [237]. فللتجزئة تأثير ضئيل على مراضة الذراع؛ أما مدى الجراحة الإبطية فله التأثير.

الجرعة الإضافية لسرير الورم (boost)

وزّعت تجربة EORTC 22881-10882 عشوائياً 5,318 امرأة بعد الاستئصال الكامل و50 Gy علاجاً إشعاعياً للثدي كاملاً على جرعة إضافية 16 Gy أو لا شيء. وعند 20 سنة، بلغ النكس في الجانب نفسه 16.4% من دون الجرعة الإضافية و12.0% معها (HR 0.65، فاصل الثقة 99% 0.52–0.81)، ولم يختلف البقاء الإجمالي (61.1% مقابل 59.7%)، وارتفع التليّف الشديد من 1.8% إلى 5.2%[238]. وكانت الفائدة المطلقة أكبر لدى الشابات، وخلص الباحثون إلى إمكانية تجنّب الجرعة الإضافية لدى معظم المريضات فوق 60 عاماً؛ ويوصي ASTRO بها للنساء في سن 50 أو أقل وللمرض عالي الدرجة أو الحواف الإيجابية، ويقترح الاستغناء عنها لدى النساء الأكبر سناً المصابات بمرض منخفض الدرجة وإيجابي مستقبلات الهرمونات مع حواف سليمة [234]. وفي DCIS ظل السؤال بلا إجابة حتى تجربة BIG 3-07/TROG 07.01 (n = 1,608، DCIS غير منخفض الخطر، حواف ≥1 mm): بلغ التحرر من النكس الموضعي خلال 5 سنوات 97.1% مع الجرعة الإضافية مقابل 92.7% من دونها (HR 0.47، فاصل الثقة 95% 0.31–0.72)، على حساب مزيد من ألم الثدي من الدرجة 2 أو أعلى (14% مقابل 10%) والتصلب (14% مقابل 6%)[239].

لم تعد الجرعة الإضافية تتطلب زيارات إضافية. فقد قارنت تجربة IMPORT HIGH (n = 2,617، pT1–3 pN0–3a) بين جرعة متتالية 16 Gy في 8 أجزاء وجرعة إضافية متكاملة متزامنة حتى 48 Gy أو 53 Gy ضمن 15 جزءاً لسرير ورم محدد بالمشابك؛ وبلغ النكس في الجانب نفسه خلال 5 سنوات 1.9% و2.0% و3.2%، وكانت 48 Gy غير أدنى، وزادت 53 Gy التصلب المتوسط أو الملحوظ (15.5% مقابل 11.5%) دون فائدة، وكان وسيط حجم الجرعة الإضافية 13 cm³ [240]. ويعتمد هذا الرقم الأخير على الجرّاح: فالجرعة الإضافية المتكاملة لتجويف صغير موسوم بالمشابك علاج مختلف عن جرعة لتجويف رأب ورمي كبير غير موسوم.

تشعيع جزئي للثدي

إذا كان النكس بعد الحفاظ على الثدي ينشأ في الغالب في سرير الورم، فإن تشعيع الثدي كاملاً يعالج نسيجاً لا يجني إلا القليل. وتصل التجارب إلى استنتاجات مختلفة بحسب التقنية والانتقاء (الجدول). فقد اكتفت تجربة IMPORT LOW (n = 2,018، العمر ≥50، pT1–2 ≤3 cm، pN0–1، حواف ≥2 mm) بتقصير الحزم المماسية إلى ربع الورم، 40 Gy في 15 جزءاً؛ وبلغ النكس الموضعي خلال 5 سنوات 1.1% بعد تشعيع الثدي كاملاً، و0.2% بعد الجرعة المخفضة، و0.5% بعد التشعيع الجزئي للثدي، وكان كلا الذراعين التجريبيين غير أدنى، وأبلغت المريضات عن تغير أقل في مظهر الثدي وصلابته [24]. وقدّمت تجربة Florence (n = 520، معظمهن منخفضات الخطر) جرعة 30 Gy في خمسة أجزاء يومية بتقنية IMRT؛ وبلغ النكس في الجانب نفسه خلال 10 سنوات 3.7% مقابل 2.5% بعد تشعيع الثدي كاملاً مع جرعة إضافية (HR 1.56، فاصل الثقة 95% 0.55–4.37)، والبقاء الإجمالي 91.9% في الذراعين، وكانت السمية والنتيجة التجميلية لصالح ذراع التشعيع الجزئي [241]. وكانت الجداول ثنائية الجرعة اليومية أسوأ: ففي RAPID (n = 2,135، 38.5 Gy في 10 أجزاء مرتين يومياً)، بلغ النكس خلال 8 سنوات 3.0% مقابل 2.8%، لكن السمية المتأخرة من الدرجة ≥2 بلغت 32% مقابل 13% وكانت النتيجة التجميلية السيئة أكثر تواتراً بنسبة 17.7% عند 7 سنوات [242]. ولم تحقق تجربة NSABP B-39/RTOG 0413 (n = 4,216، أهلية واسعة تشمل حتى ثلاث عقد إيجابية، المعالجة الكثبية أو 38.5 Gy مرتين يومياً) معيارها: إذ بلغ النكس في الجانب نفسه خلال 10 سنوات 4.6% مقابل 3.9% (HR 1.22، فاصل الثقة 90% 0.94–1.58، خارج نافذة التكافؤ 0.667–1.5)، وهو فرق مطلق دون 1% رأى الباحثون أنه مقبول لبعض النساء [243].

العلاج الإشعاعي أثناء الجراحة مسألة منفصلة. فقد أبلغت تجربة TARGIT-A (n = 2,298، العمر ≥45، سرطان قنوي غازٍ ≤3.5 cm) عن نكس موضعي خلال 5 سنوات بنسبة 2.11% بعد علاج إشعاعي بجرعة واحدة 50 kV مكيَّف بحسب الخطر مقابل 0.95% بعد الحزمة الخارجية، ضمن هامشها البالغ 2.5%، مع تلقي نحو 20% من ذراع العلاج أثناء الجراحة علاجاً إشعاعياً تكميلياً بالحزمة الخارجية بناءً على التشريح المرضي النهائي [244]. وقد كان تقرير 2020 موضع خلاف: إذ أشارت لجنة خبراء الجمعية الألمانية لعلاج الأورام بالإشعاع إلى تغيير النتيجة الأولية، وفقدان المتابعة، وغياب التحليل بحسب عوامل الخطر، وأكدت مجدداً أن نظام 50 kV لا يمكن التوصية به للعلاج الجزئي الروتيني للثدي [245]. أما تجربة ELIOT (n = 1,305، 21 Gy بالإلكترونات بجرعة واحدة) فأقل غموضاً: إذ حدث النكس في الجانب نفسه لدى 70 (11%) من 651 مريضة مقابل 16 (2%) من 654 (HR 4.62، فاصل الثقة 95% 2.68–7.95)، وبلغت المعدلات خلال 15 سنة 12.6% مقابل 2.4%، دون فرق في البقاء الإجمالي [246]. ويقصر ASTRO العلاج الإشعاعي أثناء الجراحة على المريضات "المناسبات" (العمر ≥50 للمرض الغازي، أو DCIS منخفض الخطر) مع إرشادهن بشأن خطر النكس الأعلى [247]؛ ويؤيد دليله لعام 2024 تقنيات التشعيع الجزئي للثدي بالحزمة الخارجية والمعالجة الكثبية المعطاة مرة يومياً أو في أيام متناوبة [248]. وتشترط مجموعة الخطر المنخفض لدى GEC-ESTRO عمراً ≥50، ومرضاً أحادي البؤرة pT1–2 ≤3 cm، وحوافاً سليمة، وpN0 [249].

يحدد الجرّاح ما إذا كان التشعيع الجزئي للثدي قابلاً للتطبيق. فتحديد الهدف بعد جراحة التجويف المفتوح يعتمد على وضوح التجمع المصلي والمشابك الجراحية، التي تشترط توصيات GEC-ESTRO أن يحيط بها محيط التجويف [250]. وتؤدي تقنيات الإزاحة والاستبدال في الجراحة الرأبية الورمية إلى تحريك التجويف؛ إذ وجدت مراجعة منهجية لـ670 مريضة بعد جراحة استبدال الحجم أن دراستين فقط من تسع أبلغتا عن أحجام الجرعة الإضافية وأن تحديد موضع سرير الورم بعد هذه الجراحة لا يزال دون حل [251]. ولذا فإن وضع المشابك على جدران التجويف وكتابة تقرير عملية يوضح ما الذي نُقل وإلى أين جزء من العملية الأورامية ذاتها.

الاستغناء عن العلاج الإشعاعي

السؤال ليس هل يقلل العلاج الإشعاعي النكس لدى النساء الأكبر سناً المصابات بمرض ملائم، فهو يقلله، بل هل يهمّ فرق بهذا الحجم امرأة في عقدها الثامن تتلقى العلاج الهرموني. فقد أبلغت تجربة CALGB 9343 (n = 636، العمر ≥70، T1 N0 إيجابي ER، tamoxifen) عن تحرر من النكس الموضعي الإقليمي خلال 10 سنوات بنسبة 98% مع العلاج الإشعاعي و90% من دونه، دون فرق في معدل استئصال الثدي أو النقائل البعيدة أو البقاء الإجمالي (67% مقابل 66%)[252]. وأبلغت تجربة PRIME II (n = 1,326، العمر ≥65، إيجابي مستقبلات الهرمونات، سلبي العقد، ≤3 cm، حواف سليمة، علاج هرموني) عن نكس موضعي خلال 10 سنوات بنسبة 9.5% (فاصل الثقة 95% 6.8–12.3) من دون علاج إشعاعي و0.9% (0.1–1.7) معه (HR 10.4)، ونكس بعيد كحدث أول 1.6% مقابل 3.0%، وبقاء إجمالي 80.8% مقابل 80.7%[25]. أما LUMINA فانتقت بحسب البيولوجيا: إذ تلقت 500 امرأة بعمر ≥55 مصابات بمرض luminal A من النوع T1 N0 والدرجة 1–2 (ER ≥1%، PR >20%، سلبي HER2، Ki-67 مركزي ≤13.25%) علاجاً هرمونياً دون علاج إشعاعي، وبلغ النكس الموضعي خلال 5 سنوات 2.3% (فاصل الثقة 90% 1.3–3.8)، ضمن الحد المحدد مسبقاً البالغ 5% [253]. وLUMINA دراسة أترابية أحادية الذراع، و5 سنوات مدة مبكرة لنكس النمط luminal، لكنها تبين أن العتبات البيولوجية تحدد مجموعة ينخفض فيها معدل النكس في PRIME II إلى نحو الربع. وتختبر ثلاث تجارب عشوائية الانتقاء الجينومي: EXPERT (NCT02889874؛ 1,167 مخططاً لها، PAM50 منخفض الخطر، الإنجاز الأولي متوقع في 2027)، وDEBRA (NCT04852887؛ 1,670 مخططاً لها، درجة النكس Oncotype ≤18)، والتجربة الدنماركية NATURAL (NCT03646955؛ 926 مخططاً لها، التشعيع الجزئي للثدي مقابل لا شيء)[254–256].

تفترض تجارب الاستغناء وجود العلاج الهرموني، الذي له تكاليفه الخاصة. فتجربة EUROPA (NCT04134598) توزّع عشوائياً النساء بعمر ≥70 المصابات بمرض من المرحلة I شبيه بـluminal A على علاج هرموني منفرد أو علاج إشعاعي منفرد (للثدي كاملاً أو جزئياً، 5–15 جزءاً). وفي التحليل المرحلي المخطط مسبقاً لـ207 مريضات، انخفضت الحالة الصحية العامة عند 24 شهراً بمقدار 9.79 نقطة مع العلاج الهرموني و3.40 مع العلاج الإشعاعي (الفرق المعدَّل 6.39، فاصل الثقة 95% 0.14–12.65)، وحدثت أحداث ضائرة مرتبطة بالعلاج لدى 85% مقابل 67%[257]. ولا تزال نقطة النهاية الأولية المشتركة للنكس خلال 5 سنوات قيد الانتظار، فسؤال "إما/أو" مفتوح، لكنه أعيدت صياغته: فبالنسبة لمريضة لن تتحمل خمس سنوات من مثبط الأروماتاز، قد يكون أسبوع واحد من العلاج الإشعاعي العلاج المنفرد الأقل عبئاً. ويترتب على ذلك أمران جراحيان. فالاستغناء يخص مريضة تستوفي جميع معايير التجربة، مع حواف سليمة، بعد نقاش يحدد فرق النكس كمياً؛ والاستئصال الأوسع ليس بديلاً، لأن تحليل EBCTCG أظهر الأثر النسبي ذاته للعلاج الإشعاعي بغض النظر عن مدى الجراحة [232].

العلاج الإشعاعي بعد استئصال الثدي

أرسى التحليل التلوي لمجموعة EBCTCG، الذي شمل 8,135 امرأة في 22 تجربة للعلاج الإشعاعي لجدار الصدر والعقد الإقليمية بعد استئصال الثدي والجراحة الإبطية (1964–86)، الدواعي الحديثة. فبعد تجريف الإبط، لم يكن للعلاج الإشعاعي أي أثر لدى 700 امرأة سلبيات العقد (النكس الإجمالي RR 1.06، فاصل الثقة 95% 0.76–1.48؛ الوفيات بسرطان الثدي RR 1.18، 0.89–1.55) وزاد الوفيات الإجمالية (RR 1.23، 1.02–1.49). ولدى 1,314 امرأة لديهن من عقدة إلى ثلاث عقد إيجابية، خفّض النكس الموضعي الإقليمي (2p < 0.00001)، والنكس الإجمالي (RR 0.68، 0.57–0.82؛ انخفض الخطر المطلق خلال 10 سنوات من 45.7% إلى 34.2%)، والوفيات بسرطان الثدي (RR 0.80، 0.67–0.95)؛ وبين الـ1,133 اللواتي تلقين أيضاً علاجاً جهازياً، بلغت الوفيات بسرطان الثدي خلال 20 سنة 49.4% من دون العلاج الإشعاعي و41.5% معه (RR 0.78، 0.64–0.94). ومع أربع عقد أو أكثر كانت نسب المعدلات 0.79 (0.69–0.90) للنكس و0.87 (0.77–0.99) للوفيات بسرطان الثدي. وحتى عقدة إيجابية واحدة ارتبطت بمعدل نكس موضعي إقليمي خلال 10 سنوات قدره 17.8% من دون علاج إشعاعي مقابل 2.3% معه [47]. وأوصى تحديث ASCO/ASTRO/SSO لعام 2016 بالعلاج الإشعاعي بعد استئصال الثدي لمرض T1–2 مع عقدة إلى ثلاث عقد إيجابية، مع الإقرار بأن بعض هؤلاء المريضات خطرهن أدنى من أن يستفدن، وأوصى بشمول العقد الثديية الباطنة وفوق الترقوة القمية [258].

تسبق هذه التجارب عصر taxanes وtrastuzumab والعلاج الهرموني الحديث والتخطيط بالتصوير المقطعي، وكانت المجموعة متوسطة الخطر هدف تجربة SUPREMO، التي وُزّعت فيها عشوائياً 1,607 امرأة مصابات بمرض pT1–2 N1 أو pT3 N0 أو pT2 N0 من الدرجة 3 أو إيجابي الغزو اللمفي الوعائي، عولجن باستئصال الثدي والجراحة الإبطية والعلاج الجهازي، على تشعيع جدار الصدر (40–50 Gy) أو لا شيء. وعند وسيط 9.6 سنوات، بلغ البقاء الإجمالي خلال 10 سنوات 81.4% مقابل 81.9% (HR 1.04، فاصل الثقة 95% 0.82–1.30)؛ ونكس جدار الصدر 1.1% مقابل 2.5% (HR 0.45، 0.20–0.99)؛ والبقاء الخالي من المرض 76.2% مقابل 75.5%؛ والبقاء الخالي من النقائل البعيدة 78.2% مقابل 79.2%[26]. ووجدت الدراسة الفرعية لجودة الحياة خلال 5 سنوات أعراضاً أسوأ في جدار الصدر مع العلاج الإشعاعي دون فرق في المجالات الأخرى [259]. والقراءة النقدية أن SUPREMO اختبرت تشعيع جدار الصدر وحده، من دون تشعيع العقد الإقليمية لدى معظم المريضات، في مجموعة يغلب عليها المرض سلبي العقد وذو العقدة الواحدة، وبعد تعديلات في البروتوكول قلّلت قوتها الإحصائية؛ ولا يمكن استخدامها لحرمان المريضات اللواتي أظهرت التجارب في §10.7 فائدة لديهن من العلاج الإشعاعي للعقد [260]. واستنتاجها القابل للدفاع عنه أضيق: فتشعيع جدار الصدر وحده يُحدث انخفاضاً طفيفاً في نكس جدار الصدر دون مكسب ملحوظ في البقاء عند 10 سنوات في المرض المعاصر متوسط الخطر.

يقع مرض T3 N0 في المنطقة الوسطى غير المؤكدة. فقد ربطت بيانات SEER لـ2,525 امرأة العلاج الإشعاعي ببقاء إجمالي أعلى خلال 8 سنوات (76.5% مقابل 61.8%؛ HR المعدَّل 0.63)[261]؛ ووجد تحليل مرجَّح بدرجة الميل من National Cancer Database شمل 13,901 مريضة فائدة في البقاء خلال 7 سنوات في مرض pT3 N0 (74% مقابل 65%؛ HR 0.78، فاصل الثقة 95% 0.68–0.89) اقتصرت على النساء اللواتي لم يتلقين علاجاً كيميائياً [262]. وهذه بيانات رصدية بانحياز الانتقاء المعتاد؛ ويبقى ورم pT3 N0 مع سمات سلبية إضافية داعياً معقولاً (حكم المؤلفين). وبعد العلاج المساعد المسبق، أظهرت تجربة B-51 (الجزء الأول، §9.6) أن تشعيع العقد الإقليمية لم يضف شيئاً لمريضات cN1 اللواتي تحولن إلى ypN0، في حين يبقى مرض ypN+ داعياً [258]. أما العلاج الإشعاعي بعد استئصال الثدي مع إعادة البناء، بما في ذلك التوقيت والتجزئة الناقصة فوق الغرسة، فيتناوله §9.6.

تشعيع العقد الإقليمية

اختبرت تجربتان نُشرتا معاً في 2015 ما إذا كانت إضافة العقد الثديية الباطنة وفوق الترقوة والإبطية إلى العلاج الإشعاعي للثدي أو جدار الصدر تحسّن النتيجة. فأبلغت تجربة MA.20 (n = 1,832، إيجابيات العقد أو سلبيات العقد عاليات الخطر بعد الحفاظ على الثدي) عن بقاء إجمالي خلال 10 سنوات بنسبة 82.8% مع تشعيع العقد مقابل 81.8% من دونه (HR 0.91، فاصل الثقة 95% 0.72–1.13)، وبقاء خالٍ من المرض 82.0% مقابل 77.0% (HR 0.76، 0.61–0.94)، ومزيد من التهاب الرئة من الدرجة ≥2 (1.2% مقابل 0.2%) والوذمة اللمفية (8.4% مقابل 4.5%)[48]. واختبرت تجربة EORTC 22922/10925 (n = 4,004، إيجابيات العقد أو أورام إنسية/مركزية) تشعيع العقد الثديية الباطنة وفوق الترقوة الإنسية؛ وعند 15 سنة بلغ البقاء الإجمالي 73.1% مقابل 70.9% (HR 0.95، 0.84–1.06)، لكن أي نكس لسرطان الثدي (24.5% مقابل 27.1%؛ HR 0.87) والوفيات بسرطان الثدي (16.0% مقابل 19.8%؛ HR 0.81، 0.70–0.94) انخفضا [27]. وكلتا التجربتين تخفضان نكس سرطان الثدي والوفاة به دون أثر يمكن إثباته على البقاء الإجمالي.

تضيف الدراسات الأترابية الدنماركية ما لم تستطع التجارب تقديمه. فقد خصصت DBCG-IMN تشعيع العقد الثديية الباطنة لـ3,089 امرأة إيجابيات العقد بحسب الجانب (عولج الجانب الأيمن، ولم يُعالج الأيسر، بسبب القلق القلبي). وبلغ البقاء الإجمالي خلال ثماني سنوات 75.9% مقابل 72.2% (HR المعدَّل 0.82، فاصل الثقة 95% 0.72–0.94)[263]؛ وعند 15 سنة 60.1% مقابل 55.4% (HR 0.86، 0.77–0.96)، مع نكس بعيد 35.6% مقابل 38.6%[264]. وكررت DBCG IMN2 (4,541 مريضة عولجن بين 2007 و2014 بـtaxanes ومثبطات الأروماتاز وtrastuzumab وعلاج إشعاعي مخطط بالتصوير المقطعي) هذا الأثر: بقاء إجمالي خلال 15 سنة 65.0% مقابل 60.8% (HR 0.85، 0.76–0.94)، دون أي مجموعة فرعية يمكن فيها تبرير الاستغناء، ووفاة قلبية خلال 15 سنة 0.2% لدى مريضات الجانب الأيمن و0.7% لدى مريضات الجانب الأيسر [265]. والتخصيص بحسب الجانب ليس توزيعاً عشوائياً، لكن الجانب لا علاقة له بالإنذار، وهذه البيانات تقدم أقوى حجة لتشعيع العقد الثديية الباطنة في المرض إيجابي العقد.

يمكن للعلاج الإشعاعي أيضاً أن يحل محل الجراحة في الإبط. فقد أبلغت تجربة AMAROS (n = 1,425، عقدة خافرة إيجابية، cT1–2 N0) عن نكس إبطي خلال 10 سنوات بنسبة 0.93% بعد التجريف مقابل 1.82% بعد العلاج الإشعاعي الإبطي (HR 1.71، فاصل الثقة 95% 0.67–4.39)، دون فرق في البقاء، ووذمة لمفية خلال 5 سنوات 24.5% مقابل 11.9%، وزيادة استكشافية في السرطانات الأولية الثانية بعد العلاج الإشعاعي (12.1% مقابل 8.3%)[29]. أما ما إذا كان أيٌّ من العلاجين ضرورياً بعد عقدة أو عقدتين خافرتين إيجابيتين فهو سؤال تجربتي SENOMAC (الجزء الأول) وPOSNOC (ISRCTN54765244، 1,900 مخططاً لها، العلاج المساعد وحده مقابل علاج الإبط)، التي لم تكن نتائجها الأولية مفهرسة وقت الكتابة [266]. وتُتناول الوذمة اللمفية بعد علاج الإبط في §12.

التسلسل والتوقيت

العلاج الكيميائي والعلاج الإشعاعي. لم تجد مراجعة كوكرين لثلاث تجارب (1,166 امرأة) أي فرق بين التسلسلين في البقاء الخالي من النكس الموضعي أو الخالي من الانتكاس أو الخالي من النقائل أو البقاء الكلي؛ وزاد العلاج الكيميائي الإشعاعي المتزامن من فقر الدم (OR 1.54، فاصل الثقة 95% 1.10–2.15) وتوسع الشعيرات (OR 3.85) والتصبغ [267]. لذلك يأتي العلاج الإشعاعي بعد العلاج الكيميائي عندما يُعطى كلاهما.

الفاصل الزمني من الجراحة. عندما لا يتخلل العلاج الكيميائي هذه الفترة، يكون للتأخير أهمية. وجدت مراجعة منهجية لأوقات الانتظار زيادة بنسبة 11% في النكس الموضعي عن كل شهر تأخير بعد العلاج الإشعاعي للثدي التالي للجراحة (RR 1.11 لكل شهر، فاصل الثقة 95% 1.04–1.19)، دون تأثير واضح على النقائل أو البقاء [268]. وفي 18,050 امرأة فوق 65 عاماً من قاعدة SEER-Medicare عولجن دون علاج كيميائي، ارتبط الفاصل الزمني الذي يتجاوز ستة أسابيع بالنكس الموضعي (HR 1.19، 1.01–1.39)، وكان التأثير متصلاً (HR 1.005 لكل يوم)، وبلغت الزيادة المطلقة عند 5 سنوات 0.96%[269]. إن التجمعات المصلية التي تحتاج إلى بزل متكرر، وتفكك الجرح، والمراجعات التجميلية الأورامية المرحلية التي تدفع العلاج الإشعاعي إلى ما بعد ثمانية أسابيع تحمل كلفة أورامية قابلة للقياس.

العلاج الهرموني. لا يُضعف التاموكسيفين المتزامن العلاج الإشعاعي: في تحليل SWOG 8897، كان النكس الموضعي عند 10 سنوات 7% مع التاموكسيفين المتزامن و5% مع المتتابع (HR 0.73، فاصل الثقة 95% 0.26–2.04) والبقاء الخالي من المرض 83% في كلتا المجموعتين [270]. وفي قاعدة بيانات يابانية وطنية ضمت 20,280 امرأة، لم يختلف الاستشفاء بسبب الالتهاب الرئوي الإشعاعي بين العلاج الهرموني المتزامن والمتتابع (0.27% مقابل 0.58%)[271]. أما مثبطات CDK4/6 فهي أحدث: بدأتها التجارب المساعدة بعد العلاج الإشعاعي، ويوصي إجماع ESMO-ESTRO بالحذر في معظم سيناريوهات الجمع [272]، ولم يجد أتراب مُطابَق بالميل ضم 364 مريضاً إيجابي العقد أي فرق في إيقاف العلاج (10.3% مقابل 9.2%) أو الالتهاب الرئوي أو التهاب الجلد من الدرجة ≥3 بين الاستخدام المتزامن والمتتابع، مع زيادة حدية في الطفح الدوائي من الدرجة ≥3 في مجموعة الاستخدام المتزامن [273].

القلب. في دراسة حالات وشواهد ضمت 2,168 امرأة سويدية ودنماركية، ارتفعت الأحداث التاجية الكبرى خطياً بنسبة 7.4% لكل غراي من متوسط جرعة القلب (فاصل الثقة 95% 2.9–14.5) دون عتبة، بدءاً من خلال 5 سنوات واستمراراً إلى ما بعد 20 سنة [274]. وبلغ متوسط جرعة القلب في نظم الجانب الأيسر المنشورة بين 2003 و2013 في المتوسط 5.4 غراي، وانخفض إلى 4.2 غراي دون تشعيع الثدي الباطن، و1.3 غراي مع التحكم بالتنفس، و0.5 غراي مع البروتونات، وارتفع إلى نحو 8 غراي عند إدراج سلسلة الثدي الباطنة [275]. وخفض حبس النفس عند الشهيق العميق جرعة القلب والشريان الأمامي النازل الأيسر والرئة دون فقدان في تغطية الهدف في تحليل تلوي لـ12 دراسة (1,019 مريضاً)[276]. وعند جرعات 2010–2015، قدّرت EBCTCG المخاطر المطلقة طويلة الأمد بنحو 0.3% لسرطان الرئة و0.3% للوفاة القلبية لدى غير المدخنين، لكنها نحو 4% و1% لدى من يستمرون في التدخين، حيث قد يقترب الضرر من الفائدة [277]. ويُختبر العلاج البروتوني في تجربة RadComp (NCT02603341)، وهي تجربة عشوائية براغماتية نقطة نهايتها الأولية الأحداث القلبية الوعائية الكبرى [278]، وقد أُغلقت الآن أمام التسجيل مع توقع الإتمام الأولي في 2036 [279]؛ وفي 1,160 مشاركاً بلغ متوسط جرعة القلب 0.89 غراي مع البروتونات مقابل 2.99 غراي مع الفوتونات [280].

السرطانات الثانية. وجد تحليل تلوي ضم 762,468 مريضاً أن العلاج الإشعاعي زاد السرطانات الثانية خارج الثدي بعد خمس سنوات أو أكثر (RR 1.12، فاصل الثقة 95% 1.06–1.19)، وسرطان الرئة (RR 1.39، يرتفع إلى 1.66 عند ≥15 سنة)، وسرطان المريء (RR 1.53)، والساركوما (RR 2.53، 1.74–3.70)[281]. وفي SEER (563,155 امرأة)، رفع العلاج الإشعاعي معدل حدوث ساركوما الأنسجة الرخوة من 22 إلى 31 لكل 100,000 شخص-سنة، والساركوما الوعائية على وجه الخصوص (HR 7.6، فاصل الثقة 95% 4.9–11.9)، مع بلوغ الخطر ذروته عند 10 سنوات [282]. وفي سجل السرطان الهولندي، نشأت 209 ساركومات وعائية مرتبطة بالعلاج الإشعاعي بين 184,823 مريضاً مشععاً، أي نحو 1 لكل 1,000، بوسيط 8 سنوات (المدى 3–20)، مع بقاء كلي عند 5 و10 سنوات بلغ 40.5% و25.2%[283]. إن أي آفة بنفسجية جديدة في ثدي مشعع بعد سنوات من العلاج تستدعي الخزعة، وليست مجرد كدمة.

الانعكاسات الجراحية لأدلة العلاج الإشعاعي

1. الهوامش قرار يتعلق بالعلاج الإشعاعي: «لا حبر على الورم» (الغازي) و2 مم (DCIS) يفترضان أن العلاج الإشعاعي للثدي كله سيتبع. الاستئصال الأوسع لا يحل محله؛ والإغفال يتطلب الاستيفاء الكامل لملف PRIME II أو LUMINA مع العلاج الهرموني.
2. ضع علامات على التجويف. يعتمد التعزيز المدمج (IMPORT HIGH) والتشعيع الجزئي للثدي (IMPORT LOW، فلورنسا) على هدف محدد بمشابك؛ وبعد الإزاحة أو الاستبدال التجميلي الأورامي قد يتعذر تحديد موقع سرير الورم دون مشابك.
3. جراحة الإبط، لا التجزئة، هي ما يحدد مراضة الذراع: ضاعف التجريف احتمالات التورم ثلاث مرات في الدراسة الفرعية للعقد في FAST-Forward ولم يكن لأي مقياس جرعة أهمية؛ وفي AMAROS خفض العلاج الإشعاعي للإبط الوذمة اللمفية إلى النصف مع سيطرة مكافئة.
4. بعد استئصال الثدي، يحدد العبء العقدي الاستطباب. أظهرت SUPREMO عدم وجود مكسب في البقاء من تشعيع جدار الصدر وحده؛ ولم تختبر إشعاع العقد الذي تدعمه MA.20 وEORTC 22922 وأتراب الثدي الباطن الدنماركية في المرض إيجابي العقد. وثّق أعداد العقد والامتداد خارج العقدي.
5. تجنب التأخير. ينبغي أن يبدأ العلاج الإشعاعي خلال ستة إلى ثمانية أسابيع عندما لا يتخلل العلاج الكيميائي هذه الفترة؛ فكل شهر تأخير يضيف نحو 11% إلى الخطر النسبي للنكس الموضعي.
6. متوسط جرعة القلب متغير جراحي أيضاً: تغطية الثدي الباطن في الجانب الأيسر تضاعفه تقريباً، وهو ما يرجح التخطيط بحبس النفس بدلاً من إغفال علاج العقد الذي يحسّن البقاء.

مضاعفات جراحة الثدي والإبط

التصنيف والمعدلات الإجمالية

تُصنَّف المضاعفات وفق تصنيف Clavien–Dindo الذي يرتب الشدة بحسب العلاج المطلوب، من الدرجة I (لا تدخل يتجاوز التدابير البسيطة) إلى الدرجة IIIb (إعادة الجراحة تحت التخدير العام) والدرجة V (الوفاة)[284]. والمشكلة الخاصة بالثدي أن معظم الأحداث من الدرجة I–II: بزل تجمع مصلي، أو عدوى جرح تُعالج بمضادات حيوية فموية، أو منطقة صغيرة من نخر الشريحة تُدبَّر بالضمادات. ونادراً ما تهدد الحياة لكنها تؤخر العلاج المساعد وتهيمن على تجربة المريض. وفي 26,988 مريضاً من NSQIP، بلغت المراضة خلال 30 يوماً 4.0% بعد استئصال الثدي و1.6% بعد الجراحة المحافظة على الثدي، وكانت عدوى موضع الجراحة السطحية والعميقة أكثر الأحداث شيوعاً [285]. وأعطى معيار مرجعي أقدم من NSQIP عدوى الجرح في 4.34% بعد استئصال الثدي و1.97% بعد استئصال الكتلة مع جراحة الإبط، ووفيات خلال 30 يوماً بلغت 0.24% و0%[286]. وبين 16,063 عملية إعادة بناء في NSQIP، حدثت مضاعفات جراحية كبرى في 8.4%، ومضاعفات جرحية في 3.5%، ومضاعفات طبية في 1.6%، مع التوقيت الفوري والتقنية الذاتية والسمنة والتدخين كعوامل خطر مستقلة [287]. وتلتقط تعريفات السجلات الأوسع المزيد (عدوى موضع الجراحة خلال 90 يوماً في 15.7% من 82,102 مريض سويدي)[288]. وفي الإبط، المقارنات العشوائية لا لبس فيها: في ACOSOG Z0011، تلا أي أثر جراحي ضار 70% من حالات خزعة العقدة الخافرة مع التجريف و25% من حالات خزعة العقدة الخافرة وحدها [289]؛ وفي ALMANAC، كانت الوذمة اللمفية عند 12 شهراً 5% مقابل 13% (RR 0.37، فاصل الثقة 95% 0.23–0.60) وفقدان الإحساس 11% مقابل 31% (RR 0.37، 0.27–0.50)[290]. أما المضاعفات الخاصة بإعادة البناء (فقدان الغرسة، تقلص المحفظة، فشل الشريحة) فيغطيها القسم 9 ولا تُكرر هنا.

التجمع المصلي والمفجرات والورم الدموي

التجمع المصلي هو أكثر مضاعفات استئصال الثدي وتجريف الإبط شيوعاً؛ ففي الأذرع الضابطة المجمعة لاثنتي عشرة دراسة عن تثبيت الشريحة، أصيبت به 43.6% من النساء [291]. وتقلل المفجرات بعد تجريف الإبط من التجمع المصلي (OR 0.46، فاصل الثقة 95% 0.23–0.91؛ سبع تجارب عشوائية، 960 مشاركاً) مقابل إقامة أطول بمقدار 1.47 يوم (0.67–2.28)، دون تأثير على العدوى، في مراجعة كوكرين لتجارب منخفضة الجودة [292]. وفي تجربة عشوائية ثلاثية الأذرع لعتبات الإزالة (أقل من 30 أو 20 أو 10 مل/يوم)، كانت معدلات التجمع المصلي 31.1% و38.3% و52.1%، وقدمت عتبة 20 مل أفضل توازن بين المدة والوظيفة [293]. وتثبيت الشريحة (غرز التلبيد أو الغراء لإغلاق الحيز الميت) هو التدخل الأقوى: في التحليل التلوي لـ1,887 مريضاً، انخفض التجمع المصلي من 43.6% إلى 22.4% (OR 0.27، 0.15–0.46) دون زيادة في العدوى [291]، ووجدت تجربة SAM مزدوجة التعمية بزولاً أقل للتجمع المصلي مع التثبيت بالغرز مقارنة بالإغلاق التقليدي (7.3% مقابل 17.5%؛ OR 0.37، 0.16–0.89) دون ثمن في وظيفة الكتف أو المظهر التجميلي أو الألم [294]. ولا تقلل مواد الإغلاق الفيبرينية من حدوث التجمع المصلي لا في التحليل التلوي لعام 2006 (RR 1.14، 0.88–1.46) ولا في تحليل 2020 (23 تجربة عشوائية، 1,640 مريضاً)، حيث أظهر الأخير فقط مدة تفجير أقصر (−0.84 يوم، −1.50 إلى −0.19)[295,296]. وحمض الترانيكساميك هو المرشح الأحدث: خفضت تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ضمت 160 عملية استئصال ثدي جذري معدل (15 مغ/كغ وريدياً ثم فموياً لخمسة أيام) نتاج المفجر (590 مقابل 725 مل) والتجمع المصلي السريري (16.3% مقابل 31.3%، P = 0.025) وعدوى الجرح (6.3% مقابل 23.8%)[297]، بينما وجد تحليل تلوي لحمض الترانيكساميك الموضعي (خمس تجارب عشوائية وأترابان، 1,258 ثدياً) انخفاضاً بنسبة 75% في الورم الدموي (RR 0.25، 0.08–0.72) دون تغير في التجمع المصلي [298]؛ فمضاد انحلال الفيبرين يؤثر في النزف بموثوقية أكبر مما يؤثر في اللمف (حكم المؤلفين: يقين منخفض إلى متوسط).

الورم الدموي أقل شيوعاً لكنه يعيد المريض إلى غرفة العمليات في أحيان أكثر. في 477,108 عملية لسرطان الثدي في اليابان، حدث نزف تالٍ للجراحة في 1.5% وإعادة جراحة بسبب النزف في 0.5%؛ ورفع استئصال الثدي الكلي (OR 2.32، 2.10–2.56) وإعادة البناء بالشريحة (OR 1.93) والهيبارين قبل الجراحة (OR 1.64) الخطر [299]. وفي الأتراب الأمريكية للتعافي المنزلي الموصوفة أدناه، حدث الورم الدموي في 0.6–1.3% من عمليات استئصال الثدي [300].

عدوى موضع الجراحة

يقلل الوقاية بالمضادات الحيوية قبل الجراحة على الأرجح من عدوى موضع الجراحة بعد جراحة سرطان الثدي دون إعادة بناء (RR 0.67، فاصل الثقة 95% 0.53–0.85؛ إحدى عشرة تجربة عشوائية، 2,867 مشاركاً؛ يقين متوسط)، من 105 إلى 71 لكل 1,000 [301]. وفي مرضى استئصال الثدي في NSQIP، كان ارتفاع مؤشر كتلة الجسم والتدخين والسكري منبئات مستقلة بعدوى الجرح (OR 1.8 و1.6 و1.8)[285]، بينما أكد تحليل تلوي لثماني دراسات حالات وشواهد مؤشر كتلة الجسم والسكري وارتفاع ضغط الدم وASA 3–4 والخزعة السابقة والتجمع المصلي والورم الدموي والمفجرات لكن ليس التدخين [302]. والعاملان القابلان للتعديل اللذان يتكرران في كل مكان هما السمنة وضبط سكر الدم.

نخر الشريحة الجلدية والحلمة

نخر الشريحة الجلدية بعد استئصال الثدي يُبلَّغ عنه بأقل من حقيقته في السلاسل الاسترجاعية. في دراسة استباقية لـ606 عمليات استئصال ثدي مع إعادة بناء، حدثت درجة ما من النخر في 14% (8% خفيف، 1% متوسط، 5% شديد)؛ وكان استئصال الثدي مع الحفاظ على الحلمة، وطول الوقت من الشق إلى إخراج العينة، والتصغير السابق منبئات مستقلة، وكان التدخين ذا دلالة في التحليل أحادي المتغير [303]. وبعد استئصال الثدي مع الحفاظ على الحلمة تحديداً، أعطى تحليل مجمع لـ12,358 إجراءً معدل مضاعفات إجمالياً 22.3% ونخراً جزئياً أو كلياً للحلمة في 5.9%[304]. ولاختيار الشق أهمية: عبر 9,975 إجراءً، كان النخر الجزئي للحلمة والهالة 4.62% (فاصل الثقة 95% 3.14–6.37) والنخر الكلي 2.49% (1.87–3.21)، لكن الشق حول الهالة حمل معدل نخر 18.1% مقابل 6.8% للثنية تحت الثدي [305]. ويرسم تصوير الأوعية بالأخضر الإندوسيانيني تروية الشريحة، لكن مراجعة كوكرين لم تجد سوى تسع دراسات غير عشوائية (1,589 امرأة) ولم تستطع إظهار انخفاض في النخر (RR 0.79، 0.40–1.56؛ يقين منخفض جداً)[306]. ويفسر تحليل تلوي تشخيصي من عام 2026 السبب: حساسية مجمعة 85.1% ونوعية 61.4%، مع قيمة تنبؤية سلبية 94.7–97.1% لكن قيمة تنبؤية إيجابية 21.3%، فالتقنية تطمئن بموثوقية أكبر مما تتنبأ [307].

الألم والتعافي المعزز

الألم المستمر هو المضاعفة التي يبلغ عنها المرضى في أغلب الأحيان. في استبيان دنماركي وطني شمل 3,253 امرأة بعد سنتين إلى ثلاث سنوات من الجراحة، أبلغت 47% عن ألم و13% عن ألم شديد؛ وارتبط به صغر السن (OR 3.62) والعلاج الإشعاعي (OR 1.50) وتجريف الإبط (OR 1.77)[308]. وأكد تحليل تلوي لـ30 دراسة رصدية (19,813 مريضاً) صغر السن (OR 1.36 لكل عقد) والعلاج الإشعاعي (OR 1.35) وتجريف الإبط (OR 2.41، فاصل الثقة 95% 1.73–3.35) والألم الحاد الأشد كمنبئات عالية الجودة مقابل خطر أساسي يبلغ نحو 30%[309]. ويقلل الحفاظ على العصب الوربي العضدي، حيث يكون آمناً أورامياً، على الأرجح من الألم المزمن التالي للجراحة (RR 0.27، 0.21–0.34؛ انخفاض مطلق 18%) والعجز الحسي (RR 0.25) مقابل 11 دقيقة من وقت الجراحة (25 تجربة عشوائية، 2,560 مريضاً؛ يقين متوسط)[310]. وتقلل الإحصارات الموضعية من استخدام الأفيونيات: خفض إحصار Pecs II استهلاك الأفيونيات خلال 24 ساعة بمقدار 13.6 مغ من مكافئ المورفين الفموي (فاصل الثقة 95% −21.2 إلى −6.1) مقارنة بالتسكين الجهازي وكافأ الإحصار المجاور للفقرات [311]؛ وقلل إحصار مستوى العضلة الناصبة للفقار من استخدام الأفيونيات في ست تجارب عشوائية صغيرة منخفضة اليقين [312]. ووجد التحليل التلوي الشبكي لكوكرين عام 2025 (39 تجربة عشوائية، 2,348 مشاركاً) أن الإحصارات متكافئة إلى حد كبير، وأن Pecs أفضل إحصائياً لا سريرياً من الإحصار المجاور للفقرات للألم عند الراحة عند 24 ساعة (MD −0.32، −0.61 إلى −0.03؛ يقين عالٍ، دون الفرق الأدنى المهم البالغ نقطة واحدة)[313]. وتندرج هذه العناصر ضمن توصيات ERAS Society لعام 2017 لإعادة بناء الثدي (18 بنداً: تسكين موفر للأفيونيات، صيام أدنى، استراتيجية مضادة للقيء، حرارة طبيعية، تحريك مبكر)[314]. ويتبع ذلك الخروج في اليوم نفسه: بين 11,789 حالة استئصال ثدي في الولايات المتحدة، تعافت 40% في المنزل، مع احتمالات معدلة أقل لأي مضاعفة (aOR 0.81، 0.72–0.91) وإعادة قبول أقل (2.5% مقابل 3.5%)، مع الإقرار بوجود انتقاء [300].

خلل وظيفة الكتف ومتلازمة الشبكة الإبطية والانصمام الخثاري والوفيات

أصابت متلازمة الشبكة الإبطية (الحبال) وسيطاً قدره 31.8% من المرضى عبر تسعة أتراب؛ أما ما إذا كانت ترفع خطر الوذمة اللمفية فلم يُحسم (OR 1.19، فاصل الثقة 95% 0.60–2.37؛ يقين منخفض جداً)[315]. والتمرين يفيد ولا يضر. في مراجعة كوكرين، حسّن التمرين المبكر لا المتأخر عطف الكتف (WMD 10.6°، 4.5–16.6) مقابل تفجير أكثر، دون زيادة في الوذمة اللمفية [316]؛ وفي تجربة PROSPER البريطانية (392 امرأة معرضة لخطر مشكلات الكتف)، حسّن برنامج يقوده معالج فيزيائي وظيفة الطرف العلوي عند 12 شهراً (DASH 16.3 مقابل 23.7؛ فرق معدل 7.81، 3.17–12.44)، وقلل الألم، ولم يسبب زيادة في الوذمة اللمفية، وكان فعالاً من حيث الكلفة [317]. والانصمام الخثاري الوريدي نادر: 0.16% لكل إجراء في 4,416 عملية على مسار من الوقاية الميكانيكية والتحريك المبكر، بوسيط بدء 14 يوماً [318]. ويرتفع الخطر مع إعادة البناء، حيث يصنفه مقياس Caprini (11.3% عند الدرجات فوق 8، وأكثر من نصف الأحداث بعد اليوم 14)[319]. والوفيات خلال ثلاثين يوماً أقل من 0.3% ومعدومة فعلياً بعد الجراحة المحافظة على الثدي [286].

الوذمة اللمفية: الوقاية والعلاج

التعريف والقياس ومعدل الحدوث

الوذمة اللمفية المرتبطة بسرطان الثدي هي تورم مستمر في الذراع ناتج عن اضطراب التصريف اللمفي الإبطي. وتصنفها الجمعية الدولية لعلم اللمف في مراحل من 0 (دون سريرية) مروراً بـI (انطباعية، عكوسة بالرفع) وII (غير انطباعية، مع تليف) إلى III (داء الفيل)[49]. والقياس هو ما يحدد الرقم المبلغ عنه. فمحيط الشريط المتري، والبيرومترية (الحجم الكهروضوئي)، ومطيافية المعاوقة الحيوية (BIS، التي يُبلغ عنها بدرجة L-Dex لعدم تناظر السائل خارج الخلوي) تكشف مراحل مختلفة: يعرّف برنامج التحري البيرومتري في بوسطن الوذمة اللمفية بتغير نسبي في الحجم بمقدار 10% أو أكثر عن خط أساس قبل الجراحة [28]، وأطلقت PREVENT التدخل عند ارتفاع 6.5 وحدة L-Dex فوق خط الأساس، بعد خفضها من 10 خلال التجربة [30]. وأعطى التحليل التلوي لعام 2013 لـ72 دراسة معدل حدوث مجمعاً 16.6% (فاصل الثقة 95% 13.6–20.2)، و21.4% عند الاقتصار على الأتراب الاستباقية، و5.6% بعد خزعة العقدة الخافرة و19.9% بعد تجريف الإبط، مع ارتفاع لنحو سنتين بعد الجراحة [320]. ويضيف تشعيع العقد الإقليمية زيادة أخرى: في 1,815 مريضاً خضعوا للتحري الاستباقي، كان معدل الحدوث التراكمي عند خمس سنوات 8.0% بعد خزعة العقدة الخافرة وحدها، و10.7% بعد خزعة العقدة الخافرة مع تشعيع العقد، و24.9% بعد التجريف وحده، و30.1% بعد التجريف مع التشعيع، وكان نوع جراحة الإبط هو العامل المهيمن (ALND وحده مقابل SLNB مع التشعيع، HR 2.66)[28]. وفي AMAROS، أعطى العلاج الإشعاعي للإبط بدلاً من التجريف لعقدة خافرة إيجابية وذمة لمفية في 11.9% مقابل 24.5% عند خمس سنوات، دون فرق في النكس الإبطي عند 10 سنوات (1.82% مقابل 0.93%) أو البقاء [29]. وتسبب التاكسانات احتباساً عابراً للسوائل لكنها، في أتراب استباقية ضمت 1,121 مريضاً، لم تزد الوذمة اللمفية بشكل مستقل (HR 1.14، P = 0.62)[321]. وعوامل الخطر الأفضل دعماً هي مدى جراحة الإبط، وعدد العقد المستأصلة، واستئصال الثدي، وزيادة الوزن أو السمنة [320]، مع التهاب الهلل كأقوى محفز بعد العلاج [322]. ومن بين النساء اللواتي يصبن بالوذمة اللمفية، تصاب 80% خلال سنتين و89% خلال ثلاث سنوات [323].

الوقاية

التدبير الوقائي الأكثر فعالية هو تجنب تجريف الإبط حيثما كان ذلك مبرراً أورامياً؛ والتجارب التي تتيح ذلك (Z0011 وAMAROS وSENOMAC وSOUND وINSEMA) مستعرضة في الجزء الأول من هذه السلسلة. أما النساء اللواتي ما زلن بحاجة إلى التجريف، فهناك أربع استراتيجيات جراحية وسلوكية مدعومة بالأدلة.

رسم الخرائط الإبطية العكسي (ARM). يحدد حقن الصبغة في الذراع لمفاويات الذراع بحيث يمكن الحفاظ عليها. في تحليل تلوي لـ29 دراسة (4,954 مريضاً)، قلل الحفاظ على لمفاويات ARM خلال التجريف من الوذمة اللمفية (OR 0.27، فاصل الثقة 95% 0.20–0.36)، وتفوق ALND مع ARM على ALND القياسي (OR 0.21، 0.14–0.31)[50]. ووجدت تجربة عشوائية ضمت 1,191 مريضاً وذمة لمفية في 3.3% مع الحفاظ على لمفاويات الذراع مقابل 15.3% دونه عند 37 شهراً، مع نكس إقليمي متطابق (1.4% مقابل 1.2%)[324]. والقلق الأورامي هو التقاطع: وُجدت عقد مشتركة بين الذراع والثدي في 0–10% من المرضى، مع نقائل في 0–20% منها، وكانت عقد ARM المستأصلة نقيلية في 0–19%[326]؛ وفي التجربة العشوائية، كان لدى 6.8% من المرضى عقد ذراع نقيلية [324]. وينبغي استئصال عقد ARM المشبوهة أو المتقاطعة أو المجاورة لعقدة خافرة مصابة.

إعادة البناء اللمفية الفورية (LYMPHA / ILR). أبلغ Boccardo عن مفاغرة لمفاويات الذراع المقطوعة بفرع من الوريد الإبطي أثناء التجريف في 74 مريضاً، أصيب ثلاثة منهم بوذمة لمفية بعد أكثر من أربع سنوات [51]. ووجدت مراجعة كوكرين تجربتين عشوائيتين صغيرتين (95 مشاركاً) من مركز واحد أعطتا RR 0.20 (0.06–0.63)، صُنفتا بيقين منخفض [327]. وأبلغت أول تجربة عشوائية مستقلة (144 معشواً) عن معدل حدوث تراكمي أولي 9.5% مع ILR مقابل 32% دونها (P = 0.014)، بانتظار الإتمام عند 174 مريضاً مع متابعة 24 شهراً [325]. وأعطى تحليل تلوي من عام 2026 للدراسات المقارنة (2,261 مريضاً) 12.5% مقابل 24.2% (OR 0.27، 0.17–0.42)، ببيانات رصدية في الغالب واحتمال تحيز نشر [328]. اليقين بصدق: منخفض إلى متوسط، مع اتجاه ثابت للتأثير وانتظار النتيجة النهائية للتجربة العشوائية (حكم المؤلفين).

المراقبة الاستباقية مع الضغط المبكر. عشوأت تجربة PREVENT 963 امرأة للمراقبة بـBIS أو بالشريط المتري، مع تدخل بكم ضاغط لأربعة أسابيع عند تجاوز العتبة. وأطلق BIS التدخل بتواتر أقل (20.1% مقابل 27.5%) وفي وقت أبعد (وسيط 9.7 مقابل 3.9 شهر)، وبين النساء اللواتي استدعين التدخل، كان التقدم إلى وذمة لمفية مزمنة تتطلب علاجاً مزيلاً للاحتقان كاملاً 7.9% مع BIS مقابل 19.2% مع الشريط (RR 0.41، فاصل الثقة 95% 0.13–0.81؛ انخفاض مطلق 11.3%)[30]. وترسخ التجربة النموذج، أي الكشف المبكر المتبوع بضغط قصير، بثبات أكبر من تفوق أداة على أخرى، لأن كلا الذراعين تلقى التدخل نفسه.

التمرين والضغط الوقائي. حسمت تجارب PAL مسألة التمرين: لدى النساء المصابات بوذمة لمفية مستقرة، لم يزد رفع الأثقال التدريجي البطيء التورم (5% أو أكثر في 11% مقابل 12%) وخفض التفاقمات إلى النصف (14% مقابل 29%)[329]؛ ولدى النساء المعرضات للخطر، كان حدوث الوذمة اللمفية 11% مقابل 17%، و7% مقابل 22% عند استئصال خمس عقد أو أكثر [330]. وفي تجربة عشوائية هندية عالية الخطر، قلل كم وقائي يُرتدى من وقت الجراحة تورم الذراع وأخّره عند سنة واحدة (المعرَّف بـBIS 42% مقابل 52%؛ HR 0.61، 0.43–0.85)[331]. أما الاحتياطات التقليدية فلا توجد بيانات تدعمها: عبر 3,041 قياساً استباقياً، لم يرتبط سحب الدم والحقن وقياس ضغط الدم في الجانب نفسه والسفر الجوي بتغير حجم الذراع، بينما ارتبط به مؤشر كتلة الجسم 25 أو أكثر والتجريف وتشعيع العقد والتهاب الهلل [322].

العلاج

العلاج المزيل للاحتقان الكامل (التصريف اللمفي اليدوي، والتضميد متعدد الطبقات، والتمرين والعناية بالجلد، ثم الضغط الصياني) هو الخطوة الأولى التقليدية، لكن قيمته الإضافية على الضغط وحده أصغر من سمعته: في تجربة عشوائية كندية ضمت 103 نساء، انخفض الحجم الزائد للذراع بنسبة 29.0% مع العلاج المزيل للاحتقان مقابل 22.6% مع الملابس الضاغطة وحدها (الفرق 6.4%، فاصل الثقة 95% −6.8 إلى 20.5؛ P = 0.34)، وإن كان فقدان الحجم المطلق أكبر (250 مقابل 143 مل، P = 0.03)[332]. ويضيف الضغط الهوائي المتقطع فائدة متواضعة قصيرة الأمد؛ ووجد تحليل تلوي من عام 2025 لـ14 تجربة عشوائية (1,397 مريضاً) انخفاضاً في معدل الحدوث عند استخدامه وقائياً (RR 0.36، 0.22–0.58) وفعالية محدودة في المرض المزمن المتليف [333].

تُحجز الجراحة للوذمة اللمفية التي تستمر رغم العلاج المحافظ. وتهدف الإجراءات الفيزيولوجية (المفاغرة اللمفاوية الوريدية، LVA، ونقل العقد اللمفية الموعاة، VLNT) إلى استعادة التصريف؛ وفي تحليل تلوي من عام 2025، كان التحسن السريري المجمع للطرف العلوي 36.5% (فاصل الثقة 95% 29.4–43.5)، و29.4% بعد LVA و41.7% بعد VLNT، من سلاسل رصدية في الغالب [334]، وأبلغت التجربة العشوائية الوحيدة لـVLNT (36 مشاركاً) عن انخفاض في الحجم بنسبة 39% صُنف بيقين منخفض جداً [327]. وتعالج الجراحة الاختزالية (شفط الدهون المحيطي مع ضغط مدى الحياة) ذراع المرحلة II–III غير الانطباعية التي تهيمن عليها الدهون: في 105 نساء بمتوسط زيادة 1,573 مل ووذمة لمفية مدتها عشر سنوات، كان الاختزال كاملاً (117% من الحجم الزائد) عند خمس سنوات [335]. والتهاب الهلل ينتج عن الوذمة اللمفية ويفاقمها في آن [322]؛ والدليل على الوقاية بالمضادات الحيوية مستمد من الساق، حيث قلل البنسلين النكس (22% مقابل 37%؛ HR 0.55، فاصل الثقة 95% 0.35–0.86) مع تلاشي التأثير عند الإيقاف [336]، ويُطبق على الذراع بالاستقراء. وعبء جودة الحياة قابل للقياس: من بين سبع عشرة أداة في 39 دراسة، يتمتع مقياس ULL-27 الخاص بالوذمة اللمفية بأقوى الخصائص القياسية النفسية، وارتبط التمرين والعلاج المزيل للاحتقان بدرجات أفضل [337].

الوذمة اللمفية: ما تدعمه الأدلة

1. جراحة الإبط هي المحدد المهيمن: معدل الحدوث عند 5 سنوات نحو 8% بعد خزعة العقدة الخافرة، و25% بعد التجريف، و30% بعد التجريف مع تشعيع العقد [28].
2. قياس خط الأساس، ومحفز BIS، وأربعة أسابيع من الضغط خفضت التقدم إلى وذمة لمفية مزمنة لدى النساء اللواتي استدعين التدخل من 19.2% إلى 7.9%[30].
3. تمرين المقاومة التدريجي آمن في كل مرحلة [329,330]؛ وسحب الدم وأكمام قياس الضغط والسفر الجوي في الجانب المعالج لا ترتبط بالتورم، بينما يرتبط به التهاب الهلل ومؤشر كتلة الجسم [322].
4. يقلل الحفاظ على لمفاويات الذراع وإعادة البناء اللمفية الفورية الوذمة اللمفية في بيانات التجارب العشوائية والبيانات المجمعة؛ وما زالت سلامة العقد المتقاطعة المحتفظ بها ونتيجة التجربة العشوائية المكتملة لإعادة البناء معلقتين [324,325,328].

التكنولوجيا الجراحية الناشئة

تحديد الموضع دون سلك: الأدلة المقارنة

لخص الجزء الأول (القسم 7.3) خيارات تحديد الموضع وأشار إلى أن العائد الأورامي لم يثبت؛ وقد ترسخت الأدلة المقارنة منذ ذلك الحين بشكل متواضع. وجدت مراجعة كوكرين لإحدى عشرة تجربة عشوائية أن تحديد موضع الآفة الخفية الموجه بالنظائر المشعة مماثل للسلك من حيث الهوامش الإيجابية (RR 0.74، فاصل الثقة 95% 0.42–1.29) وإعادة الجراحة (RR 0.51، 0.21–1.23)، وكلاهما غير ذي دلالة [338]. أما البذور المغناطيسية، فوجد تحليل تلوي من عام 2026 لـ16 دراسة (8,794 مريضاً) عدم وجود فرق ذي دلالة في الهوامش الإيجابية أو القريبة (OR 0.86، 0.66–1.11) لكن إعادة استئصال أقل (OR 0.77، 0.60–0.98) وعينات أصغر، من بيانات غير عشوائية في الغالب [339]. وأظهرت أول تجربة عشوائية للبذرة المغناطيسية مقابل ROLL (لا السلك) هوامش سلبية غير أدنى (93.1% مقابل 97.7%، P = 0.14)، وإقامة أقصر، وورماً دموياً أكثر بعد تحديد الموضع (17% مقابل 7%)[340]. أما أتراب MELODY الدولية (EUBREAST-4/iBRA-NET، NCT05559411)، المصممة لمقارنة جميع التقنيات من حيث الهوامش وإعادة الاستئصال والتفضيل، فلم تكن قد أبلغت عن نتائجها وقت الكتابة [341]. تحسّن التقنيات الخالية من السلك اللوجستيات وتجربة المريض مع، في أحسن الأحوال، انخفاض صغير في إعادة الاستئصال.

استئصال الثدي الروبوتي مع الحفاظ على الحلمة

يُمارس استئصال الثدي الروبوتي مع الحفاظ على الحلمة (RNSM) عبر شق جانبي أو إبطي قصير في أوروبا وشرق آسيا، ومنذ أواخر 2025 بموجب وسم معتمد في الولايات المتحدة. ووجدت تجربة ميلانو العشوائية أحادية المركز (80 امرأة مصابة بالسرطان أو حاملة لطفرة BRCA) أن العملية الروبوتية أطول بـ78 دقيقة، دون فرق في المضاعفات (P = 0.11)، مع درجات أعلى في BREAST-Q وصورة الجسم، ودون أحداث موضعية عند وسيط 28.6 شهراً [32]. وأبلغ تحليل مجمع دولي عن نخر أقل للحلمة بعد RNSM (2.2% مقابل 7.8%، P = 0.002) ونتائج أورامية قصيرة الأمد متماثلة [342]؛ وسجلت السلسلة الكورية أحادية المنفذ لـ428 مريضاً تجمعاً مصلياً في 10.5% وإعادة جراحة في 2.8%[343]. ووجد تحليل تلوي مقيَّم بـGRADE للدراسات الاستباقية وقت جراحة أطول (فرق متوسط 64 دقيقة، فاصل الثقة 95% 8.5–119.5) ودون فرق ذي دلالة في المضاعفات الكبرى (RR 0.63، 0.27–1.47) أو نخر الحلمة (RR 0.56، 0.28–1.11)، بيقين منخفض في كل ذلك [344]. ووجدت التجربة العشوائية الأمريكية متعددة المراكز بموجب إعفاء الجهاز الاستقصائي (74 مريضاً، 131 عملية استئصال ثدي، 14 موقعاً) عدم وجود تحويلات، وأحداثاً ضائرة خطيرة لدى 3 مرضى روبوتياً مقابل 8 مفتوحاً، وحفاظاً على الحلمة عند 42 يوماً بنسبة 100% مقابل 98.5%، وأعداداً متطابقة للهوامش الإيجابية (ستة في كل مجموعة)، واتجاهات غير ذات دلالة في BREAST-Q لصالح الروبوت؛ واستغرقت العملية 141.6 مقابل 83.9 دقيقة، وتوقف التسجيل عند اعتماد الجهاز [345]. ويؤطر إجماع خبراء من 53 بياناً الإجراء على أنه متطور لا معياري [346].

تقييم الهوامش أثناء الجراحة

يرتّب تحليل تلوي لـ35 دراسة التقنيات الراسخة: فالمقطع المجمَّد (حساسية 86%، نوعية 96%، AUROC 0.96) والخلويات الطبعية (91%، 95%، 0.98) يتفوقان على التصوير بالموجات فوق الصوتية أثناء الجراحة (59%، 81%) والتصوير الشعاعي للعينة (53%، 84%)، مع المطيافية البصرية بينهما (85%، 87%)[348]. وفي تجربة معشاة ضمت 596 مريضة، خفّض مسبار المطيافية بالترددات الراديوية (MarginProbe) إعادة الاستئصال من 25.8% إلى 19.8% عبر خفض معدل السلبية الكاذبة (24.8% مقابل 66.1%) على حساب مزيد من الإيجابيات الكاذبة (53.6% مقابل 16.6%)[349]. ويصنّف مطياف الكتلة بالتأين التبخيري السريع (ما يُعرف بـ"iKnife") بخار الجراحة الكهربائية بحسب النمط الدهني خلال 1.8 ثانية، بحساسية 90.9% ونوعية 98.8% على 260 عينة تحقق، لكنه ما زال في مرحلة إثبات المفهوم [350]؛ وللتصوير المقطعي بالتماسك البصري وعد مخبري مماثل دون بيانات نتائج معشاة. والتوجيه بالتألق هو أول طريقة جديدة لها بيانات من الطور 3: ففي INSITE، أزال تصوير التجويف بعد إعطاء pegulicianine وريدياً ورماً متبقياً خلّفه استئصال الكتلة القياسي لدى 27 من 357 مريضة (7.6%) وجنّب عملية ثانية لدى 9 من 62 مريضة ذات هوامش إيجابية، بنوعية لكل هامش 85.2% لكن بحساسية 49.3%، أي دون العتبة المحددة مسبقاً، مع حدثين من الدرجة 3 مرتبطين بالدواء [351]؛ ووافقت FDA على العامل في أبريل 2024 [352]. ولم يثبت في تجربة معشاة أن أياً من هذه الأجهزة يغيّر النكس الموضعي (حكم المؤلفين: يقين منخفض إلى متوسط لفائدة متواضعة في تقليل إعادة الاستئصال).

رسم خرائط العقدة الخافرة بالتألق، والاستئصال بالتبريد، وأدوات التخطيط

يُعد التألق بالأخضر الإندوسيانيني (ICG) بديلاً للنظير المشع حيث لا يتوفر الطب النووي: ففي تحليل تلوي لعشر دراسات، كان ICG مكافئاً للنظير المشع في تحديد العقدة الخافرة (OR 2.58، فاصل الثقة 95% 0.35–19.08) ومتفوقاً على الصبغة الزرقاء (OR 9.07، 6.73–12.23) وعلى التقنية المزدوجة (OR 4.22، 2.17–8.20)[353]، ووجدت تجربة معشاة عام 2026 ضمت 70 مريضة تحديداً بنسبة 100% بـICG وحده و97.1% بالمقتفي المزدوج [354]. والاستئصال بالتبريد دون استئصال جراحي ما زال استقصائياً: ففي تجربة ICE3 ذات الذراع الواحدة، كان لدى 194 امرأة (متوسط العمر 74.9 سنة) مصابات بسرطانات من النمط اللمعي A بحجم متوسط 7–8 مم معدل نكس في الجهة نفسها خلال خمس سنوات بلغ 4.3% (3.7% بين 124 مريضة على العلاج الهرموني وحده)، دون أحداث خطيرة مرتبطة بالجهاز [355]. ومن دون مقارن جراحي، وفي مجموعة سكانية خطرها منخفض أصلاً، تدعم هذه البيانات إجراء التجارب لا الممارسة. والتخطيط ثلاثي الأبعاد وبالواقع المعزز للجراحة المحافظة على الثدي في مرحلة الجدوى، مع بروتوكولات لإثبات المفهوم تسجّل حفنة من المرضى لاختبار مطابقة التصوير بوضعية الاستلقاء مع الحقل الجراحي [356]. والذكاء الاصطناعي في التخطيط الجراحي عند نقطة مماثلة: توجد نماذج للجينوميات الشعاعية والتنبؤ بالهوامش، لكن المراجعات تشير إلى محدودية قابلية التفسير وعدم استقرار الأداء عبر المجموعات السكانية وغياب التجارب الاستباقية [357].

الإرشادات السريرية

المواقف الواردة أدناه هي تلك المستشهد بها في متن هذه المراجعة؛ الصياغة معاد صوغها، والقوة مذكورة كما يوردها المصدر. ولم يُستشهد بإجماع St Gallen في الأقسام 6 إلى 13 ولم يُدرج في الجدول؛ وحيث لا يكون لهيئة ما موقف بين المصادر المستشهد بها، تذكر الخلية ذلك بدلاً من استنتاجه.

حيث تختلف الهيئات، يدور الاختلاف حول الفحص وحول النطاق. فـUSPSTF تبدأ الفحص كل سنتين في عمر 40 استناداً إلى أثر صغير وغير دقيق في 40–49 [4,89]، في حين لا توصي ECIBC بالفحص المنظَّم دون 45 وتدعو المملكة المتحدة النساء كل ثلاث سنوات من عمر 50 [2,5]. وتوصي EUSOBI بالرنين المغناطيسي التكميلي للثدي شديد الكثافة استناداً إلى DENSE [6,101]؛ أما USPSTF، التي قرأت التجربة نفسها، فتجد الأدلة غير كافية لأنه لم يثبت أثر على الوفيات [4]. وتنتقي NCCN للاختبار الإنتاشي بمعايير تفوّت نحو نصف الحاملات؛ بينما تختبر ASBrS الجميع [10,76,80]. ويسمّي الإجماع الأوروبي 2026 المرض إيجابي HER2 وثلاثي السلبية داعيين للرنين المغناطيسي [14]، وهو ما لم تصنّفه التجارب المعشاة قط [12,13]. وتحصر ESTRO-ACROP الجلسات الخمس في العلاج غير العقدي دون إعادة بناء، وتفضّل NICE 15 جلسة فوق الغرسة [172,236]، وهو تحفّظ لم تحسمه الدراسة الفرعية العقدية لـFAST-Forward بأحداثها الـ32 لدى 466 مريضة [23]. وتجيز ASTRO العلاج الإشعاعي أثناء الجراحة للمريضات المناسبات بينما ترفض اللجنة الألمانية تقنية 50 kV [245,247]. وتوصية ASCO/ASTRO/SSO بالعلاج الإشعاعي بعد استئصال الثدي (PMRT) لعقدة واحدة إلى ثلاث عقد [258] سابقة لـSUPREMO، التي لم تُظهر مكسباً في البقاء من تشعيع جدار الصدر وحده لكنها لم تختبر التشعيع العقدي [26,260]؛ فالإرشاد يبقى قائماً للعلاج العقدي ويضعف لجدار الصدر وحده.

فجوات الأدلة

1. لم يثبت ما إذا كان التصوير التوليفي (tomosynthesis) يقلل السرطانات المتقدمة أو سرطانات الفترة الفاصلة؛ ففرق TOSYMA في سرطان الفترة الفاصلة عند 24 شهراً لم يكن ذا دلالة (OR 0.76، 0.55–1.06)، ولا يُتوقع صدور TMIST قبل 2028 [96,99].
2. كان الفحص القائم على الخطر غير أدنى بالنسبة للسرطانات في المرحلة IIB فما فوق في WISDOM لكنه لم يقلل الخزعات وهامشه محل خلاف؛ ويُتوقع صدور MyPeBS في 2027 [110–112].
3. لم تقس أي تجربة للرنين المغناطيسي التكميلي أو التصوير الشعاعي للثدي المعزز بالتباين أو القراءة المدعومة بالذكاء الاصطناعي التشخيصَ المفرط؛ فـBRAID لا تقدّره، وكشفت MASAI عن 51% أكثر من السرطانات الموضعية (in situ) [7,107].
4. لا توجد أدلة معشاة للرنين المغناطيسي قبل الجراحة بحسب النمط الفرعي البيولوجي؛ فداعي الإجماع الأوروبي يستند إلى رأي الخبراء، وMIPA دراسة رصدية [14,144].
5. كشف ctDNA للمرض المتبقي صحيح لكنه غير قابل للتصرف بناءً عليه؛ فمعظم الحالات الإيجابية في c-TRAK TN كانت نقيلية أصلاً، وأُغلقت ZEST بعد تعشية 40 مريضة [17,167].
6. للوضع أمام العضلة الصدرية مقابل خلف العضلة الصدرية تجربة واحدة ضمت 42 مريضة؛ ولم تصدر نتائج OPBC-02/PREPEC بعد [186,187]. وللمصفوفة الجلدية اللاخلوية (ADM) تجربة معشاة تحذيرية واحدة وأدلة مجمَّعة منخفضة اليقين [190,192].
7. تستند إعادة البناء الذاتية الفورية مع علاج إشعاعي مخطط له إلى مقارنة واحدة من مركز واحد في معظمها [227]؛ وتستند سلامة تطعيم الدهون بعد DCIS إلى دراسة أترابية واحدة لم تتكرر [217].
8. العلاج الإشعاعي بخمس جلسات عندما يجب علاج الإبط أو الغرسة: سجّلت الدراسة الفرعية العقدية لـFAST-Forward 32 حدثاً، وهو عدد أقل من أن يسمح بتقدير ذراع 26 Gy وحدها [23,237].
9. الانتقاء الجينومي لإغفال العلاج الإشعاعي غير مختبر؛ فـEXPERT وDEBRA وNATURAL تصدر نتائجها في 2027 و2031 و2033، ونقطة النهاية الخاصة بالنكس في EUROPA ما زالت معلّقة [254–257].
10. لم يُعشَّ العلاج الإشعاعي العقدي مع العلاج الجهازي المعاصر في عقدة واحدة إلى ثلاث عقد؛ فـSUPREMO اختبرت جدار الصدر وحده، وPOSNOC لم تصدر نتائجها [26,260,266]. والفائدة القلبية للعلاج البروتوني تنتظر RadComp في 2036 [279].
11. تستند إعادة البناء اللمفية الفورية إلى تجربتين صغيرتين من مركز واحد ونتيجة مرحلية، مع اكتمال أول تجربة مستقلة عند 174 مريضة [325,327]؛ وسلامة العقد المتقاطعة المحفوظة في رسم الخرائط الإبطية العكسي (ARM) غير محسومة [326].
12. لاستئصال الثدي الروبوتي مع الحفاظ على الحلمة أطول متابعة معشاة تبلغ 28.6 شهراً [32,345]، وللاستئصال بالتبريد لا مقارن جراحي [355]، ولم تصدر نتائج دراسة MELODY الأترابية لتحديد الموضع [341].

إطار القرار القائم على السيناريوهات

تلخّص السيناريوهات الثمانية أدناه الأقسام 6 إلى 13 في استشارات شائعة. ويفترض كل منها التقييم الثلاثي والمراجعة متعددة التخصصات ومناقشة العملية الواردة في الجزء الأول من هذه السلسلة؛ والمقاربة إطار لاتخاذ القرار المشترك، لا وصفة لفرد بعينه دون فحص.

السيناريو 1. الفحص التكميلي في الثدي الكثيف. امرأة في السابعة والأربعين لديها ثدي شديد الكثافة وماموغرافيا طبيعية ولا تاريخ عائلي تطلب فحصاً إضافياً. الدليل. تنخفض حساسية الماموغرافيا إلى 62.9% في الثدي شديد الكثافة [118]. وفي 50–75، خفّض الرنين المغناطيسي التكميلي سرطانات الفترة الفاصلة إلى النصف بواقع 79.8 إيجابية كاذبة لكل 1,000 في الجولة الأولى [6]؛ وكشف الرنين المغناطيسي المختصر والتصوير الشعاعي للثدي المعزز بالتباين نحو أربعة أضعاف السرطانات التي كشفها التصوير بالموجات فوق الصوتية الآلي [7]. وتجد USPSTF الأدلة غير كافية؛ وتوصي EUSOBI بالرنين المغناطيسي من عمر 50 [4,101]. المقاربة. يُشرح لها أنها دون النافذة العمرية للتجربة والإرشاد، وأن التصوير التكميلي يكشف مزيداً من السرطانات دون إثبات أثر على الوفيات، وأن الثمن هو الاستدعاء والخزعة؛ فإن اختارته، فالرنين المغناطيسي المختصر أو التصوير الشعاعي للثدي المعزز بالتباين بدلاً من التصوير بالموجات فوق الصوتية الآلي. التحفظ. لم تقدّر أي تجربة التشخيص المفرط الذي يضيفه التصوير التكميلي [7].

السيناريو 2. فرط التنسج القنوي اللانمطي في الخزعة بمساعدة التفريغ. امرأة في الثامنة والخمسين لديها ADH في خزعة VAB تجسيمية بمقياس 9 لعنقود تكلسات بحجم 7 مم، دون بقايا بعدها. الدليل. الترقية المجمَّعة عند الاستئصال 29%، و23% بعد أخذ العينات التجسيمي، و14% عندما يشير التصوير إلى الإزالة الكاملة [127]. ويوصي إجماع 2023 بالاستئصال في ADH، بأغلبية 76% حتى بعد VAB؛ ويترك الإرشاد الأوروبي 2024 الاختيار بين VAE والجراحة للفريق متعدد التخصصات [35,36]. ويحمل اللانمط خطراً تراكمياً للسرطان يبلغ نحو 30% عند 25 سنة [55]. المقاربة. مراجعة متعددة التخصصات مع ذكر المقياس وطريقة التوجيه ونسبة ما أُزيل؛ ويبقى الاستئصال الخيار الافتراضي، والمراقبة خيار لآفة صغيرة متوافقة مأخوذة عيناتها كاملة مع شرح الخطر المتبقي. التحفظ. لا ينطبق رقم 14% إلا عندما يُظهر التصوير إزالة كاملة؛ فالتشخيص بمقياس 14 بتوجيه الموجات فوق الصوتية يحمل ترقية بنسبة 42% [127].

السيناريو 3. درجة نكس 20 وتسلسل العلاج. امرأة في الثانية والخمسين بعد سن اليأس مصابة بسرطان بحجم 2.2 سم من الدرجة 2 إيجابي ER وسلبي HER2، مع تصوير إبطي طبيعي بالموجات فوق الصوتية ودرجة نكس 20 تسأل عما إذا كان ينبغي أن يأتي العلاج الكيميائي أولاً. الدليل. للدرجات 11–25، كان العلاج الهرموني وحده غير أدنى (HR 1.08)، مع اقتصار فائدة العلاج الكيميائي على النساء بعمر 50 أو أصغر بدرجات 16–25 [15]؛ وإذا ثبتت إيجابية عقدة واحدة إلى ثلاث عقد، فما زالت النساء بعد سن اليأس بدرجة 25 أو أقل لا يكسبن شيئاً (HR 1.02)[16]. وكانت الاستجابة الكاملة المرضية للعلاج الكيميائي المساعد الجديد في هذا السياق 4.3%[164]؛ واستجاب 68% من الأورام اللمعية جزيئياً سريرياً للعلاج الهرموني المساعد الجديد [165]. المقاربة. الجراحة أولاً، مع المسار الإبطي من الجزء الأول من هذه السلسلة؛ والعلاج الهرموني المساعد الجديد بدلاً من العلاج الكيميائي إذا لزم تصغير الورم؛ ولا تدريج جهازي [151]. التحفظ. يحكم الاختبار العلاج الكيميائي لا العلاج الموضعي؛ وما زالت حالة العقد عند الجراحة هي التي تقرر العلاج الإشعاعي.

السيناريو 4. حاملة BRCA1 تختار استئصال الثدي مع الحفاظ على الحلمة. حاملة BRCA1 في الثامنة والثلاثين مصابة بسرطان ثلاثي السلبية بحجم 1.8 سم يبعد أكثر من 2 سم عن الحلمة تريد استئصال الثديين مع الحفاظ على الحلمة وإعادة بناء فورية. الدليل. خطرها في الثدي المقابل 40% عند 20 سنة [9]، ويدعم إرشاد ASCO/ASTRO/SSO مناقشة استئصال الثديين لدى الحاملات [11]. ويحمل استئصال الثدي مع الحفاظ على الحلمة نكساً في الحلمة والهالة بنسبة 1.1% عند 10 سنوات [176]؛ والإصابة الخفية للحلمة أرجح في الأورام سلبية المستقبلات [178]؛ ويعقب نخر الحلمة 18.1% من الشقوق حول الهالة و6.8% من الشقوق تحت الثدي [305]. وتحمل إعادة البناء الفورية بالغرسة فقدان الغرسة بنسبة 9% وإعادة الجراحة بنسبة 18% عند 3 أشهر [18]. المقاربة. يُحسم التسلسل الجهازي أولاً (الجزء الأول من هذه السلسلة)؛ استئصال الثديين مع الحفاظ على الحلمة عبر شقوق تحت الثدي مع أخذ عينات خلف الهالة، واختيار إعادة البناء مع مراعاة احتمال العلاج الإشعاعي (القسم 9.6). التحفظ. إذا ثبتت إيجابية العقد، يرفع العلاج الإشعاعي فوق الغرسة تقلص المحفظة إلى نحو 50%[222]؛ وتحفظ إعادة البناء الفورية المؤجلة هذا الخيار [40].

السيناريو 5. استئصال الثدي مع علاج إشعاعي مرجح: غرسة أم DIEP، ومتى. امرأة في الستين مصابة بسرطان بحجم 3.5 سم وعقدتين مثبتتين بالخزعة، بمؤشر كتلة جسم 31، مخطط لها استئصال الثدي وستحتاج شبه حتماً إلى علاج إشعاعي. الدليل. لدى المريضات المشععات، حدثت مضاعفة في الغرسات لدى 38.9% بحلول سنتين مقابل 25.6% للشرائح (OR 0.47)[22]؛ ورفع تشعيع الموسّع الفشل (20% مقابل 13.4%) ورفع تشعيع الغرسة تقلص المحفظة إلى 49.4%[222]. وكانت المضاعفات المجمَّعة للشرائح الموضوعة قبل العلاج الإشعاعي أو بعده متماثلة، مع تليّف لدى 27%[226]؛ والفقدان الكلي لشريحة DIEP هو 2.0%[205]؛ وترفع السمنة مضاعفات إعادة البناء [287]. وتنصح NICE بعرض إعادة البناء الفورية حتى عندما يكون العلاج الإشعاعي مرجحاً [172]. المقاربة. تفضيل النسيج الذاتي: شريحة DIEP مؤجلة بعد نحو 3 أشهر من العلاج الإشعاعي، أو إعادة بناء فورية مؤجلة بموسّع كحافظ للمكان؛ وشريحة DIEP الفورية فقط في مركز له تلك الخبرة ومع شرح التليّف والمراجعة الجراحية. التحفظ. إذا حوّل العلاج المساعد الجديد الإبط إلى ypN0، يتغير داعي العلاج الإشعاعي (الجزء الأول من هذه السلسلة، B-51) وتتغير معه حسابات إعادة البناء.

السيناريو 6. إغفال العلاج الإشعاعي في عمر 72. امرأة في الثانية والسبعين مصابة بسرطان بحجم 14 مم من الدرجة 2 إيجابي ER وإيجابي PR وسلبي HER2، Ki-67 بنسبة 8%، بهوامش سليمة وعقدة خافرة سلبية تسأل عما إذا كان بإمكانها تجنّب العلاج الإشعاعي. الدليل. في PRIME II، رفع الإغفال النكس الموضعي خلال 10 سنوات من 0.9% إلى 9.5% مع بقاء شبه متطابق [25]؛ وفي LUMINA، كان النكس الموضعي خلال 5 سنوات للمرض اللمعي A مع Ki-67 بنسبة 13.25% أو أقل 2.3% على العلاج الهرموني وحده [253]. ويفترض الإغفال خمس سنوات من العلاج الهرموني، الذي أساء في EUROPA إلى الحالة الصحية العامة أكثر من العلاج الإشعاعي (−9.79 مقابل −3.40 نقطة)[257]؛ والبديل هو أسبوع واحد من العلاج الإشعاعي [46]. ولا يُغني الاستئصال الأوسع عنه [232]. المقاربة. يُحدَّد الفرق كمّياً بنحو واحد من عشرة مقابل واحد من مئة عند 10 سنوات؛ والإغفال مقبول إن كانت ستتناول العلاج الهرموني، وخمس جلسات دون جرعة إضافية هي البديل إن لم تكن [234]. التحفظ. LUMINA دراسة أترابية ذات ذراع واحدة عند 5 سنوات، والنكس اللمعي يستمر حتى السنة 20 [64].

السيناريو 7. ارتفاع المعاوقة الحيوية بعد التجريف والعلاج الإشعاعي العقدي. امرأة في الخامسة والخمسين خضعت لتجريف الإبط وتشعيع العقد الإقليمية، مع خط أساس L-Dex قبل الجراحة، لديها ارتفاع بمقدار 7 وحدات عند 6 أشهر ولا تورم مرئي. الدليل. خطرها خلال 5 سنوات نحو 30%[28]، ويظهر 80% من الوذمة اللمفية خلال سنتين [323]. وفي PREVENT، أطلق ارتفاع بمقدار 6.5 وحدة كمّ ضغط لأربعة أسابيع، وبين النساء اللواتي استدعين التدخل كان التقدم إلى وذمة لمفية مزمنة 7.9% مقابل 19.2% بالقياس بشريط القياس [30]. ويرتبط التهاب الهلل ومؤشر كتلة الجسم 25 فما فوق بتغير حجم الذراع؛ أما سحب الدم وأكمام قياس الضغط والسفر الجوي فلا [322]؛ وقلّل رفع الأثقال الوذمة اللمفية الحادثة من 22% إلى 7% عند إزالة خمس عقد أو أكثر [330]. المقاربة. استبعاد التهاب الهلل والخثار الوريدي والنكس؛ كمّ وقفاز لأربعة أسابيع، 12 ساعة يومياً؛ إعادة القياس؛ مراقبة كل ثلاثة أشهر حتى سنتين، مع تمارين مقاومة تحت الإشراف وضبط الوزن. التحفظ. تلقّت ذراعا PREVENT التدخل نفسه، ولذلك فإن الكشف المبكر أرسخ من تفوق المعاوقة الحيوية؛ وتغير الحجم بنسبة 10% أو أكثر يعني وذمة لمفية مستقرة وعلاجاً مزيلاً للاحتقان كاملاً [28].

السيناريو 8. استئصال الثدي الروبوتي مع الحفاظ على الحلمة. امرأة في الخامسة والأربعين مصابة بسرطان إيجابي ER بحجم 1.5 سم مناسب للجراحة المحافظة قررت استئصال الثدي وتطلب العملية الروبوتية. الدليل. وجدت تجربة ميلانو (80 امرأة) أن العملية الروبوتية أطول بـ78 دقيقة، دون فرق في المضاعفات ودون أحداث موضعية عند وسيط 28.6 شهراً [32]؛ ووجدت التجربة الأمريكية (74 مريضة) أحداثاً ضائرة خطيرة لدى 3 مقابل 8 مريضات، وستة هوامش إيجابية في كل ذراع، وعملية بمدة 141.6 مقابل 83.9 دقيقة [345]. ويقيّم التحليل التلوي المقيَّم بـGRADE كل نتيجة بيقين منخفض مع متابعة من 6 إلى 36 شهراً [344]. ورخّصت FDA الداعي في 15 ديسمبر 2025 على أساس التكافؤ الجوهري لا النتائج السرطانية [31]. المقاربة. إعادة النظر في اختيار استئصال الثدي بدلاً من الجراحة المحافظة (الجزء الأول من هذه السلسلة)؛ فإن بقي استئصال الثدي قائماً، فاستئصال الثدي المفتوح مع الحفاظ على الحلمة هو العملية التي لها بيانات طويلة الأمد، ولا تُعرض العملية الروبوتية إلا ضمن سجل أو تجربة مع الإفصاح عن فجوة المتابعة. التحفظ. يتراكم النكس الموضعي بعد استئصال الثدي مع الحفاظ على الحلمة على مدى خمس إلى عشر سنوات؛ والأدلة الروبوتية تغطي ثلاث سنوات [344].

الاستنتاجات

يحدد الفحص والبيولوجيا ما يصل إلى غرفة العمليات. فالدعوة إلى التصوير الشعاعي للثدي (الماموغرافيا) تقلل وفيات سرطان الثدي بنحو الخُمس مقابل نحو ثلاثة سرطانات مشخَّصة تشخيصاً مفرطاً لكل وفاة تُمنع، ونطاق تقديرات التشخيص المفرط المنشورة هو في معظمه مسألة حسابية [2,33]. ويخفّض الرنين المغناطيسي التكميلي سرطانات الفترة الفاصلة إلى النصف في الثدي شديد الكثافة، والقراءة المدعومة بالذكاء الاصطناعي بديل آمن لأحد القارئين، والفحص القائم على الخطر ممكن لكنه لم يثبت بعد أنه أفضل [6,8,110]. والجرّاح الذي يعالج DCIS المكتشف بالفحص والأورام اللمعية الصغيرة إنما يعالج الخزّان الذي يكشفه الفحص [1,58].

ينبغي معرفة الحالة الإنتاشية قبل العملية التي قد تغيّرها، لأن الاختبار القائم على المعايير يفوّت نحو نصف الحاملات، ولأن النتيجة تغيّر العملية وخطة العلاج الإشعاعي معاً [10,11]. وفي التقييم التشخيصي، لا يستحق الاختبار مكانه إلا إذا غيّر قراراً: فالرنين المغناطيسي قبل الجراحة لا يحسّن النتائج الجراحية خارج دواعٍ محددة [13,14]؛ والخزعة الإبرية الإبطية الإيجابية لم تعد توجب التجريف [138]؛ والمرض في المرحلة I–II غير المصحوب بأعراض لا يُدرَّج [151]؛ ودرجة النكس على خزعة الإبرة الأساسية التشخيصية تقرر ما إذا كانت الجراحة تأتي أولاً [15,16].

ينبغي عرض إعادة بناء الثدي على الجميع ووصفها بأرقامها الحقيقية: فقدان الغرسة بنسبة 9% وإعادة الجراحة بنسبة 18% عند 3 أشهر للغرسات الفورية [18]، ومضاعفات مبكرة أكثر لكن فشلاً أقل وميزة رضا ذات مغزى للنسيج الذاتي [19,20]. ويحوّل العلاج الإشعاعي التوصية نحو الشريحة أو التسلسل الفوري المؤجل [22,40]؛ وتحمل الغرسات ذات النسيج الخشن الكبير خطر لمفوما بنحو 1 من كل 355–559 مريضة [195]؛ ولم يزد تطعيم الدهون النكس [214]؛ والإغلاق المسطح خيار ينبغي دعمه [230].

أصبح العلاج الإشعاعي بعد الجراحة المحافظة الآن أسبوعاً واحداً لمعظم المريضات، وربعاً واحداً للمريضات المناسبات، ولا يُغفل إلا بعد حوار يحدد كمّياً نحو واحد من عشرة مقابل واحد من مئة من حالات النكس عند 10 سنوات لدى النساء المستوفيات لمعايير التجارب والمتناولات للعلاج الهرموني [23–25]. وبعد استئصال الثدي، يحدد العبء العقدي الداعي: فتشعيع جدار الصدر وحده لا يضيف بقاءً، في حين يقلل التشعيع العقدي وتشعيع العقد الثديية الباطنة وفيات سرطان الثدي [26,27,265]. ويتحكم الجرّاح في المشابك التي تحدد الهدف، وفي عدد العقد الذي يحدد الداعي، وفي الفاصل الزمني قبل بدء العلاج [240,269].

معظم المضاعفات من الدرجة I–II، لكنها تؤخر العلاج المساعد وتهيمن على تجربة المريضة؛ ويقلل كلٌّ من تثبيت الشريحة والوقاية بالمضادات الحيوية والشقوق تحت الثدي والحفاظ على العصب الوربي العضدي منها [291,301,305,310]. وتتحدد الوذمة اللمفية أساساً بمدى الجراحة الإبطية، نحو 8% بعد خزعة العقدة الخافرة و25–30% بعد التجريف [28]؛ وتجنّب التجريف هو الوقاية الأكثر فعالية، وحيث يلزم، يقلل كلٌّ من الحفاظ على لمفاويات الذراع وإعادة البناء اللمفية الفورية والضغط المحفَّز بالمراقبة وتمارين المقاومة الخطر [30,324,325,330]. وينبغي تبنّي التقنية الناشئة بوتيرة أدلتها: فتحديد الموضع دون سلك وأجهزة الهوامش تقدم على الأكثر تقليلات صغيرة في إعادة الاستئصال [339,349]، وللاستئصال بالتبريد واستئصال الثدي الروبوتي بيانات سلامة قصيرة الأمد فقط [345,355]. والترخيص التنظيمي القائم على نتائج 42 يوماً ليس تأييداً سرطانياً، وينبغي إخبار المريضة بذلك [31].

الملحق A. ملاحظات التحقق وحدود هذه المراجعة

1. Welch HG, Prorok PC, O'Malley AJ, Kramer BS. Breast-cancer tumor size, overdiagnosis, and mammography screening effectiveness. N Engl J Med. 2016;375(15):1438-1447. doi:10.1056/NEJMoa1600249. PMID: 27732805.
2. Independent UK Panel on Breast Cancer Screening. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Lancet. 2012;380(9855):1778-1786. doi:10.1016/S0140-6736(12)61611-0. PMID: 23117178.
3. Marmot MG, Altman DG, Cameron DA, Dewar JA, Thompson SG, Wilcox M. The benefits and harms of breast cancer screening: an independent review. Br J Cancer. 2013;108(11):2205-2240. doi:10.1038/bjc.2013.177. PMID: 23744281.
4. US Preventive Services Task Force, Nicholson WK, Silverstein M, Wong JB, Barry MJ, Chelmow D, et al. Screening for breast cancer: US Preventive Services Task Force recommendation statement. JAMA. 2024;331(22):1918-1930. doi:10.1001/jama.2024.5534. PMID: 38687503.
5. Schünemann HJ, Lerda D, Quinn C, Follmann M, Alonso-Coello P, Rossi PG, et al. Breast cancer screening and diagnosis: a synopsis of the European Breast Guidelines. Ann Intern Med. 2020;172(1):46-56. doi:10.7326/M19-2125. PMID: 31766052.
6. Bakker MF, de Lange SV, Pijnappel RM, Mann RM, Peeters PHM, Monninkhof EM, et al. Supplemental MRI screening for women with extremely dense breast tissue. N Engl J Med. 2019;381(22):2091-2102. doi:10.1056/NEJMoa1903986. PMID: 31774954.
7. Gilbert FJ, Payne NR, Allajbeu I, Yit L, Vinnicombe S, Lyburn I, et al. Comparison of supplemental breast cancer imaging techniques-interim results from the BRAID randomised controlled trial. Lancet. 2025;405(10493):1935-1944. doi:10.1016/S0140-6736(25)00582-3. PMID: 40412427.
8. Gommers J, Hernström V, Josefsson V, Sartor H, Schmidt D, Hjelmgren A, et al. Interval cancer, sensitivity, and specificity comparing AI-supported mammography screening with standard double reading without AI in the MASAI study: a randomised, controlled, non-inferiority, single-blinded, population-based, screening-accuracy trial. Lancet. 2026;407(10527):505-514. doi:10.1016/S0140-6736(25)02464-X. PMID: 41620232.
9. Kuchenbaecker KB, Hopper JL, Barnes DR, Phillips KA, Mooij TM, Roos-Blom MJ, et al. Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. JAMA. 2017;317(23):2402-2416. doi:10.1001/jama.2017.7112. PMID: 28632866.
10. Beitsch PD, Whitworth PW, Hughes K, Patel R, Rosen B, Compagnoni G, et al. Underdiagnosis of hereditary breast cancer: are genetic testing guidelines a tool or an obstacle? J Clin Oncol. 2019;37(6):453-460. doi:10.1200/JCO.18.01631. PMID: 30526229.
11. Tung NM, Boughey JC, Pierce LJ, Robson ME, Bedrosian I, Dietz JR, et al. Management of hereditary breast cancer: American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology guideline. J Clin Oncol. 2020;38(18):2080-2106. doi:10.1200/JCO.20.00299. PMID: 32243226.
12. Turnbull L, Brown S, Harvey I, Olivier C, Drew P, Napp V, et al. Comparative effectiveness of MRI in breast cancer (COMICE) trial: a randomised controlled trial. Lancet. 2010;375(9714):563-571. doi:10.1016/S0140-6736(09)62070-5. PMID: 20159292.
13. Houssami N, Turner RM, Morrow M. Meta-analysis of pre-operative magnetic resonance imaging (MRI) and surgical treatment for breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2017;165(2):273-283. doi:10.1007/s10549-017-4324-3. PMID: 28589366.
14. Camps-Herrero J, Gullo RL, Athanasiou A, Fuchsjaeger M, Gilbert FJ, Kirova Y, et al. European consensus on pre-operative imaging in breast cancer developed jointly by EUSOBI, ESSO, ESP and ESTRO. Eur Radiol. 2026;36(10):7806-7816. doi:10.1007/s00330-026-12558-9. PMID: 42301480.
15. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, et al. Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(2):111-121. doi:10.1056/NEJMoa1804710. PMID: 29860917.
16. Kalinsky K, Barlow WE, Gralow JR, Meric-Bernstam F, Albain KS, Hayes DF, et al. 21-Gene Assay to Inform Chemotherapy Benefit in Node-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2021;385(25):2336-2347. doi:10.1056/NEJMoa2108873. PMID: 34914339.
17. Turner NC, Swift C, Jenkins B, Kilburn L, Coakley M, Beaney M, et al. Results of the c-TRAK TN trial: a clinical trial utilising ctDNA mutation tracking to detect molecular residual disease and trigger intervention in patients with moderate- and high-risk early-stage triple-negative breast cancer. Ann Oncol. 2023;34(2):200-211. doi:10.1016/j.annonc.2022.11.005. PMID: 36423745.
18. Potter S, Conroy EJ, Cutress RI, Williamson PR, Whisker L, Thrush S, et al. Short-term safety outcomes of mastectomy and immediate implant-based breast reconstruction with and without mesh (iBRA): a multicentre, prospective cohort study. Lancet Oncol. 2019;20(2):254-66. doi:10.1016/S1470-2045(18)30781-2. PMID: 30639093.
19. Bennett KG, Qi J, Kim HM, Hamill JB, Pusic AL, Wilkins EG. Comparison of 2-year complication rates among common techniques for postmastectomy breast reconstruction. JAMA Surg. 2018;153(10):901-8. doi:10.1001/jamasurg.2018.1687. PMID: 29926077.
20. Santosa KB, Qi J, Kim HM, Hamill JB, Wilkins EG, Pusic AL. Long-term patient-reported outcomes in postmastectomy breast reconstruction. JAMA Surg. 2018;153(10):891-9. doi:10.1001/jamasurg.2018.1677. PMID: 29926096.
21. Voineskos SH, Klassen AF, Cano SJ, Pusic AL, Gibbons CJ. Giving meaning to differences in BREAST-Q scores: minimal important difference for breast reconstruction patients. Plast Reconstr Surg. 2020;145(1):11e-20e. doi:10.1097/PRS.0000000000006317. PMID: 31577663.
22. Jagsi R, Momoh AO, Qi J, Hamill JB, Billig J, Kim HM, et al. Impact of radiotherapy on complications and patient-reported outcomes after breast reconstruction. J Natl Cancer Inst. 2018;110(2):djx148. doi:10.1093/jnci/djx148. PMID: 28954300.
23. Brunt AM, Cafferty FH, Kirby AM, Patel J, Sydenham MA, Haviland JS, et al. Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 10-year efficacy and late normal tissue effects from a multicentre, open-label, non-inferiority, phase 3, randomised controlled trial and 5-year efficacy results from a randomised axillary substudy. Lancet Oncol. 2026;27(6):686-98. doi:10.1016/S1470-2045(26)00076-8. PMID: 42134381.
24. Coles CE, Griffin CL, Kirby AM, Titley J, Agrawal RK, Alhasso A, et al. Partial-breast radiotherapy after breast conservation surgery for patients with early breast cancer (UK IMPORT LOW trial): 5-year results from a multicentre, randomised, controlled, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017;390(10099):1048-60. doi:10.1016/S0140-6736(17)31145-5. PMID: 28779963.
25. Kunkler IH, Williams LJ, Jack WJL, Cameron DA, Dixon JM. Breast-conserving surgery with or without irradiation in early breast cancer. N Engl J Med. 2023;388(7):585-94. doi:10.1056/NEJMoa2207586. PMID: 36791159.
26. Kunkler IH, Russell NS, Anderson N, Sainsbury R, Dixon JM, Cameron D, et al. Ten-year survival after postmastectomy chest-wall irradiation in breast cancer. N Engl J Med. 2025;393(18):1771-83. doi:10.1056/NEJMoa2412225. PMID: 41191939.
27. Poortmans PM, Weltens C, Fortpied C, Kirkove C, Peignaux-Casasnovas K, Budach V, et al. Internal mammary and medial supraclavicular lymph node chain irradiation in stage I-III breast cancer (EORTC 22922/10925): 15-year results of a randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2020;21(12):1602-10. doi:10.1016/S1470-2045(20)30472-1. PMID: 33152277.
28. Naoum GE, Roberts S, Brunelle CL, Shui AM, Salama L, Daniell K, et al. Quantifying the impact of axillary surgery and nodal irradiation on breast cancer-related lymphedema and local tumor control: long-term results from a prospective screening trial. J Clin Oncol. 2020;38(29):3430-8. doi:10.1200/JCO.20.00459. PMID: 32730184.
29. Bartels SAL, Donker M, Poncet C, Sauvé N, Straver ME, van de Velde CJH, et al. Radiotherapy or surgery of the axilla after a positive sentinel node in breast cancer: 10-year results of the randomized controlled EORTC 10981-22023 AMAROS trial. J Clin Oncol. 2023;41(12):2159-65. doi:10.1200/JCO.22.01565. PMID: 36383926.
30. Ridner SH, Dietrich MS, Boyages J, Koelmeyer L, Elder E, Hughes TM, et al. A comparison of bioimpedance spectroscopy or tape measure triggered compression intervention in chronic breast cancer lymphedema prevention. Lymphat Res Biol. 2022;20(6):618-28. doi:10.1089/lrb.2021.0084. PMID: 35099283.
31. US Food and Drug Administration. 510(k) premarket notification K252675: da Vinci SP Surgical System (SP1098), Intuitive Surgical, Inc.; labeling modification adding nipple sparing mastectomy procedures to the indications for use. Decision date 15 December 2025.
32. Toesca A, Sangalli C, Maisonneuve P, Massari G, Girardi A, Baker JL, et al. A randomized trial of robotic mastectomy versus open surgery in women with breast cancer or BrCA mutation. Ann Surg. 2022;276(1):11-9. doi:10.1097/SLA.0000000000004969. PMID: 34597010.
33. de Gelder R, Heijnsdijk EA, van Ravesteyn NT, Fracheboud J, Draisma G, de Koning HJ. Interpreting overdiagnosis estimates in population-based mammography screening. Epidemiol Rev. 2011;33:111-121. doi:10.1093/epirev/mxr009. PMID: 21709144.
34. D'Orsi CJ, Sickles EA, Mendelson EB, Morris EA, et al. ACR BI-RADS Atlas, Breast Imaging Reporting and Data System. 5th ed. Reston, VA: American College of Radiology; 2013.
35. Elfgen C, Leo C, Kubik-Huch RA, Muenst S, Schmidt N, Quinn C, et al. Third International Consensus Conference on lesions of uncertain malignant potential in the breast (B3 lesions). Virchows Arch. 2023;483(1):5-20. doi:10.1007/s00428-023-03566-x. PMID: 37330436.
36. Rubio IT, Wyld L, Marotti L, Athanasiou A, Regitnig P, Catanuto G, et al. European guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of breast lesions with uncertain malignant potential (B3 lesions) developed jointly by EUSOMA, EUSOBI, ESP (BWG) and ESSO. Eur J Surg Oncol. 2024;50(1):107292. doi:10.1016/j.ejso.2023.107292. PMID: 38061151.
37. Modi S, Jacot W, Yamashita T, Sohn J, Vidal M, Tokunaga E, et al. Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-low advanced breast cancer. N Engl J Med. 2022;387(1):9-20. doi:10.1056/NEJMoa2203690. PMID: 35665782.
38. Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, Hammond MEH, Hayes DF, McShane LM, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867-3872. doi:10.1200/JCO.22.02864. PMID: 37284804.
39. Piccart M, van 't Veer LJ, Poncet C, Lopes Cardozo JMN, Delaloge S, Pierga JY, et al. 70-gene signature as an aid for treatment decisions in early breast cancer: updated results of the phase 3 randomised MINDACT trial with an exploratory analysis by age. Lancet Oncol. 2021;22(4):476-488. doi:10.1016/S1470-2045(21)00007-3. PMID: 33721561.
40. Kronowitz SJ. Delayed-immediate breast reconstruction: technical and timing considerations. Plast Reconstr Surg. 2010;125(2):463-74. doi:10.1097/PRS.0b013e3181c82d58. PMID: 19910850.
41. Yoon AP, Qi J, Brown DL, Kim HM, Hamill JB, Erdmann-Sager J, et al. Outcomes of immediate versus delayed breast reconstruction: results of a multicenter prospective study. Breast. 2018;37:72-9. doi:10.1016/j.breast.2017.10.009. PMID: 29102781.
42. Wu Y, Yu L, Huang M, Huang Y, Li C, Liang Y, et al. Comparative complications of prepectoral versus subpectoral breast reconstruction in patients with breast cancer: a meta-analysis. Front Oncol. 2024;14:1439293. doi:10.3389/fonc.2024.1439293. PMID: 39257552.
43. Man LX, Selber JC, Serletti JM. Abdominal wall following free TRAM or DIEP flap reconstruction: a meta-analysis and critical review. Plast Reconstr Surg. 2009;124(3):752-64. doi:10.1097/PRS.0b013e31818b7533. PMID: 19342994.
44. Loch-Wilkinson A, Beath KJ, Knight RJW, Wessels WLF, Magnusson M, Papadopoulos T, et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma in Australia and New Zealand: high-surface-area textured implants are associated with increased risk. Plast Reconstr Surg. 2017;140(4):645-54. doi:10.1097/PRS.0000000000003654. PMID: 28481803.
45. Haviland JS, Owen JR, Dewar JA, Agrawal RK, Barrett J, Barrett-Lee PJ, et al. The UK Standardisation of Breast Radiotherapy (START) trials of radiotherapy hypofractionation for treatment of early breast cancer: 10-year follow-up results of two randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2013;14(11):1086-94. doi:10.1016/S1470-2045(13)70386-3. PMID: 24055415.
46. Murray Brunt A, Haviland JS, Wheatley DA, Sydenham MA, Alhasso A, Bloomfield DJ, et al. Hypofractionated breast radiotherapy for 1 week versus 3 weeks (FAST-Forward): 5-year efficacy and late normal tissue effects results from a multicentre, non-inferiority, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10237):1613-26. doi:10.1016/S0140-6736(20)30932-6. PMID: 32580883.
47. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group), McGale P, Taylor C, Correa C, Cutter D, Duane F, et al. Effect of radiotherapy after mastectomy and axillary surgery on 10-year recurrence and 20-year breast cancer mortality: meta-analysis of individual patient data for 8135 women in 22 randomised trials. Lancet. 2014;383(9935):2127-35. doi:10.1016/S0140-6736(14)60488-8. PMID: 24656685.
48. Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, Ackerman I, Chua BH, Nabid A, et al. Regional nodal irradiation in early-stage breast cancer. N Engl J Med. 2015;373(4):307-16. doi:10.1056/NEJMoa1415340. PMID: 26200977.
49. Executive Committee of the International Society of Lymphology. The diagnosis and treatment of peripheral lymphedema: 2020 consensus document of the International Society of Lymphology. Lymphology. 2020;53(1):3-19. PMID: 32521126.
50. Wijaya WA, Peng J, He Y, Chen J, Cen Y. Clinical application of axillary reverse mapping in patients with breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Breast. 2020;53:189-200. doi:10.1016/j.breast.2020.08.007. PMID: 32858404.
51. Boccardo F, Casabona F, De Cian F, Friedman D, Murelli F, Puglisi M, et al. Lymphatic microsurgical preventing healing approach (LYMPHA) for primary surgical prevention of breast cancer-related lymphedema: over 4 years follow-up. Microsurgery. 2014;34(6):421-4. doi:10.1002/micr.22254. PMID: 24677148.
52. Lopez-Garcia MA, Geyer FC, Lacroix-Triki M, Marchió C, Reis-Filho JS. Breast cancer precursors revisited: molecular features and progression pathways. Histopathology. 2010;57(2):171-192. doi:10.1111/j.1365-2559.2010.03568.x. PMID: 20500230.
53. Lim E, Vaillant F, Wu D, Forrest NC, Pal B, Hart AH, et al. Aberrant luminal progenitors as the candidate target population for basal tumor development in BRCA1 mutation carriers. Nat Med. 2009;15(8):907-913. doi:10.1038/nm.2000. PMID: 19648928.
54. Hartmann LC, Radisky DC, Frost MH, Santen RJ, Vierkant RA, Benetti LL, et al. Understanding the premalignant potential of atypical hyperplasia through its natural history: a longitudinal cohort study. Cancer Prev Res (Phila). 2014;7(2):211-217. doi:10.1158/1940-6207.CAPR-13-0222. PMID: 24480577.
55. Hartmann LC, Degnim AC, Santen RJ, Dupont WD, Ghosh K. Atypical hyperplasia of the breast--risk assessment and management options. N Engl J Med. 2015;372(1):78-89. doi:10.1056/NEJMsr1407164. PMID: 25551530.
56. Erbas B, Provenzano E, Armes J, Gertig D. The natural history of ductal carcinoma in situ of the breast: a review. Breast Cancer Res Treat. 2006;97(2):135-144. doi:10.1007/s10549-005-9101-z. PMID: 16319971.
57. Sanders ME, Schuyler PA, Simpson JF, Page DL, Dupont WD. Continued observation of the natural history of low-grade ductal carcinoma in situ reaffirms proclivity for local recurrence even after more than 30 years of follow-up. Mod Pathol. 2015;28(5):662-669. doi:10.1038/modpathol.2014.141. PMID: 25502729.
58. Welch HG, Black WC. Using autopsy series to estimate the disease "reservoir" for ductal carcinoma in situ of the breast: how much more breast cancer can we find? Ann Intern Med. 1997;127(11):1023-1028. doi:10.7326/0003-4819-127-11-199712010-00014. PMID: 9412284.
59. Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406(6797):747-752. doi:10.1038/35021093. PMID: 10963602.
60. Sørlie T, Perou CM, Tibshirani R, Aas T, Geisler S, Johnsen H, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(19):10869-10874. doi:10.1073/pnas.191367098. PMID: 11553815.
61. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2012;490(7418):61-70. doi:10.1038/nature11412. PMID: 23000897.
62. Dent R, Trudeau M, Pritchard KI, Hanna WM, Kahn HK, Sawka CA, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15 Pt 1):4429-4434. doi:10.1158/1078-0432.CCR-06-3045. PMID: 17671126.
63. Kennecke H, Yerushalmi R, Woods R, Cheang MC, Voduc D, Speers CH, et al. Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol. 2010;28(20):3271-3277. doi:10.1200/JCO.2009.25.9820. PMID: 20498394.
64. Pan H, Gray R, Braybrooke J, Davies C, Taylor C, McGale P, et al. 20-Year risks of breast-cancer recurrence after stopping endocrine therapy at 5 years. N Engl J Med. 2017;377(19):1836-1846. doi:10.1056/NEJMoa1701830. PMID: 29117498.
65. Bardia A, Hu X, Dent R, Yonemori K, Barrios CH, O'Shaughnessy JA, et al. Trastuzumab deruxtecan after endocrine therapy in metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2024;391(22):2110-2122. doi:10.1056/NEJMoa2407086. PMID: 39282896.
66. Schrijver WAME, Suijkerbuijk KPM, van Gils CH, van der Wall E, Moelans CB, van Diest PJ. Receptor conversion in distant breast cancer metastases: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2018;110(6):568-580. doi:10.1093/jnci/djx273. PMID: 29315431.
67. Retsky M, Demicheli R, Hrushesky W, Baum M, Gukas I. Surgery triggers outgrowth of latent distant disease in breast cancer: an inconvenient truth? Cancers (Basel). 2010;2(2):305-337. doi:10.3390/cancers2020305. PMID: 24281072.
68. Krall JA, Reinhardt F, Mercury OA, Pattabiraman DR, Brooks MW, Dougan M, et al. The systemic response to surgery triggers the outgrowth of distant immune-controlled tumors in mouse models of dormancy. Sci Transl Med. 2018;10(436):eaan3464. doi:10.1126/scitranslmed.aan3464. PMID: 29643230.
69. Forget P, Bouche G, Duhoux FP, Coulie PG, Decloedt J, Dekleermaker A, et al. Intraoperative ketorolac in high-risk breast cancer patients. A prospective, randomized, placebo-controlled clinical trial. PLoS One. 2019;14(12):e0225748. doi:10.1371/journal.pone.0225748. PMID: 31800611.
70. Hu C, Hart SN, Gnanaolivu R, Huang H, Lee KY, Na J, et al. A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. N Engl J Med. 2021;384(5):440-451. doi:10.1056/NEJMoa2005936. PMID: 33471974.
71. Breast Cancer Association Consortium, Dorling L, Carvalho S, Allen J, González-Neira A, Luccarini C, et al. Breast cancer risk genes - association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med. 2021;384(5):428-439. doi:10.1056/NEJMoa1913948. PMID: 33471991.
72. Yadav S, Boddicker NJ, Na J, Polley EC, Hu C, Hart SN, et al. Contralateral breast cancer risk among carriers of germline pathogenic variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2. J Clin Oncol. 2023;41(9):1703-1713. doi:10.1200/JCO.22.01239. PMID: 36623243.
73. Yang X, Leslie G, Doroszuk A, Schneider S, Allen J, Decker B, et al. Cancer risks associated with germline PALB2 pathogenic variants: an international study of 524 families. J Clin Oncol. 2020;38(7):674-685. doi:10.1200/JCO.19.01907. PMID: 31841383.
74. Mai PL, Best AF, Peters JA, DeCastro RM, Khincha PP, Loud JT, et al. Risks of first and subsequent cancers among TP53 mutation carriers in the National Cancer Institute Li-Fraumeni syndrome cohort. Cancer. 2016;122(23):3673-3681. doi:10.1002/cncr.30248. PMID: 27496084.
75. Tan MH, Mester JL, Ngeow J, Rybicki LA, Orloff MS, Eng C. Lifetime cancer risks in individuals with germline PTEN mutations. Clin Cancer Res. 2012;18(2):400-407. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-2283. PMID: 22252256.
76. Daly MB, Pal T, Berry MP, Buys SS, Dickson P, Domchek SM, et al. Genetic/familial high-risk assessment: breast, ovarian, and pancreatic, version 2.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(1):77-102. doi:10.6004/jnccn.2021.0001. PMID: 33406487.
77. Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, Woo M, Senz J, Pinheiro H, et al. Hereditary diffuse gastric cancer syndrome: CDH1 mutations and beyond. JAMA Oncol. 2015;1(1):23-32. doi:10.1001/jamaoncol.2014.168. PMID: 26182300.
78. Schmidt MK, Hogervorst F, van Hien R, Cornelissen S, Broeks A, Adank MA, et al. Age- and tumor subtype-specific breast cancer risk estimates for CHEK2*1100delC carriers. J Clin Oncol. 2016;34(23):2750-2760. doi:10.1200/JCO.2016.66.5844. PMID: 27269948.
79. Marabelli M, Cheng SC, Parmigiani G. Penetrance of ATM gene mutations in breast cancer: a meta-analysis of different measures of risk. Genet Epidemiol. 2016;40(5):425-431. doi:10.1002/gepi.21971. PMID: 27112364.
80. Manahan ER, Kuerer HM, Sebastian M, Hughes KS, Boughey JC, Euhus DM, et al. Consensus guidelines on genetic testing for hereditary breast cancer from the American Society of Breast Surgeons. Ann Surg Oncol. 2019;26(10):3025-3031. doi:10.1245/s10434-019-07549-8. PMID: 31342359.
81. McCormack VA, dos Santos Silva I. Breast density and parenchymal patterns as markers of breast cancer risk: a meta-analysis. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15(6):1159-1169. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0034. PMID: 16775176.
82. Boyd NF, Guo H, Martin LJ, Sun L, Stone J, Fishell E, et al. Mammographic density and the risk and detection of breast cancer. N Engl J Med. 2007;356(3):227-236. doi:10.1056/NEJMoa062790. PMID: 17229950.
83. Sprague BL, Gangnon RE, Burt V, Trentham-Dietz A, Hampton JM, Wellman RD, et al. Prevalence of mammographically dense breasts in the United States. J Natl Cancer Inst. 2014;106(10):dju255. doi:10.1093/jnci/dju255. PMID: 25217577.
84. Tabár L, Vitak B, Chen TH, Yen AM, Cohen A, Tot T, et al. Swedish two-county trial: impact of mammographic screening on breast cancer mortality during 3 decades. Radiology. 2011;260(3):658-663. doi:10.1148/radiol.11110469. PMID: 21712474.
85. Nyström L, Andersson I, Bjurstam N, Frisell J, Nordenskjöld B, Rutqvist LE. Long-term effects of mammography screening: updated overview of the Swedish randomised trials. Lancet. 2002;359(9310):909-919. doi:10.1016/S0140-6736(02)08020-0. PMID: 11918907.
86. Zackrisson S, Andersson I, Janzon L, Manjer J, Garne JP. Rate of over-diagnosis of breast cancer 15 years after end of Malmö mammographic screening trial: follow-up study. BMJ. 2006;332(7543):689-692. doi:10.1136/bmj.38764.572569.7C. PMID: 16517548.
87. Miller AB, Wall C, Baines CJ, Sun P, To T, Narod SA. Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian National Breast Screening Study: randomised screening trial. BMJ. 2014;348:g366. doi:10.1136/bmj.g366. PMID: 24519768.
88. Duffy SW, Vulkan D, Cuckle H, Parmar D, Sheikh S, Smith RA, et al. Effect of mammographic screening from age 40 years on breast cancer mortality (UK Age trial): final results of a randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(9):1165-1172. doi:10.1016/S1470-2045(20)30398-3. PMID: 32800099.
89. Nelson HD, Fu R, Cantor A, Pappas M, Daeges M, Humphrey L. Effectiveness of breast cancer screening: systematic review and meta-analysis to update the 2009 U.S. Preventive Services Task Force recommendation. Ann Intern Med. 2016;164(4):244-255. doi:10.7326/M15-0969. PMID: 26756588.
90. Gøtzsche PC, Jørgensen KJ. Screening for breast cancer with mammography. Cochrane Database Syst Rev. 2013;2013(6):CD001877. doi:10.1002/14651858.CD001877.pub5. PMID: 23737396.
91. Bleyer A, Welch HG. Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. N Engl J Med. 2012;367(21):1998-2005. doi:10.1056/NEJMoa1206809. PMID: 23171096.
92. Puliti D, Duffy SW, Miccinesi G, de Koning H, Lynge E, Zappa M, et al. Overdiagnosis in mammographic screening for breast cancer in Europe: a literature review. J Med Screen. 2012;19 Suppl 1:42-56. doi:10.1258/jms.2012.012082. PMID: 22972810.
93. Jørgensen KJ, Gøtzsche PC. Overdiagnosis in publicly organised mammography screening programmes: systematic review of incidence trends. BMJ. 2009;339:b2587. doi:10.1136/bmj.b2587. PMID: 19589821.
94. García-Albéniz X, Hernán MA, Logan RW, Price M, Armstrong K, Hsu J. Continuation of annual screening mammography and breast cancer mortality in women older than 70 years. Ann Intern Med. 2020;172(6):381-389. doi:10.7326/M18-1199. PMID: 32092767.
95. Heindel W, Weigel S, Gerß J, Hense HW, Sommer A, Krischke M, et al. Digital breast tomosynthesis plus synthesised mammography versus digital screening mammography for the detection of invasive breast cancer (TOSYMA): a multicentre, open-label, randomised, controlled, superiority trial. Lancet Oncol. 2022;23(5):601-611. doi:10.1016/S1470-2045(22)00194-2. PMID: 35427470.
96. Weigel S, Hense HW, Weyer-Elberich V, Czwoydzinski J, Decker T, Kajüter H, et al. Invasive interval breast cancer rates after digital breast tomosynthesis plus synthesised mammography versus digital mammography screening (TOSYMA): 24-month follow-up of the multicentre, open-label, randomised, controlled, superiority trial. Lancet Oncol. 2026; published online; S1470-2045(26)00341-4. doi:10.1016/S1470-2045(26)00341-4. PMID: 42854706.
97. Hofvind S, Holen ÅS, Aase HS, Houssami N, Sebuødegård S, Moger TA, et al. Two-view digital breast tomosynthesis versus digital mammography in a population-based breast cancer screening programme (To-Be): a randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2019;20(6):795-805. doi:10.1016/S1470-2045(19)30161-5. PMID: 31078459.
98. Hovda T, Holen ÅS, Lång K, Albertsen JL, Bjørndal H, Brandal SHB, et al. Interval and consecutive round breast cancer after digital breast tomosynthesis and synthetic 2D mammography versus standard 2D digital mammography in BreastScreen Norway. Radiology. 2020;294(2):256-264. doi:10.1148/radiol.2019191337. PMID: 31821118.
99. ECOG-ACRIN Cancer Research Group. Digital tomosynthesis mammography and digital mammography in screening patients for breast cancer (TMIST, EA1151). ClinicalTrials.gov identifier NCT03233191. Registered 2017; status active, not recruiting; estimated enrolment 108,508; primary completion March 2028.
100. Tanne JH. US women must be told breast density after mammogram, says FDA. BMJ. 2024;386:q2045. doi:10.1136/bmj.q2045. PMID: 39293857.
101. Mann RM, Athanasiou A, Baltzer PAT, Camps-Herrero J, Clauser P, Fallenberg EM, et al. Breast cancer screening in women with extremely dense breasts recommendations of the European Society of Breast Imaging (EUSOBI). Eur Radiol. 2022;32(6):4036-4045. doi:10.1007/s00330-022-08617-6. PMID: 35258677.
102. Veenhuizen SGA, de Lange SV, Bakker MF, Pijnappel RM, Mann RM, Monninkhof EM, et al. Supplemental breast MRI for women with extremely dense breasts: results of the second screening round of the DENSE trial. Radiology. 2021;299(2):278-286. doi:10.1148/radiol.2021203633. PMID: 33724062.
103. Geuzinge HA, Bakker MF, Heijnsdijk EAM, van Ravesteyn NT, Veldhuis WB, Pijnappel RM, et al. Cost-effectiveness of magnetic resonance imaging screening for women with extremely dense breast tissue. J Natl Cancer Inst. 2021;113(11):1476-1483. doi:10.1093/jnci/djab119. PMID: 34585249.
104. Comstock CE, Gatsonis C, Newstead GM, Snyder BS, Gareen IF, Bergin JT, et al. Comparison of abbreviated breast MRI vs digital breast tomosynthesis for breast cancer detection among women with dense breasts undergoing screening. JAMA. 2020;323(8):746-756. doi:10.1001/jama.2020.0572. PMID: 32096852.
105. Saluja KV, Saxena S, Khokhar H, Sharma AK, Meena D, Sharma A, et al. Contrast-enhanced mammography for breast cancer screening: a systematic review and meta-analysis. J Breast Imaging. 2026;8(4):354-365. doi:10.1093/jbi/wbag025. PMID: 42479629.
106. Ohuchi N, Suzuki A, Sobue T, Kawai M, Yamamoto S, Zheng YF, et al. Sensitivity and specificity of mammography and adjunctive ultrasonography to screen for breast cancer in the Japan Strategic Anti-cancer Randomized Trial (J-START): a randomised controlled trial. Lancet. 2016;387(10016):341-348. doi:10.1016/S0140-6736(15)00774-6. PMID: 26547101.
107. Hernström V, Josefsson V, Sartor H, Schmidt D, Larsson AM, Hofvind S, et al. Screening performance and characteristics of breast cancer detected in the Mammography Screening with Artificial Intelligence trial (MASAI): a randomised, controlled, parallel-group, non-inferiority, single-blinded, screening accuracy study. Lancet Digit Health. 2025;7(3):e175-e183. doi:10.1016/S2589-7500(24)00267-X. PMID: 39904652.
108. Lång K, Josefsson V, Larsson AM, Larsson S, Högberg C, Sartor H, et al. Artificial intelligence-supported screen reading versus standard double reading in the Mammography Screening with Artificial Intelligence trial (MASAI): a clinical safety analysis of a randomised, controlled, non-inferiority, single-blinded, screening accuracy study. Lancet Oncol. 2023;24(8):936-944. doi:10.1016/S1470-2045(23)00298-X. PMID: 37541274.
109. Eisemann N, Bunk S, Mukama T, Baltus H, Elsner SA, Gomille T, et al. Nationwide real-world implementation of AI for cancer detection in population-based mammography screening. Nat Med. 2025;31(3):917-924. doi:10.1038/s41591-024-03408-6. PMID: 39775040.
110. Esserman LJ, Fiscalini AS, Naeim A, Van't Veer LJ, Kaster A, Scheuner MT, et al. Risk-based vs annual breast cancer screening: the WISDOM randomized clinical trial. JAMA. 2026;335(9):763-774. doi:10.1001/jama.2025.24784. PMID: 41385349.
111. Monticciolo DL, Hendrick RE. Is risk-based screening justified by the WISDOM trial? J Breast Imaging. 2026;8(5):471-476. doi:10.1093/jbi/wbag048. PMID: 42501308.
112. Unicancer. My Personalized Breast Screening (MyPeBS). ClinicalTrials.gov identifier NCT03672331. Registered 2018; started July 2019; status active, not recruiting; actual enrolment 53,142; primary completion August 2027.
113. Warner E, Plewes DB, Hill KA, Causer PA, Zubovits JT, Jong RA, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA. 2004;292(11):1317-1325. doi:10.1001/jama.292.11.1317. PMID: 15367553.
114. Saadatmand S, Geuzinge HA, Rutgers EJT, Mann RM, de Roy van Zuidewijn DBW, Zonderland HM, et al. MRI versus mammography for breast cancer screening in women with familial risk (FaMRIsc): a multicentre, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2019;20(8):1136-1147. doi:10.1016/S1470-2045(19)30275-X. PMID: 31221620.
115. Ernster VL, Ballard-Barbash R, Barlow WE, Zheng Y, Weaver DL, Cutter G, et al. Detection of ductal carcinoma in situ in women undergoing screening mammography. J Natl Cancer Inst. 2002;94(20):1546-1554. doi:10.1093/jnci/94.20.1546. PMID: 12381707.
116. Barton MB, Harris R, Fletcher SW. The rational clinical examination. Does this patient have breast cancer? The screening clinical breast examination: should it be done? How? JAMA. 1999;282(13):1270-1280. doi:10.1001/jama.282.13.1270. PMID: 10517431.
117. Lehman CD, Arao RF, Sprague BL, Lee JM, Buist DS, Kerlikowske K, et al. National Performance Benchmarks for Modern Screening Digital Mammography: Update from the Breast Cancer Surveillance Consortium. Radiology. 2017;283(1):49-58. doi:10.1148/radiol.2016161174. PMID: 27918707.
118. Carney PA, Miglioretti DL, Yankaskas BC, Kerlikowske K, Rosenberg R, Rutter CM, et al. Individual and combined effects of age, breast density, and hormone replacement therapy use on the accuracy of screening mammography. Ann Intern Med. 2003;138(3):168-175. doi:10.7326/0003-4819-138-3-200302040-00008. PMID: 12558355.
119. Berg WA, Blume JD, Cormack JB, Mendelson EB, Lehrer D, Böhm-Vélez M, et al. Combined screening with ultrasound and mammography vs mammography alone in women at elevated risk of breast cancer. JAMA. 2008;299(18):2151-2163. doi:10.1001/jama.299.18.2151. PMID: 18477782.
120. Elezaby M, Li G, Bhargavan-Chatfield M, Burnside ES, DeMartini WB. ACR BI-RADS Assessment Category 4 Subdivisions in Diagnostic Mammography: Utilization and Outcomes in the National Mammography Database. Radiology. 2018;287(2):416-422. doi:10.1148/radiol.2017170770. PMID: 29315061.
121. Biganzoli L, Marotti L, Hart CD, Cataliotti L, Cutuli B, Kühn T, et al. Quality indicators in breast cancer care: An update from the EUSOMA working group. Eur J Cancer. 2017;86:59-81. doi:10.1016/j.ejca.2017.08.017. PMID: 28963914.
122. National Institute for Health and Care Excellence. Suspected cancer: recognition and referral. NICE guideline NG12. London: NICE; 2015 (last updated 15 April 2026). Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng12
123. NHS England. Changes to cancer waiting times standards from 1 October 2023. Publication reference PRN00654_ii. London: NHS England; 17 August 2023.
124. Dey P, Bundred N, Gibbs A, Hopwood P, Baildam A, Boggis C, et al. Costs and benefits of a one stop clinic compared with a dedicated breast clinic: randomised controlled trial. BMJ. 2002;324(7336):507. doi:10.1136/bmj.324.7336.507. PMID: 11872547.
125. Wang M, He X, Chang Y, Sun G, Thabane L. A sensitivity and specificity comparison of fine needle aspiration cytology and core needle biopsy in evaluation of suspicious breast lesions: A systematic review and meta-analysis. Breast. 2017;31:157-166. doi:10.1016/j.breast.2016.11.009. PMID: 27866091.
126. Brennan ME, Turner RM, Ciatto S, Marinovich ML, French JR, Macaskill P, et al. Ductal carcinoma in situ at core-needle biopsy: meta-analysis of underestimation and predictors of invasive breast cancer. Radiology. 2011;260(1):119-128. doi:10.1148/radiol.11102368. PMID: 21493791.
127. Schiaffino S, Calabrese M, Melani EF, Trimboli RM, Cozzi A, Carbonaro LA, et al. Upgrade Rate of Percutaneously Diagnosed Pure Atypical Ductal Hyperplasia: Systematic Review and Meta-Analysis of 6458 Lesions. Radiology. 2020;294(1):76-86. doi:10.1148/radiol.2019190748. PMID: 31660803.
128. Farshid G, Buckley E. Meta-analysis of upgrade rates in 3163 radial scars excised after needle core biopsy diagnosis. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(1):165-177. doi:10.1007/s10549-018-5040-3. PMID: 30460464.
129. Wen X, Cheng W. Nonmalignant breast papillary lesions at core-needle biopsy: a meta-analysis of underestimation and influencing factors. Ann Surg Oncol. 2013;20(1):94-101. doi:10.1245/s10434-012-2590-1. PMID: 22878621.
130. Wahab RA, Lee SJ, Mulligan ME, Zhang B, Mahoney MC. Upgrade Rate of Pure Flat Epithelial Atypia Diagnosed at Core Needle Biopsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Radiol Imaging Cancer. 2021;3(1):e200116. doi:10.1148/rycan.2021200116. PMID: 33778758.
131. Oh JL, Nguyen G, Whitman GJ, Hunt KK, Yu TK, Woodward WA, et al. Placement of radiopaque clips for tumor localization in patients undergoing neoadjuvant chemotherapy and breast conservation therapy. Cancer. 2007;110(11):2420-2427. doi:10.1002/cncr.23068. PMID: 17941034.
132. Allison KH, Hammond MEH, Dowsett M, McKernin SE, Carey LA, Fitzgibbons PL, et al. Estrogen and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer: ASCO/CAP Guideline Update. J Clin Oncol. 2020;38(12):1346-1366. doi:10.1200/JCO.19.02309. PMID: 31928404.
133. Wolff AC, Hammond MEH, Allison KH, Harvey BE, Mangu PB, Bartlett JMS, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists Clinical Practice Guideline Focused Update. J Clin Oncol. 2018;36(20):2105-2122. doi:10.1200/JCO.2018.77.8738. PMID: 29846122.
134. Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, Brock J, Fadare O, Hanley K, et al. Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol. 2022;8(4):1-4. doi:10.1001/jamaoncol.2021.7239. PMID: 35113160.
135. Nielsen TO, Leung SCY, Rimm DL, Dodson A, Acs B, Badve S, et al. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: Updated Recommendations From the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. J Natl Cancer Inst. 2021;113(7):808-819. doi:10.1093/jnci/djaa201. PMID: 33369635.
136. Houssami N, Ciatto S, Turner RM, Cody HS, Macaskill P. Preoperative ultrasound-guided needle biopsy of axillary nodes in invasive breast cancer: meta-analysis of its accuracy and utility in staging the axilla. Ann Surg. 2011;254(2):243-251. doi:10.1097/SLA.0b013e31821f1564. PMID: 21597359.
137. Diepstraten SC, Sever AR, Buckens CF, Veldhuis WB, van Dalen T, van den Bosch MA, et al. Value of preoperative ultrasound-guided axillary lymph node biopsy for preventing completion axillary lymph node dissection in breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2014;21(1):51-59. doi:10.1245/s10434-013-3229-6. PMID: 24008555.
138. Pilewskie M, Mautner SK, Stempel M, Eaton A, Morrow M. Does a Positive Axillary Lymph Node Needle Biopsy Result Predict the Need for an Axillary Lymph Node Dissection in Clinically Node-Negative Breast Cancer Patients in the ACOSOG Z0011 Era? Ann Surg Oncol. 2016;23(4):1123-1128. doi:10.1245/s10434-015-4944-y. PMID: 26553439.
139. Pilewskie M, Jochelson M, Gooch JC, Patil S, Stempel M, Morrow M. Is Preoperative Axillary Imaging Beneficial in Identifying Clinically Node-Negative Patients Requiring Axillary Lymph Node Dissection? J Am Coll Surg. 2016;222(2):138-145. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2015.11.013. PMID: 26711795.
140. Verheuvel NC, van den Hoven I, Ooms HW, Voogd AC, Roumen RM. The role of ultrasound-guided lymph node biopsy in axillary staging of invasive breast cancer in the post-ACOSOG Z0011 trial era. Ann Surg Oncol. 2015;22(2):409-415. doi:10.1245/s10434-014-4071-1. PMID: 25205303.
141. Peters NH, van Esser S, van den Bosch MA, Storm RK, Plaisier PW, van Dalen T, et al. Preoperative MRI and surgical management in patients with nonpalpable breast cancer: the MONET - randomised controlled trial. Eur J Cancer. 2011;47(6):879-886. doi:10.1016/j.ejca.2010.11.035. PMID: 21195605.
142. Houssami N, Turner R, Morrow M. Preoperative magnetic resonance imaging in breast cancer: meta-analysis of surgical outcomes. Ann Surg. 2013;257(2):249-255. doi:10.1097/SLA.0b013e31827a8d17. PMID: 23187751.
143. Houssami N, Turner R, Macaskill P, Turnbull LW, McCready DR, Tuttle TM, et al. An individual person data meta-analysis of preoperative magnetic resonance imaging and breast cancer recurrence. J Clin Oncol. 2014;32(5):392-401. doi:10.1200/JCO.2013.52.7515. PMID: 24395846.
144. Sardanelli F, Trimboli RM, Houssami N, Gilbert FJ, Helbich TH, Álvarez Benito M, et al. Magnetic resonance imaging before breast cancer surgery: results of an observational multicenter international prospective analysis (MIPA). Eur Radiol. 2022;32(3):1611-1623. doi:10.1007/s00330-021-08240-x. PMID: 34643778.
145. Mann RM, Veltman J, Barentsz JO, Wobbes T, Blickman JG, Boetes C. The value of MRI compared to mammography in the assessment of tumour extent in invasive lobular carcinoma of the breast. Eur J Surg Oncol. 2008;34(2):135-142. doi:10.1016/j.ejso.2007.04.020. PMID: 17574805.
146. Mann RM, Loo CE, Wobbes T, Bult P, Barentsz JO, Gilhuijs KG, et al. The impact of preoperative breast MRI on the re-excision rate in invasive lobular carcinoma of the breast. Breast Cancer Res Treat. 2010;119(2):415-422. doi:10.1007/s10549-009-0616-6. PMID: 19885731.
147. de Bresser J, de Vos B, van der Ent F, Hulsewé K. Breast MRI in clinically and mammographically occult breast cancer presenting with an axillary metastasis: a systematic review. Eur J Surg Oncol. 2010;36(2):114-119. doi:10.1016/j.ejso.2009.09.007. PMID: 19822403.
148. Marinovich ML, Houssami N, Macaskill P, Sardanelli F, Irwig L, Mamounas EP, et al. Meta-analysis of magnetic resonance imaging in detecting residual breast cancer after neoadjuvant therapy. J Natl Cancer Inst. 2013;105(5):321-333. doi:10.1093/jnci/djs528. PMID: 23297042.
149. Sardanelli F, Boetes C, Borisch B, Decker T, Federico M, Gilbert FJ, et al. Magnetic resonance imaging of the breast: recommendations from the EUSOMA working group. Eur J Cancer. 2010;46(8):1296-1316. doi:10.1016/j.ejca.2010.02.015. PMID: 20304629.
150. Brennan ME, Houssami N. Evaluation of the evidence on staging imaging for detection of asymptomatic distant metastases in newly diagnosed breast cancer. Breast. 2012;21(2):112-123. doi:10.1016/j.breast.2011.10.005. PMID: 22094116.
151. Schnipper LE, Smith TJ, Raghavan D, Blayney DW, Ganz PA, Mulvey TM, et al. American Society of Clinical Oncology identifies five key opportunities to improve care and reduce costs: the top five list for oncology. J Clin Oncol. 2012;30(14):1715-1724. doi:10.1200/JCO.2012.42.8375. PMID: 22493340.
152. Loibl S, André F, Bachelot T, Barrios CH, Bergh J, Burstein HJ, et al. Early breast cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2024;35(2):159-182. doi:10.1016/j.annonc.2023.11.016. PMID: 38101773.
153. Gradishar WJ, Moran MS, Abraham J, Abramson V, Aft R, Agnese D, et al. Breast Cancer, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(5):331-357. doi:10.6004/jnccn.2024.0035. PMID: 39019058.
154. Hogan MP, Goldman DA, Dashevsky B, Riedl CC, Gönen M, Osborne JR, et al. Comparison of 18F-FDG PET/CT for Systemic Staging of Newly Diagnosed Invasive Lobular Carcinoma Versus Invasive Ductal Carcinoma. J Nucl Med. 2015;56(11):1674-1680. doi:10.2967/jnumed.115.161455. PMID: 26294295.
155. Dayes IS, Metser U, Hodgson N, Parpia S, Eisen AF, George R, et al. Impact of 18F-Labeled Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography-Computed Tomography Versus Conventional Staging in Patients With Locally Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2023;41(23):3909-3916. doi:10.1200/JCO.23.00249. PMID: 37235845.
156. Alberini JL, Lerebours F, Wartski M, Fourme E, Le Stanc E, Gontier E, et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) imaging in the staging and prognosis of inflammatory breast cancer. Cancer. 2009;115(21):5038-5047. doi:10.1002/cncr.24534. PMID: 19645022.
157. Sparano JA, Gray RJ, Makower DF, Pritchard KI, Albain KS, Hayes DF, et al. Prospective Validation of a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015;373(21):2005-2014. doi:10.1056/NEJMoa1510764. PMID: 26412349.
158. Lopes Cardozo JMN, Drukker CA, Rutgers EJT, Schmidt MK, Glas AM, Witteveen A, et al. Outcome of Patients With an Ultralow-Risk 70-Gene Signature in the MINDACT Trial. J Clin Oncol. 2022;40(12):1335-1345. doi:10.1200/JCO.21.02019. PMID: 35061525.
159. Esserman LJ, Yau C, Thompson CK, van 't Veer LJ, Borowsky AD, Hoadley KA, et al. Use of Molecular Tools to Identify Patients With Indolent Breast Cancers With Ultralow Risk Over 2 Decades. JAMA Oncol. 2017;3(11):1503-1510. doi:10.1001/jamaoncol.2017.1261. PMID: 28662222.
160. Filipits M, Rudas M, Jakesz R, Dubsky P, Fitzal F, Singer CF, et al. A new molecular predictor of distant recurrence in ER-positive, HER2-negative breast cancer adds independent information to conventional clinical risk factors. Clin Cancer Res. 2011;17(18):6012-6020. doi:10.1158/1078-0432.CCR-11-0926. PMID: 21807638.
161. Gnant M, Filipits M, Greil R, Stoeger H, Rudas M, Bago-Horvath Z, et al. Predicting distant recurrence in receptor-positive breast cancer patients with limited clinicopathological risk: using the PAM50 Risk of Recurrence score in 1478 postmenopausal patients of the ABCSG-8 trial treated with adjuvant endocrine therapy alone. Ann Oncol. 2014;25(2):339-345. doi:10.1093/annonc/mdt494. PMID: 24347518.
162. Sestak I, Buus R, Cuzick J, Dubsky P, Kronenwett R, Denkert C, et al. Comparison of the Performance of 6 Prognostic Signatures for Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer: A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018;4(4):545-553. doi:10.1001/jamaoncol.2017.5524. PMID: 29450494.
163. Dowsett M, Sestak I, Lopez-Knowles E, Sidhu K, Dunbier AK, Cowens JW, et al. Comparison of PAM50 risk of recurrence score with oncotype DX and IHC4 for predicting risk of distant recurrence after endocrine therapy. J Clin Oncol. 2013;31(22):2783-2790. doi:10.1200/JCO.2012.46.1558. PMID: 23816962.
164. Pease AM, Riba LA, Gruner RA, Tung NM, James TA. Oncotype DX Recurrence Score as a Predictor of Response to Neoadjuvant Chemotherapy. Ann Surg Oncol. 2019;26(2):366-371. doi:10.1245/s10434-018-07107-8. PMID: 30542840.
165. Whitworth P, Beitsch P, Mislowsky A, Pellicane JV, Nash C, Murray M, et al. Chemosensitivity and Endocrine Sensitivity in Clinical Luminal Breast Cancer Patients in the Prospective Neoadjuvant Breast Registry Symphony Trial (NBRST) Predicted by Molecular Subtyping. Ann Surg Oncol. 2017;24(3):669-675. doi:10.1245/s10434-016-5600-x. PMID: 27770345.
166. Garcia-Murillas I, Chopra N, Comino-Méndez I, Beaney M, Tovey H, Cutts RJ, et al. Assessment of Molecular Relapse Detection in Early-Stage Breast Cancer. JAMA Oncol. 2019;5(10):1473-1478. doi:10.1001/jamaoncol.2019.1838. PMID: 31369045.
167. Turner NC, Pimentel I, Cescon DW, et al. Circulating tumor DNA surveillance in ZEST, a randomized, phase 3, double-blind study of niraparib or placebo in patients with triple-negative breast cancer or HER2-negative BRCA-mutated breast cancer with molecular residual disease after definitive therapy. San Antonio Breast Cancer Symposium, 10-13 December 2024; abstract GS3-01.
168. Jeevan R, Cromwell DA, Browne JP, Caddy CM, Pereira J, Sheppard C, et al. Findings of a national comparative audit of mastectomy and breast reconstruction surgery in England. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2014;67(10):1333-44. doi:10.1016/j.bjps.2014.04.022. PMID: 24908545.
169. Jeevan R, Cromwell DA, Browne JP, Trivella M, Pereira J, Caddy CM, et al. Regional variation in use of immediate breast reconstruction after mastectomy for breast cancer in England. Eur J Surg Oncol. 2010;36(8):750-5. doi:10.1016/j.ejso.2010.06.008. PMID: 20609551.
170. Jagsi R, Jiang J, Momoh AO, Alderman A, Giordano SH, Buchholz TA, et al. Trends and variation in use of breast reconstruction in patients with breast cancer undergoing mastectomy in the United States. J Clin Oncol. 2014;32(9):919-26. doi:10.1200/JCO.2013.52.2284. PMID: 24550418.
171. Albornoz CR, Bach PB, Mehrara BJ, Disa JJ, Pusic AL, McCarthy CM, et al. A paradigm shift in U.S. breast reconstruction: increasing implant rates. Plast Reconstr Surg. 2013;131(1):15-23. doi:10.1097/PRS.0b013e3182729cde. PMID: 23271515.
172. National Institute for Health and Care Excellence. Early and locally advanced breast cancer: diagnosis and management. NICE guideline NG101, section 1.5 Breast reconstruction and section 1.13 Radiotherapy. London: NICE; 2018 (updated 2023, amended 2024). Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/ng101.
173. Alderman A, Gutowski K, Ahuja A, Gray D; Postmastectomy Expander Implant Breast Reconstruction Guideline Work Group. ASPS clinical practice guideline summary on breast reconstruction with expanders and implants. Plast Reconstr Surg. 2014;134(4):648e-55e. doi:10.1097/PRS.0000000000000541. PMID: 25357060.
174. Lanitis S, Tekkis PP, Sgourakis G, Dimopoulos N, Al Mufti R, Hadjiminas DJ. Comparison of skin-sparing mastectomy versus non-skin-sparing mastectomy for breast cancer: a meta-analysis of observational studies. Ann Surg. 2010;251(4):632-9. doi:10.1097/SLA.0b013e3181d35bf8. PMID: 20224371.
175. De La Cruz L, Moody AM, Tappy EE, Blankenship SA, Hecht EM. Overall survival, disease-free survival, local recurrence, and nipple-areolar recurrence in the setting of nipple-sparing mastectomy: a meta-analysis and systematic review. Ann Surg Oncol. 2015;22(10):3241-9. doi:10.1245/s10434-015-4739-1. PMID: 26242363.
176. Rohrich RN, Soltani H, Snee I, Fan KL, Lesnikoski BA, De La Cruz LM. A decade later: an updated systematic review and meta-analysis of overall survival, disease-free survival, local recurrence, and nipple-areolar recurrence following nipple-sparing mastectomy. Ann Surg Oncol. 2026;33(12):10504-21. doi:10.1245/s10434-026-19808-6. PMID: 42252358.
177. Headon HL, Kasem A, Mokbel K. The oncological safety of nipple-sparing mastectomy: a systematic review of the literature with a pooled analysis of 12,358 procedures. Arch Plast Surg. 2016;43(4):328-38. doi:10.5999/aps.2016.43.4.328. PMID: 27462565.
178. Mallon P, Feron JG, Couturaud B, Fitoussi A, Lemasurier P, Guihard T, et al. The role of nipple-sparing mastectomy in breast cancer: a comprehensive review of the literature. Plast Reconstr Surg. 2013;131(5):969-84. doi:10.1097/PRS.0b013e3182865a3c. PMID: 23629079.
179. Dent BL, Miller JA, Eden DJ, Swistel A, Talmor M. Tumor-to-nipple distance as a predictor of nipple involvement: expanding the inclusion criteria for nipple-sparing mastectomy. Plast Reconstr Surg. 2017;140(1):1e-8e. doi:10.1097/PRS.0000000000003414. PMID: 28654583.
180. Xavier Harmeling J, Kouwenberg CA, Bijlard E, Burger KN, Jager A, Mureau MA. The effect of immediate breast reconstruction on the timing of adjuvant chemotherapy: a systematic review. Breast Cancer Res Treat. 2015;153(2):241-51. doi:10.1007/s10549-015-3539-4. PMID: 26285643.
181. Kronowitz SJ, Hunt KK, Kuerer HM, Babiera G, McNeese MD, Buchholz TA, et al. Delayed-immediate breast reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2004;113(6):1617-28. doi:10.1097/01.prs.0000117192.54945.88. PMID: 15114121.
182. Pusic AL, Matros E, Fine N, Buchel E, Gordillo GM, Hamill JB, et al. Patient-reported outcomes 1 year after immediate breast reconstruction: results of the Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium study. J Clin Oncol. 2017;35(22):2499-506. doi:10.1200/JCO.2016.69.9561. PMID: 28346808.
183. Basta MN, Gerety PA, Serletti JM, Kovach SJ, Fischer JP. A systematic review and head-to-head meta-analysis of outcomes following direct-to-implant versus conventional two-stage implant reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2015;136(6):1135-44. doi:10.1097/PRS.0000000000001749. PMID: 26595013.
184. Srinivasa DR, Garvey PB, Qi J, Hamill JB, Kim HM, Pusic AL, et al. Direct-to-implant versus two-stage tissue expander/implant reconstruction: 2-year risks and patient-reported outcomes from a prospective, multicenter study. Plast Reconstr Surg. 2017;140(5):869-77. doi:10.1097/PRS.0000000000003748. PMID: 29068918.
185. Montorfano L, Hung YC, Chaker S, Saad M, Kalmar CL, Ferri F, et al. Examination of outcome disparities in reports of prepectoral and subpectoral direct-to-implant reconstruction: a systematic review and meta-analysis. Ann Plast Surg. 2023;90(5):506-15. doi:10.1097/SAP.0000000000003524. PMID: 36975095.
186. Dyrberg DL, Dalaei F, Sollie M, Bille C, Koudahl V, Sørensen JA, et al. Comparison of patient-reported quality of life following direct-to-implant prepectoral and subpectoral breast reconstruction using BREAST-Q: a randomized controlled trial. Arch Plast Surg. 2024;51(6):542-8. doi:10.1055/a-2407-9183. PMID: 39544510.
187. Kappos EA, Schulz A, Regan MM, Moffa G, Harder Y, Ribi K, et al. Prepectoral versus subpectoral implant-based breast reconstruction after skin-sparing mastectomy or nipple-sparing mastectomy (OPBC-02/PREPEC): a pragmatic, multicentre, randomised, superiority trial. BMJ Open. 2021;11(9):e045239. doi:10.1136/bmjopen-2020-045239. PMID: 34475143.
188. Harvey KL, Sinai P, Mills N, White P, Holcombe C, Potter S; Pre-BRA Feasibility Study Steering Group. Short-term safety outcomes of mastectomy and immediate prepectoral implant-based breast reconstruction: Pre-BRA prospective multicentre cohort study. Br J Surg. 2022;109(6):530-8. doi:10.1093/bjs/znac077. PMID: 35576373.
189. Harvey KL, Johnson L, Sinai P, Mills N, White P, Holcombe C, et al. Patient-reported outcomes 3 and 18 months after mastectomy and immediate prepectoral implant-based breast reconstruction in the UK Pre-BRA prospective multicentre cohort study. Br J Surg. 2025;112(2):znaf032. doi:10.1093/bjs/znaf032. PMID: 39996483.
190. Dikmans RE, Negenborn VL, Bouman MB, Winters HA, Twisk JW, Ruhé PQ, et al. Two-stage implant-based breast reconstruction compared with immediate one-stage implant-based breast reconstruction augmented with an acellular dermal matrix: an open-label, phase 4, multicentre, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2017;18(2):251-8. doi:10.1016/S1470-2045(16)30668-4. PMID: 28012977.
191. Negenborn VL, Young-Afat DA, Dikmans REG, Smit JM, Winters HAH, Don Griot JPW, et al. Quality of life and patient satisfaction after one-stage implant-based breast reconstruction with an acellular dermal matrix versus two-stage breast reconstruction (BRIOS): primary outcome of a randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2018;19(9):1205-14. doi:10.1016/S1470-2045(18)30378-4. PMID: 30104147.
192. Hallberg H, Rafnsdottir S, Selvaggi G, Strandell A, Samuelsson O, Stadig I, et al. Benefits and risks with acellular dermal matrix (ADM) and mesh support in immediate breast reconstruction: a systematic review and meta-analysis. J Plast Surg Hand Surg. 2018;52(3):130-47. doi:10.1080/2000656X.2017.1419141. PMID: 29320921.
193. Krishnan NM, Chatterjee A, Rosenkranz KM, Powell SG, Nigriny JF, Vidal DC. The cost effectiveness of acellular dermal matrix in expander-implant immediate breast reconstruction. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2014;67(4):468-76. doi:10.1016/j.bjps.2013.12.035. PMID: 24508194.
194. Cordeiro PG, Ghione P, Ni A, Hu Q, Ganesan N, Galasso N, et al. Risk of breast implant associated anaplastic large cell lymphoma (BIA-ALCL) in a cohort of 3546 women prospectively followed long term after reconstruction with textured breast implants. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2020;73(5):841-6. doi:10.1016/j.bjps.2019.11.064. PMID: 32008941.
195. Nelson JA, Dabic S, Mehrara BJ, Cordeiro PG, Disa JJ, Pusic AL, et al. Breast implant-associated anaplastic large cell lymphoma incidence: determining an accurate risk. Ann Surg. 2020;272(3):403-9. doi:10.1097/SLA.0000000000004179. PMID: 32694446.
196. U.S. Food and Drug Administration. FDA takes action to protect patients from risk of certain textured breast implants; requests Allergan voluntarily recall Natrelle BIOCELL textured breast implants and tissue expanders from market. Press announcement, 24 July 2019. Available from: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-action-protect-patients-risk-certain-textured-breast-implants-requests-allergan.
197. Coroneos CJ, Selber JC, Offodile AC, Butler CE, Clemens MW. US FDA breast implant postapproval studies: long-term outcomes in 99,993 patients. Ann Surg. 2019;269(1):30-6. doi:10.1097/SLA.0000000000002990. PMID: 30222598.
198. Glicksman C, McGuire P, Kadin M, Lawrence M, Haws M, Newby J, et al. Impact of capsulectomy type on post-explantation systemic symptom improvement: findings from the ASERF Systemic Symptoms in Women-Biospecimen Analysis Study: part 1. Aesthet Surg J. 2022;42(7):809-19. doi:10.1093/asj/sjab417. PMID: 34915566.
199. Ferreira S, Barros AS, Marques M. Breast implant illness: symptoms, outcomes with explantation and potential etiologies-a systematic review and meta-analysis. Aesthetic Plast Surg. 2025;49(23):6600-20. doi:10.1007/s00266-025-05142-x. PMID: 40788544.
200. U.S. Food and Drug Administration. Risks and complications of breast implants. Updated 14 December 2023. Available from: https://www.fda.gov/medical-devices/breast-implants/risks-and-complications-breast-implants.
201. Hammond DC, Canady JW, Love TR, Wixtrom RN, Caplin DA. Mentor Contour Profile Gel implants: clinical outcomes at 10 years. Plast Reconstr Surg. 2017;140(6):1142-50. doi:10.1097/PRS.0000000000003846. PMID: 29176413.
202. Egeberg A, Rasmussen MK, Sørensen JA. Comparing the donor-site morbidity using DIEP, SIEA or MS-TRAM flaps for breast reconstructive surgery: a meta-analysis. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2012;65(11):1474-80. doi:10.1016/j.bjps.2012.07.001. PMID: 22841854.
203. Macadam SA, Zhong T, Weichman K, Papsdorf M, Lennox PA, Hazen A, et al. Quality of life and patient-reported outcomes in breast cancer survivors: a multicenter comparison of four abdominally based autologous reconstruction methods. Plast Reconstr Surg. 2016;137(3):758-71. doi:10.1097/01.prs.0000479932.11170.8f. PMID: 26910656.
204. Erdmann-Sager J, Wilkins EG, Pusic AL, Qi J, Hamill JB, Kim HM, et al. Complications and patient-reported outcomes after abdominally based breast reconstruction: results of the Mastectomy Reconstruction Outcomes Consortium study. Plast Reconstr Surg. 2018;141(2):271-81. doi:10.1097/PRS.0000000000004016. PMID: 29019862.
205. Heidekrueger PI, Moellhoff N, Horch RE, Lohmeyer JA, Marx M, Heitmann C, et al. Overall complication rates of DIEP flap breast reconstructions in Germany-a multi-center analysis based on the DGPRÄC prospective national online registry for microsurgical breast reconstructions. J Clin Med. 2021;10(5):1016. doi:10.3390/jcm10051016. PMID: 33801419.
206. Albornoz CR, Cordeiro PG, Mehrara BJ, Pusic AL, McCarthy CM, Disa JJ, et al. Economic implications of recent trends in U.S. immediate autologous breast reconstruction. Plast Reconstr Surg. 2014;133(3):463-70. doi:10.1097/PRS.0000000000000039. PMID: 24572839.
207. Allen RJ, Haddock NT, Ahn CY, Sadeghi A. Breast reconstruction with the profunda artery perforator flap. Plast Reconstr Surg. 2012;129(1):16e-23e. doi:10.1097/PRS.0b013e3182363d9f. PMID: 22186541.
208. Haddock NT, Teotia SS. Consecutive 265 profunda artery perforator flaps: refinements, satisfaction, and functional outcomes. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020;8(4):e2682. doi:10.1097/GOX.0000000000002682. PMID: 32440397.
209. Schoeller T, Huemer GM, Wechselberger G. The transverse musculocutaneous gracilis flap for breast reconstruction: guidelines for flap and patient selection. Plast Reconstr Surg. 2008;122(1):29-38. doi:10.1097/PRS.0b013e318177436c. PMID: 18594364.
210. Opsomer D, Vyncke T, Ryx M, Van Landuyt K, Blondeel P, Stillaert F. Donor site morbidity after lumbar artery perforator flap breast reconstruction. J Reconstr Microsurg. 2022;38(2):129-36. doi:10.1055/s-0041-1731671. PMID: 34425594.
211. Lee KT, Mun GH. A systematic review of functional donor-site morbidity after latissimus dorsi muscle transfer. Plast Reconstr Surg. 2014;134(2):303-14. doi:10.1097/PRS.0000000000000365. PMID: 24732650.
212. Fischer JP, Fox JP, Nelson JA, Kovach SJ, Serletti JM. A longitudinal assessment of outcomes and healthcare resource utilization after immediate breast reconstruction-comparing implant- and autologous-based breast reconstruction. Ann Surg. 2015;262(4):692-9. doi:10.1097/SLA.0000000000001457. PMID: 26366550.
213. Matros E, Albornoz CR, Razdan SN, Mehrara BJ, Macadam SA, Ro T, et al. Cost-effectiveness analysis of implants versus autologous perforator flaps using the BREAST-Q. Plast Reconstr Surg. 2015;135(4):937-46. doi:10.1097/PRS.0000000000001134. PMID: 25517411.
214. Krastev TK, Schop SJ, Hommes J, Piatkowski AA, Heuts EM, van der Hulst RRWJ. Meta-analysis of the oncological safety of autologous fat transfer after breast cancer. Br J Surg. 2018;105(9):1082-97. doi:10.1002/bjs.10887. PMID: 29873061.
215. Krastev T, van Turnhout A, Vriens E, Smits L, van der Hulst R. Long-term follow-up of autologous fat transfer vs conventional breast reconstruction and association with cancer relapse in patients with breast cancer. JAMA Surg. 2019;154(1):56-63. doi:10.1001/jamasurg.2018.3744. PMID: 30304330.
216. Kronowitz SJ, Mandujano CC, Liu J, Kuerer HM, Smith B, Garvey P, et al. Lipofilling of the breast does not increase the risk of recurrence of breast cancer: a matched controlled study. Plast Reconstr Surg. 2016;137(2):385-93. doi:10.1097/01.prs.0000475741.32563.50. PMID: 26818270.
217. Petit JY, Rietjens M, Botteri E, Rotmensz N, Bertolini F, Curigliano G, et al. Evaluation of fat grafting safety in patients with intraepithelial neoplasia: a matched-cohort study. Ann Oncol. 2013;24(6):1479-84. doi:10.1093/annonc/mds660. PMID: 23393126.
218. Rubin JP, Coon D, Zuley M, Toy J, Asano Y, Kurita M, et al. Mammographic changes after fat transfer to the breast compared with changes after breast reduction: a blinded study. Plast Reconstr Surg. 2012;129(5):1029-38. doi:10.1097/PRS.0b013e31824a2a8e. PMID: 22261561.
219. Rigotti G, Marchi A, Galiè M, Baroni G, Benati D, Krampera M, et al. Clinical treatment of radiotherapy tissue damage by lipoaspirate transplant: a healing process mediated by adipose-derived adult stem cells. Plast Reconstr Surg. 2007;119(5):1409-22. doi:10.1097/01.prs.0000256047.47909.71. PMID: 17415234.
220. Khouri RK, Rigotti G, Khouri RK Jr, Cardoso E, Marchi A, Rotemberg SC, et al. Tissue-engineered breast reconstruction with Brava-assisted fat grafting: a 7-year, 488-patient, multicenter experience. Plast Reconstr Surg. 2015;135(3):643-58. doi:10.1097/PRS.0000000000001039. PMID: 25719686.
221. Cordeiro PG, Albornoz CR, McCormick B, Hudis CA, Hu Q, Heerdt A, et al. What is the optimum timing of postmastectomy radiotherapy in two-stage prosthetic reconstruction: radiation to the tissue expander or permanent implant? Plast Reconstr Surg. 2015;135(6):1509-17. doi:10.1097/PRS.0000000000001278. PMID: 25742523.
222. Ricci JA, Epstein S, Momoh AO, Lin SJ, Singhal D, Lee BT. A meta-analysis of implant-based breast reconstruction and timing of adjuvant radiation therapy. J Surg Res. 2017;218:108-16. doi:10.1016/j.jss.2017.05.072. PMID: 28985836.
223. Lee KT, Mun GH. Optimal sequencing of postmastectomy radiotherapy and two stages of prosthetic reconstruction: a meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2017;24(5):1262-8. doi:10.1245/s10434-017-5819-1. PMID: 28255833.
224. Sinnott CJ, Persing SM, Pronovost M, Hodyl C, McConnell D, Ott Young A. Impact of postmastectomy radiation therapy in prepectoral versus subpectoral implant-based breast reconstruction. Ann Surg Oncol. 2018;25(10):2899-908. doi:10.1245/s10434-018-6602-7. PMID: 29978367.
225. Størling R, Johansen R, Lilja C, Damsgaard TE. Beam me later: prepectoral vs subpectoral breast reconstruction before postmastectomy radiotherapy - a systematic review and meta-analysis. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2026;113:198-210. doi:10.1016/j.bjps.2025.11.019. PMID: 41308380.
226. Kelley BP, Ahmed R, Kidwell KM, Kozlow JH, Chung KC, Momoh AO. A systematic review of morbidity associated with autologous breast reconstruction before and after exposure to radiotherapy: are current practices ideal? Ann Surg Oncol. 2014;21(5):1732-8. doi:10.1245/s10434-014-3494-z. PMID: 24473643.
227. Billig J, Jagsi R, Qi J, Hamill JB, Kim HM, Pusic AL, et al. Should immediate autologous breast reconstruction be considered in women who require postmastectomy radiation therapy? A prospective analysis of outcomes. Plast Reconstr Surg. 2017;139(6):1279-88. doi:10.1097/PRS.0000000000003331. PMID: 28198770.
228. Pusic AL, Klassen AF, Scott AM, Klok JA, Cordeiro PG, Cano SJ. Development of a new patient-reported outcome measure for breast surgery: the BREAST-Q. Plast Reconstr Surg. 2009;124(2):345-53. doi:10.1097/PRS.0b013e3181aee807. PMID: 19644246.
229. Sherman KA, Shaw LE, Winch CJ, Harcourt D, Boyages J, Cameron LD, et al. Reducing decisional conflict and enhancing satisfaction with information among women considering breast reconstruction following mastectomy: results from the BRECONDA randomized controlled trial. Plast Reconstr Surg. 2016;138(4):592e-602e. doi:10.1097/PRS.0000000000002538. PMID: 27673530.
230. Baker JL, Dizon DS, Wenziger CM, Streja E, Thompson CK, Lee MK, et al. "Going flat" after mastectomy: patient-reported outcomes by online survey. Ann Surg Oncol. 2021;28(5):2493-505. doi:10.1245/s10434-020-09448-9. PMID: 33393025.
231. Sisti A, Grimaldi L, Tassinari J, Cuomo R, Fortezza L, Bocchiotti MA, et al. Nipple-areola complex reconstruction techniques: a literature review. Eur J Surg Oncol. 2016;42(4):441-65. doi:10.1016/j.ejso.2016.01.003. PMID: 26868167.
232. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG), Darby S, McGale P, Correa C, Taylor C, Arriagada R, et al. Effect of radiotherapy after breast-conserving surgery on 10-year recurrence and 15-year breast cancer death: meta-analysis of individual patient data for 10,801 women in 17 randomised trials. Lancet. 2011;378(9804):1707-16. doi:10.1016/S0140-6736(11)61629-2. PMID: 22019144.
233. Whelan TJ, Pignol JP, Levine MN, Julian JA, MacKenzie R, Parpia S, et al. Long-term results of hypofractionated radiation therapy for breast cancer. N Engl J Med. 2010;362(6):513-20. doi:10.1056/NEJMoa0906260. PMID: 20147717.
234. Smith BD, Bellon JR, Blitzblau R, Freedman G, Haffty B, Hahn C, et al. Radiation therapy for the whole breast: executive summary of an American Society for Radiation Oncology (ASTRO) evidence-based guideline. Pract Radiat Oncol. 2018;8(3):145-52. doi:10.1016/j.prro.2018.01.012. PMID: 29545124.
235. Brunt AM, Haviland JS, Sydenham M, Agrawal RK, Algurafi H, Alhasso A, et al. Ten-year results of FAST: a randomized controlled trial of 5-fraction whole-breast radiotherapy for early breast cancer. J Clin Oncol. 2020;38(28):3261-72. doi:10.1200/JCO.19.02750. PMID: 32663119.
236. Meattini I, Becherini C, Boersma L, Kaidar-Person O, Marta GN, Montero A, et al. European Society for Radiotherapy and Oncology Advisory Committee in Radiation Oncology Practice consensus recommendations on patient selection and dose and fractionation for external beam radiotherapy in early breast cancer. Lancet Oncol. 2022;23(1):e21-e31. doi:10.1016/S1470-2045(21)00539-8. PMID: 34973228.
237. Ravindra S, Cafferty FH, Harris E, Gulliford S, Miles E, Patel J, et al. Factors associated with arm swelling in patients undergoing surgery and radiotherapy for breast cancer within the FAST-Forward trial nodal sub-study. Radiother Oncol. 2026;220:111547. doi:10.1016/j.radonc.2026.111547. PMID: 42067068.
238. Bartelink H, Maingon P, Poortmans P, Weltens C, Fourquet A, Jager J, et al. Whole-breast irradiation with or without a boost for patients treated with breast-conserving surgery for early breast cancer: 20-year follow-up of a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16(1):47-56. doi:10.1016/S1470-2045(14)71156-8. PMID: 25500422.
239. Chua BH, Link EK, Kunkler IH, Whelan TJ, Westenberg AH, Gruber G, et al. Radiation doses and fractionation schedules in non-low-risk ductal carcinoma in situ in the breast (BIG 3-07/TROG 07.01): a randomised, factorial, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet. 2022;400(10350):431-40. doi:10.1016/S0140-6736(22)01246-6. PMID: 35934006.
240. Coles CE, Haviland JS, Kirby AM, Griffin CL, Sydenham MA, Titley JC, et al. Dose-escalated simultaneous integrated boost radiotherapy in early breast cancer (IMPORT HIGH): a multicentre, phase 3, non-inferiority, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2023;401(10394):2124-37. doi:10.1016/S0140-6736(23)00619-0. PMID: 37302395.
241. Meattini I, Marrazzo L, Saieva C, Desideri I, Scotti V, Simontacchi G, et al. Accelerated partial-breast irradiation compared with whole-breast irradiation for early breast cancer: long-term results of the randomized phase III APBI-IMRT-Florence trial. J Clin Oncol. 2020;38(35):4175-83. doi:10.1200/JCO.20.00650. PMID: 32840419.
242. Whelan TJ, Julian JA, Berrang TS, Kim DH, Germain I, Nichol AM, et al. External beam accelerated partial breast irradiation versus whole breast irradiation after breast conserving surgery in women with ductal carcinoma in situ and node-negative breast cancer (RAPID): a randomised controlled trial. Lancet. 2019;394(10215):2165-72. doi:10.1016/S0140-6736(19)32515-2. PMID: 31813635.
243. Vicini FA, Cecchini RS, White JR, Arthur DW, Julian TB, Rabinovitch RA, et al. Long-term primary results of accelerated partial breast irradiation after breast-conserving surgery for early-stage breast cancer: a randomised, phase 3, equivalence trial. Lancet. 2019;394(10215):2155-64. doi:10.1016/S0140-6736(19)32514-0. PMID: 31813636.
244. Vaidya JS, Bulsara M, Baum M, Wenz F, Massarut S, Pigorsch S, et al. Long term survival and local control outcomes from single dose targeted intraoperative radiotherapy during lumpectomy (TARGIT-IORT) for early breast cancer: TARGIT-A randomised clinical trial. BMJ. 2020;370:m2836. doi:10.1136/bmj.m2836. PMID: 32816842.
245. Piroth MD, Strnad V, Krug D, Fastner G, Baumann R, Combs SE, et al. Long-term results of the TARGIT-A trial: more questions than answers. Breast Care (Basel). 2022;17(1):81-4. doi:10.1159/000515386. PMID: 35355706.
246. Orecchia R, Veronesi U, Maisonneuve P, Galimberti VE, Lazzari R, Veronesi P, et al. Intraoperative irradiation for early breast cancer (ELIOT): long-term recurrence and survival outcomes from a single-centre, randomised, phase 3 equivalence trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):597-608. doi:10.1016/S1470-2045(21)00080-2. PMID: 33845035.
247. Correa C, Harris EE, Leonardi MC, Smith BD, Taghian AG, Thompson AM, et al. Accelerated partial breast irradiation: executive summary for the update of an ASTRO evidence-based consensus statement. Pract Radiat Oncol. 2017;7(2):73-9. doi:10.1016/j.prro.2016.09.007. PMID: 27866865.
248. Shaitelman SF, Anderson BM, Arthur DW, Bazan JG, Bellon JR, Bradfield L, et al. Partial breast irradiation for patients with early-stage invasive breast cancer or ductal carcinoma in situ: an ASTRO clinical practice guideline. Pract Radiat Oncol. 2024;14(2):112-32. doi:10.1016/j.prro.2023.11.001. PMID: 37977261.
249. Polgár C, Van Limbergen E, Pötter R, Kovács G, Polo A, Lyczek J, et al. Patient selection for accelerated partial-breast irradiation (APBI) after breast-conserving surgery: recommendations of the Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology (GEC-ESTRO) breast cancer working group based on clinical evidence (2009). Radiother Oncol. 2010;94(3):264-73. doi:10.1016/j.radonc.2010.01.014. PMID: 20181402.
250. Major T, Gutiérrez C, Guix B, van Limbergen E, Strnad V, Polgár C; Breast Cancer Working Group of GEC-ESTRO. Recommendations from GEC ESTRO Breast Cancer Working Group (II): target definition and target delineation for accelerated or boost partial breast irradiation using multicatheter interstitial brachytherapy after breast conserving open cavity surgery. Radiother Oncol. 2016;118(1):199-204. doi:10.1016/j.radonc.2015.12.006. PMID: 26776444.
251. Garreffa E, Meattini I, Coles CE, Agrawal A. Use of tumour bed boost radiotherapy in volume replacement oncoplastic breast surgery: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol. 2023;186:103996. doi:10.1016/j.critrevonc.2023.103996. PMID: 37061072.
252. Hughes KS, Schnaper LA, Bellon JR, Cirrincione CT, Berry DA, McCormick B, et al. Lumpectomy plus tamoxifen with or without irradiation in women age 70 years or older with early breast cancer: long-term follow-up of CALGB 9343. J Clin Oncol. 2013;31(19):2382-7. doi:10.1200/JCO.2012.45.2615. PMID: 23690420.
253. Whelan TJ, Smith S, Parpia S, Fyles AW, Bane A, Liu FF, et al. Omitting radiotherapy after breast-conserving surgery in luminal A breast cancer. N Engl J Med. 2023;389(7):612-9. doi:10.1056/NEJMoa2302344. PMID: 37585627.
254. Breast Cancer Trials, Australia and New Zealand. EXamining PErsonalised Radiation Therapy for low-risk early breast cancer (EXPERT; ANZ 1601/BIG 16-02). ClinicalTrials.gov identifier NCT02889874. Accessed 27 October 2026.
255. NRG Oncology. De-escalation of breast radiation trial for hormone sensitive, HER2-negative, Oncotype recurrence score ≤18 breast cancer (DEBRA; NRG BR007). ClinicalTrials.gov identifier NCT04852887. Accessed 27 October 2026.
256. Danish Breast Cancer Cooperative Group. Partial breast versus no irradiation for women with early breast cancer (NATURAL). ClinicalTrials.gov identifier NCT03646955. Accessed 27 October 2026.
257. Meattini I, De Santis MC, Visani L, Scorsetti M, Fozza A, Meduri B, et al. Single-modality endocrine therapy versus radiotherapy after breast-conserving surgery in women aged 70 years and older with luminal A-like early breast cancer (EUROPA): a preplanned interim analysis of a phase 3, non-inferiority, randomised trial. Lancet Oncol. 2025;26(1):37-50. doi:10.1016/S1470-2045(24)00661-2. PMID: 39675376.
258. Recht A, Comen EA, Fine RE, Fleming GF, Hardenbergh PH, Ho AY, et al. Postmastectomy radiotherapy: an American Society of Clinical Oncology, American Society for Radiation Oncology, and Society of Surgical Oncology focused guideline update. J Clin Oncol. 2016;34(36):4431-42. doi:10.1200/JCO.2016.69.1188. PMID: 27646947.
259. Velikova G, Russell NS, Williams LJ, Pollock R, Dixon JM, Loncaster J, et al. Postmastectomy chest wall radiotherapy for breast cancer (SUPREMO): 5-year quality-of-life results from a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(8):959-72. doi:10.1016/S1470-2045(26)00122-1. PMID: 42508432.
260. Machiels M, Kaidar-Person O, Marta GN, Meattini I, Poortmans P. Reconsidering the role of PMRT in low to intermediate risk breast cancer: applying results from previous standards of treatment in the current multimodal practice. Radiother Oncol. 2026;217:111416. doi:10.1016/j.radonc.2026.111416. PMID: 41633436.
261. Johnson ME, Handorf EA, Martin JM, Hayes SB. Postmastectomy radiation therapy for T3N0: a SEER analysis. Cancer. 2014;120(22):3569-74. doi:10.1002/cncr.28865. PMID: 24985911.
262. Almahariq MF, Quinn TJ, Siddiqui ZA, Thompson AB, Jawad MS, Chen PY, et al. Post-mastectomy radiotherapy is associated with improved overall survival in T3N0 patients who do not receive chemotherapy. Radiother Oncol. 2020;145:229-37. doi:10.1016/j.radonc.2020.01.022. PMID: 32065903.
263. Thorsen LB, Offersen BV, Danø H, Berg M, Jensen I, Pedersen AN, et al. DBCG-IMN: a population-based cohort study on the effect of internal mammary node irradiation in early node-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2016;34(4):314-20. doi:10.1200/JCO.2015.63.6456. PMID: 26598752.
264. Thorsen LBJ, Overgaard J, Matthiessen LW, Berg M, Stenbygaard L, Pedersen AN, et al. Internal mammary node irradiation in patients with node-positive early breast cancer: fifteen-year results from the Danish Breast Cancer Group Internal Mammary Node study. J Clin Oncol. 2022;40(36):4198-206. doi:10.1200/JCO.22.00044. PMID: 35394824.
265. Nielsen AWM, Thorsen LBJ, Özcan D, Matthiessen LW, Maae E, Milo MLH, et al. Internal mammary node irradiation in 4541 node-positive breast cancer patients treated with newer systemic therapies and 3D-based radiotherapy (DBCG IMN2): a prospective, nationwide, population-based cohort study. Lancet Reg Health Eur. 2025;49:101160. doi:10.1016/j.lanepe.2024.101160. PMID: 39810969.
266. Goyal A, Mann GB, Fallowfield L, Duley L, Reed M, Dodwell D, et al. POSNOC-POsitive Sentinel NOde: adjuvant therapy alone versus adjuvant therapy plus Clearance or axillary radiotherapy: a randomised controlled trial of axillary treatment in women with early-stage breast cancer who have metastases in one or two sentinel nodes. BMJ Open. 2021;11(12):e054365. doi:10.1136/bmjopen-2021-054365. PMID: 34857578.
267. Hickey BE, Francis DP, Lehman M. Sequencing of chemotherapy and radiotherapy for early breast cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(4):CD005212. doi:10.1002/14651858.CD005212.pub3. PMID: 23633328.
268. Chen Z, King W, Pearcey R, Kerba M, Mackillop WJ. The relationship between waiting time for radiotherapy and clinical outcomes: a systematic review of the literature. Radiother Oncol. 2008;87(1):3-16. doi:10.1016/j.radonc.2007.11.016. PMID: 18160158.
269. Punglia RS, Saito AM, Neville BA, Earle CC, Weeks JC. Impact of interval from breast conserving surgery to radiotherapy on local recurrence in older women with breast cancer: retrospective cohort analysis. BMJ. 2010;340:c845. doi:10.1136/bmj.c845. PMID: 20197326.
270. Pierce LJ, Hutchins LF, Green SR, Lew DL, Gralow JR, Livingston RB, et al. Sequencing of tamoxifen and radiotherapy after breast-conserving surgery in early-stage breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23(1):24-9. doi:10.1200/JCO.2005.01.198. PMID: 15545669.
271. Konishi T, Fujiogi M, Michihata N, Kumazawa R, Ohbe H, Matsui H, et al. Interstitial lung disorders following postoperative radiotherapy with concurrent or sequential hormonal therapy for breast cancer: a nationwide database study in Japan. Breast Cancer. 2022;29(4):688-97. doi:10.1007/s12282-022-01346-0. PMID: 35217987.
272. van Aken ESM, Gandhi AK, O'Cathail SM, Borst G, Barriuso J, Fokas E, et al. ESMO-ESTRO consensus statements on the safety of combining radiotherapy with CDK4/6, HER2, PARP, or mTOR inhibitors. Radiother Oncol. 2026;215:111330. doi:10.1016/j.radonc.2025.111330. PMID: 41389857.
273. Liu J, Lin X, Yu J, Bi Z, Shen D, Han N, et al. Concurrent versus sequential postoperative radiotherapy and CDK4/6 inhibitors in breast cancer with positive regional nodes: a multi-center safety and toxicity study. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2026 (in press). doi:10.1016/j.ijrobp.2026.10.015. PMID: 42913864.
274. Darby SC, Ewertz M, McGale P, Bennet AM, Blom-Goldman U, Brønnum D, et al. Risk of ischemic heart disease in women after radiotherapy for breast cancer. N Engl J Med. 2013;368(11):987-98. doi:10.1056/NEJMoa1209825. PMID: 23484825.
275. Taylor CW, Wang Z, Macaulay E, Jagsi R, Duane F, Darby SC. Exposure of the heart in breast cancer radiation therapy: a systematic review of heart doses published during 2003 to 2013. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2015;93(4):845-53. doi:10.1016/j.ijrobp.2015.07.2292. PMID: 26530753.
276. Lai J, Hu S, Luo Y, Zheng R, Zhu Q, Chen P, et al. Meta-analysis of deep inspiration breath hold (DIBH) versus free breathing (FB) in postoperative radiotherapy for left-side breast cancer. Breast Cancer. 2020;27(2):299-307. doi:10.1007/s12282-019-01023-9. PMID: 31707586.
277. Taylor C, Correa C, Duane FK, Aznar MC, Anderson SJ, Bergh J, et al. Estimating the risks of breast cancer radiotherapy: evidence from modern radiation doses to the lungs and heart and from previous randomized trials. J Clin Oncol. 2017;35(15):1641-9. doi:10.1200/JCO.2016.72.0722. PMID: 28319436.
278. Bekelman JE, Lu H, Pugh S, Baker K, Berg CD, Berrington de González A, et al. Pragmatic randomised clinical trial of proton versus photon therapy for patients with non-metastatic breast cancer: the Radiotherapy Comparative Effectiveness (RadComp) Consortium trial protocol. BMJ Open. 2019;9(10):e025556. doi:10.1136/bmjopen-2018-025556. PMID: 31619413.
279. Abramson Cancer Center at Penn Medicine. Pragmatic randomized trial of proton vs. photon therapy for patients with non-metastatic breast cancer: a Radiotherapy Comparative Effectiveness (RADCOMP) Consortium trial. ClinicalTrials.gov identifier NCT02603341. Accessed 27 October 2026.
280. Wright JL, Ko K, Kenworthy W, Bosch W, Straube W, Zou W, et al. Associations between cardiac radiation dose-volume metrics and health-related quality of life for patients with breast cancer on the RadComp trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2026;126(4):1158-71. doi:10.1016/j.ijrobp.2026.06.3055. PMID: 42479004.
281. Grantzau T, Overgaard J. Risk of second non-breast cancer after radiotherapy for breast cancer: a systematic review and meta-analysis of 762,468 patients. Radiother Oncol. 2015;114(1):56-65. doi:10.1016/j.radonc.2014.10.004. PMID: 25454172.
282. Mery CM, George S, Bertagnolli MM, Raut CP. Secondary sarcomas after radiotherapy for breast cancer: sustained risk and poor survival. Cancer. 2009;115(18):4055-63. doi:10.1002/cncr.24462. PMID: 19526590.
283. Rombouts AJM, Huising J, Hugen N, Siesling S, Poortmans PM, Nagtegaal ID, et al. Assessment of radiotherapy-associated angiosarcoma after breast cancer treatment in a Dutch population-based study. JAMA Oncol. 2019;5(2):267-9. doi:10.1001/jamaoncol.2018.6643. PMID: 30676608.
284. Dindo D, Demartines N, Clavien PA. Classification of surgical complications: a new proposal with evaluation in a cohort of 6336 patients and results of a survey. Ann Surg. 2004;240(2):205-13. doi:10.1097/01.sla.0000133083.54934.ae. PMID: 15273542.
285. de Blacam C, Ogunleye AA, Momoh AO, Colakoglu S, Tobias AM, Sharma R, et al. High body mass index and smoking predict morbidity in breast cancer surgery: a multivariate analysis of 26,988 patients from the National Surgical Quality Improvement Program database. Ann Surg. 2012;255(3):551-5. doi:10.1097/SLA.0b013e318246c294. PMID: 22330036.
286. El-Tamer MB, Ward BM, Schifftner T, Neumayer L, Khuri S, Henderson W. Morbidity and mortality following breast cancer surgery in women: national benchmarks for standards of care. Ann Surg. 2007;245(5):665-71. doi:10.1097/01.sla.0000245833.48399.9a. PMID: 17457156.
287. Fischer JP, Nelson JA, Au A, Tuggle CT, Serletti JM, Wu LC. Complications and morbidity following breast reconstruction: a review of 16,063 cases from the 2005-2010 NSQIP datasets. J Plast Surg Hand Surg. 2014;48(2):104-14. doi:10.3109/2000656X.2013.819003. PMID: 23865900.
288. Adwall L, Fredriksson I, Hultin H, Mani M, Norlén O. Postoperative complications after breast cancer surgery and effect on recurrence and survival: population-based cohort study. BJS Open. 2024;8(6):zrae137. doi:10.1093/bjsopen/zrae137. PMID: 39673757.
289. Lucci A, McCall LM, Beitsch PD, Whitworth PW, Reintgen DS, Blumencranz PW, et al. Surgical complications associated with sentinel lymph node dissection (SLND) plus axillary lymph node dissection compared with SLND alone in the American College of Surgeons Oncology Group Trial Z0011. J Clin Oncol. 2007;25(24):3657-63. doi:10.1200/JCO.2006.07.4062. PMID: 17485711.
290. Mansel RE, Fallowfield L, Kissin M, Goyal A, Newcombe RG, Dixon JM, et al. Randomized multicenter trial of sentinel node biopsy versus standard axillary treatment in operable breast cancer: the ALMANAC Trial. J Natl Cancer Inst. 2006;98(9):599-609. doi:10.1093/jnci/djj158. PMID: 16670385.
291. Velotti N, Limite G, Vitiello A, Berardi G, Musella M. Flap fixation in preventing seroma formation after mastectomy: an updated meta-analysis. Updates Surg. 2021;73(4):1307-14. doi:10.1007/s13304-021-01049-9. PMID: 33886107.
292. Thomson DR, Sadideen H, Furniss D. Wound drainage after axillary dissection for carcinoma of the breast. Cochrane Database Syst Rev. 2013;(10):CD006823. doi:10.1002/14651858.CD006823.pub2. PMID: 24158902.
293. Wen N, Ouyang C, Hu X, Hou L, He L, Liu C, et al. What is the optimal strategy for drain removal after mastectomy and axillary surgery in breast cancer patients? A multicenter, three-arm randomized clinical trial. J Surg Res. 2022;277:148-56. doi:10.1016/j.jss.2022.02.034. PMID: 35490603.
294. de Rooij L, van Kuijk SMJ, Granzier RWY, Hintzen KFH, Heymans C, Theunissen LLB, et al. Reducing seroma formation and its sequelae after mastectomy by closure of the dead space: a multi-center, double-blind randomized controlled trial (SAM-Trial). Ann Surg Oncol. 2021;28(5):2599-608. doi:10.1245/s10434-020-09225-8. PMID: 33078318.
295. Carless PA, Henry DA. Systematic review and meta-analysis of the use of fibrin sealant to prevent seroma formation after breast cancer surgery. Br J Surg. 2006;93(7):810-9. doi:10.1002/bjs.5432. PMID: 16775816.
296. Chang YT, Shih SL, Loh EW, Tam KW. Effects of fibrin sealant on seroma reduction for patients with breast cancer undergoing axillary dissection: meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Surg Oncol. 2020;27(13):5286-95. doi:10.1245/s10434-020-08747-5. PMID: 32564232.
297. Ahmed FM, Shankar G, Jain A, G B. Effect of tranexamic acid in reducing seroma formation and drain output after modified radical mastectomy: a double blind randomized control trial. Indian J Surg Oncol. 2025;16(1):190-7. doi:10.1007/s13193-024-02050-5. PMID: 40114901.
298. Sobhanmanesh S, Ayeni FE, Cheung DSM. Topical tranexamic acid in breast surgery: a systematic review and meta-analysis of postoperative bleeding outcomes. ANZ J Surg. 2026; Epub ahead of print. doi:10.1111/ans.70968. PMID: 42760100.
299. Konishi T, Fujiogi M, Shigemi D, Matsui H, Fushimi K, Tanabe M, et al. Risk factors for postoperative bleeding following breast cancer surgery: a nationwide database study of 477,108 cases in Japan. World J Surg. 2022;46(12):3062-71. doi:10.1007/s00268-022-06746-z. PMID: 36155832.
300. Kim LS, Moore MS, Schneider E, Canner J, Ayyala H, Chen J, et al. National patterns of hospital admission versus home recovery following mastectomy for breast cancer. Ann Surg Oncol. 2024;31(13):9088-99. doi:10.1245/s10434-024-16107-w. PMID: 39322830.
301. Gallagher M, Jones DJ, Bell-Syer SV. Prophylactic antibiotics to prevent surgical site infection after breast cancer surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2019;9(9):CD005360. doi:10.1002/14651858.CD005360.pub5. PMID: 31557310.
302. Xue DQ, Qian C, Yang L, Wang XF. Risk factors for surgical site infections after breast surgery: a systematic review and meta-analysis. Eur J Surg Oncol. 2012;38(5):375-81. doi:10.1016/j.ejso.2012.02.179. PMID: 22421530.
303. Matsen CB, Mehrara B, Eaton A, Capko D, Berg A, Stempel M, et al. Skin flap necrosis after mastectomy with reconstruction: a prospective study. Ann Surg Oncol. 2016;23(1):257-64. doi:10.1245/s10434-015-4709-7. PMID: 26193963.
304. Headon HL, Kasem A, Mokbel K. The oncological safety of nipple-sparing mastectomy: a systematic review of the literature with a pooled analysis of 12,358 procedures. Arch Plast Surg. 2016;43(4):328-38. doi:10.5999/aps.2016.43.4.328. PMID: 27462565.
305. Daar DA, Abdou SA, Rosario L, Rifkin WJ, Santos PJ, Wirth GA, et al. Is there a preferred incision location for nipple-sparing mastectomy? A systematic review and meta-analysis. Plast Reconstr Surg. 2019;143(5):906e-19e. doi:10.1097/PRS.0000000000005502. PMID: 30789474.
306. Pruimboom T, Schols RM, Van Kuijk SM, Van der Hulst RR, Qiu SS. Indocyanine green angiography for preventing postoperative mastectomy skin flap necrosis in immediate breast reconstruction. Cochrane Database Syst Rev. 2020;4(4):CD013280. doi:10.1002/14651858.CD013280.pub2. PMID: 32320056.
307. de Haan J, Neeter LMFH, Pijpe A, Moormann GRHM, van Zuijlen PPM, Harlaar NJ, et al. Systematic review and meta-analysis on the diagnostic accuracy of indocyanine green angiography for skin viability assessment: evaluation in post-mastectomy flaps. J Plast Reconstr Aesthet Surg. 2026;123:201-13. doi:10.1016/j.bjps.2026.09.018. PMID: 42879877.
308. Gärtner R, Jensen MB, Nielsen J, Ewertz M, Kroman N, Kehlet H. Prevalence of and factors associated with persistent pain following breast cancer surgery. JAMA. 2009;302(18):1985-92. doi:10.1001/jama.2009.1568. PMID: 19903919.
309. Wang L, Guyatt GH, Kennedy SA, Romerosa B, Kwon HY, Kaushal A, et al. Predictors of persistent pain after breast cancer surgery: a systematic review and meta-analysis of observational studies. CMAJ. 2016;188(14):E352-61. doi:10.1503/cmaj.151276. PMID: 27402075.
310. Li Z, Wang F, Kou X, Couban RJ, Busse JW, Wang L. Intercostobrachial nerve preservation during breast cancer surgery to prevent chronic postsurgical pain: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Eur J Surg Oncol. 2025;51(9):110214. doi:10.1016/j.ejso.2025.110214. PMID: 40472725.
311. Versyck B, van Geffen GJ, Chin KJ. Analgesic efficacy of the Pecs II block: a systematic review and meta-analysis. Anaesthesia. 2019;74(5):663-73. doi:10.1111/anae.14607. PMID: 30957884.
312. Li HF, Shen QH, Zhou XY, Shen X. Analgesic effects of erector spinae plane block for patients after breast surgery: a systematic review and meta-analysis. J Int Med Res. 2021;49(3):300060521999568. doi:10.1177/0300060521999568. PMID: 33706565.
313. Clephas PRD, Orbach-Zinger S, Gosteli-Peter MA, Hoshen M, Halpern S, Hilber ND, et al. Regional analgesia techniques for postoperative pain after breast cancer surgery: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2025;6(6):CD014818. doi:10.1002/14651858.CD014818.pub2. PMID: 40464297.
314. Temple-Oberle C, Shea-Budgell MA, Tan M, Semple JL, Schrag C, Barreto M, et al. Consensus review of optimal perioperative care in breast reconstruction: Enhanced Recovery after Surgery (ERAS) Society recommendations. Plast Reconstr Surg. 2017;139(5):1056e-71e. doi:10.1097/PRS.0000000000003242. PMID: 28445352.
315. Brunelle CL, Serig A. Is axillary web syndrome a risk factor for breast cancer-related lymphedema of the upper extremity? A systematic review and meta-analysis. Breast Cancer Res Treat. 2024;208(3):471-90. doi:10.1007/s10549-024-07518-0. PMID: 39414730.
316. McNeely ML, Campbell K, Ospina M, Rowe BH, Dabbs K, Klassen TP, et al. Exercise interventions for upper-limb dysfunction due to breast cancer treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(6):CD005211. doi:10.1002/14651858.CD005211.pub2. PMID: 20556760.
317. Bruce J, Mazuquin B, Canaway A, Hossain A, Williamson E, Mistry P, et al. Exercise versus usual care after non-reconstructive breast cancer surgery (UK PROSPER): multicentre randomised controlled trial and economic evaluation. BMJ. 2021;375:e066542. doi:10.1136/bmj-2021-066542. PMID: 34759002.
318. Andtbacka RH, Babiera G, Singletary SE, Hunt KK, Meric-Bernstam F, Feig BW, et al. Incidence and prevention of venous thromboembolism in patients undergoing breast cancer surgery and treated according to clinical pathways. Ann Surg. 2006;243(1):96-101. doi:10.1097/01.sla.0000193832.40178.0a. PMID: 16371742.
319. Pannucci CJ, Bailey SH, Dreszer G, Fisher Wachtman C, Zumsteg JW, Jaber RM, et al. Validation of the Caprini risk assessment model in plastic and reconstructive surgery patients. J Am Coll Surg. 2011;212(1):105-12. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2010.08.018. PMID: 21093314.
320. DiSipio T, Rye S, Newman B, Hayes S. Incidence of unilateral arm lymphoedema after breast cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2013;14(6):500-15. doi:10.1016/S1470-2045(13)70076-7. PMID: 23540561.
321. Swaroop MN, Ferguson CM, Horick NK, Skolny MN, Miller CL, Jammallo LS, et al. Impact of adjuvant taxane-based chemotherapy on development of breast cancer-related lymphedema: results from a large prospective cohort. Breast Cancer Res Treat. 2015;151(2):393-403. doi:10.1007/s10549-015-3408-1. PMID: 25940996.
322. Ferguson CM, Swaroop MN, Horick N, Skolny MN, Miller CL, Jammallo LS, et al. Impact of ipsilateral blood draws, injections, blood pressure measurements, and air travel on the risk of lymphedema for patients treated for breast cancer. J Clin Oncol. 2016;34(7):691-8. doi:10.1200/JCO.2015.61.5948. PMID: 26644530.
323. Norman SA, Localio AR, Potashnik SL, Simoes Torpey HA, Kallan MJ, Weber AL, et al. Lymphedema in breast cancer survivors: incidence, degree, time course, treatment, and symptoms. J Clin Oncol. 2009;27(3):390-7. doi:10.1200/JCO.2008.17.9291. PMID: 19064976.
324. Yuan Q, Wu G, Xiao SY, Hou J, Ren Y, Wang H, et al. Identification and preservation of arm lymphatic system in axillary dissection for breast cancer to reduce arm lymphedema events: a randomized clinical trial. Ann Surg Oncol. 2019;26(11):3446-54. doi:10.1245/s10434-019-07569-4. PMID: 31240591.
325. Coriddi M, Dayan J, Bloomfield E, McGrath L, Diwan R, Monge J, et al. Efficacy of immediate lymphatic reconstruction to decrease incidence of breast cancer-related lymphedema: preliminary results of randomized controlled trial. Ann Surg. 2023;278(4):630-7. doi:10.1097/SLA.0000000000005952. PMID: 37314177.
326. Ahmed M, Rubio IT, Kovacs T, Klimberg VS, Douek M. Systematic review of axillary reverse mapping in breast cancer. Br J Surg. 2016;103(3):170-8. doi:10.1002/bjs.10041. PMID: 26661686.
327. Markkula SP, Leung N, Allen VB, Furniss D. Surgical interventions for the prevention or treatment of lymphoedema after breast cancer treatment. Cochrane Database Syst Rev. 2019;2(2):CD011433. doi:10.1002/14651858.CD011433.pub2. PMID: 30779124.
328. Read T, Arora R, Velli G, Ho A, Cheng M, Watson L. Prophylactic immediate lymphatic reconstruction for the prevention of secondary lymphedema: a systematic review and meta-analysis of comparative studies. Microsurgery. 2026;46(7):e70295. doi:10.1002/micr.70295. PMID: 42803604.
329. Schmitz KH, Ahmed RL, Troxel A, Cheville A, Smith R, Lewis-Grant L, et al. Weight lifting in women with breast-cancer-related lymphedema. N Engl J Med. 2009;361(7):664-73. doi:10.1056/NEJMoa0810118. PMID: 19675330.
330. Schmitz KH, Ahmed RL, Troxel AB, Cheville A, Lewis-Grant L, Smith R, et al. Weight lifting for women at risk for breast cancer-related lymphedema: a randomized trial. JAMA. 2010;304(24):2699-705. doi:10.1001/jama.2010.1837. PMID: 21148134.
331. Paramanandam VS, Dylke E, Clark GM, Daptardar AA, Kulkarni AM, Nair NS, et al. Prophylactic use of compression sleeves reduces the incidence of arm swelling in women at high risk of breast cancer-related lymphedema: a randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2022;40(18):2004-12. doi:10.1200/JCO.21.02567. PMID: 35108031.
332. Dayes IS, Whelan TJ, Julian JA, Parpia S, Pritchard KI, D'Souza DP, et al. Randomized trial of decongestive lymphatic therapy for the treatment of lymphedema in women with breast cancer. J Clin Oncol. 2013;31(30):3758-63. doi:10.1200/JCO.2012.45.7192. PMID: 24043733.
333. Su L, Huang H, Tong Y, Dong L, Gu C, Zhuang S, et al. Intermittent pneumatic compression devices for the prevention and treatment of breast cancer-related lymphedema: a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer. 2025;33(12):1113. doi:10.1007/s00520-025-10159-8. PMID: 41272206.
334. Hahn BA, Kleeven A, Richir MC, Witkamp AJ, Kuijpers AMJ, de Jong T, et al. Objectifying clinical outcomes after lymphaticovenous anastomosis and vascularized lymph node transfer in the treatment of extremity lymphedema: a systematic review and meta-analysis. Microsurgery. 2025;45(3):e70050. doi:10.1002/micr.70050. PMID: 40066947.
335. Hoffner M, Ohlin K, Svensson B, Manjer J, Hansson E, Troëng T, et al. Liposuction gives complete reduction of arm lymphedema following breast cancer treatment: a 5-year prospective study in 105 patients without recurrence. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2018;6(8):e1912. doi:10.1097/GOX.0000000000001912. PMID: 30324078.
336. Thomas KS, Crook AM, Nunn AJ, Foster KA, Mason JM, Chalmers JR, et al. Penicillin to prevent recurrent leg cellulitis. N Engl J Med. 2013;368(18):1695-703. doi:10.1056/NEJMoa1206300. PMID: 23635049.
337. Pusic AL, Cemal Y, Albornoz C, Klassen A, Cano S, Sulimanoff I, et al. Quality of life among breast cancer patients with lymphedema: a systematic review of patient-reported outcome instruments and outcomes. J Cancer Surviv. 2013;7(1):83-92. doi:10.1007/s11764-012-0247-5. PMID: 23212603.
338. Chan BK, Wiseberg-Firtell JA, Jois RH, Jensen K, Audisio RA. Localization techniques for guided surgical excision of non-palpable breast lesions. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(12):CD009206. doi:10.1002/14651858.CD009206.pub2. PMID: 26718728.
339. Alkhawaja R, Ali NF, Alyusuf ZY, Mahdi AM, Eid R, Abdulla HA. Clinical outcomes of magnetic seed and wire-guided localisation for non-palpable breast lesions: a systematic review and meta-analysis. Surg Oncol. 2026;67:102486. doi:10.1016/j.suronc.2026.102486. PMID: 42320423.
340. Corsi F, Pelizzola M, Bossi D, Zanella V, Quaglini S, Sottotetti F, et al. A prospective randomized trial comparing radioguided occult lesion localization (ROLL) and magnetic seed localization for the localization of nonpalpable breast lesions. Ann Surg Oncol. 2026;33(7):6403-13. doi:10.1245/s10434-026-19587-0. PMID: 41936682.
341. Banys-Paluchowski M, Kühn T, Masannat Y, Rubio I, de Boniface J, Ditsch N, et al. Localization techniques for non-palpable breast lesions: current status, knowledge gaps, and rationale for the MELODY study (EUBREAST-4/iBRA-NET, NCT 05559411). Cancers (Basel). 2023;15(4):1173. doi:10.3390/cancers15041173. PMID: 36831516.
342. Park HS, Lee J, Lai HW, Park JM, Ryu JM, Lee JE, et al. Surgical and oncologic outcomes of robotic and conventional nipple-sparing mastectomy with immediate reconstruction: international multicenter pooled data analysis. Ann Surg Oncol. 2022;29(11):6646-57. doi:10.1245/s10434-022-11865-x. PMID: 35583693.
343. Choi JE, Lee YW, Gwark S, Paek SH, Chang YW, Choi HJ, et al. Single-port robot-assisted nipple-sparing mastectomy: main analysis of a retrospective multicenter study (SPROUT, KoREa-BSG 09). Ann Surg Oncol. 2026;33(6):5533-40. doi:10.1245/s10434-026-19262-4. PMID: 41724918.
344. Mirza W, Iqbal H, Khan ME, Khan A, Khan HM. Robotic-assisted versus conventional nipple-sparing mastectomy with immediate implant-based breast reconstruction: a GRADE-assessed systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol. 2026;24(1):266. doi:10.1186/s12957-026-04473-6. PMID: 42337566.
345. Kopkash K, Piltin M, Jakub J, Javid S, Flanagan MR, Aft R, et al. A prospective, multicenter randomized controlled trial (RCT) of the da Vinci SP surgical system versus open surgery in nipple-sparing mastectomy (NSM) procedures for patients with breast cancer. Ann Surg Oncol. 2026;33(11):9662-73. doi:10.1245/s10434-026-20201-6. PMID: 42463607.
346. Ryu JM, Mok CW, Toesca A, Lai HW, Kuo WL, Cheng FT, et al. Consensus statement on robotic nipple sparing mastectomy expert panel. J Breast Cancer. 2025;28(3):180-92. doi:10.4048/jbc.2025.0030. PMID: 40432351.
347. US Food and Drug Administration. Caution when using robotically-assisted surgical devices in women's health including mastectomy and other cancer-related surgeries: FDA safety communication. Silver Spring (MD): FDA; 28 February 2019, updated 20 August 2021.
348. St John ER, Al-Khudairi R, Ashrafian H, Athanasiou T, Takats Z, Hadjiminas DJ, et al. Diagnostic accuracy of intraoperative techniques for margin assessment in breast cancer surgery: a meta-analysis. Ann Surg. 2017;265(2):300-10. doi:10.1097/SLA.0000000000001897. PMID: 27429028.
349. Schnabel F, Boolbol SK, Gittleman M, Karni T, Tafra L, Feldman S, et al. A randomized prospective study of lumpectomy margin assessment with use of MarginProbe in patients with nonpalpable breast malignancies. Ann Surg Oncol. 2014;21(5):1589-95. doi:10.1245/s10434-014-3602-0. PMID: 24595800.
350. St John ER, Balog J, McKenzie JS, Rossi M, Covington A, Muirhead L, et al. Rapid evaporative ionisation mass spectrometry of electrosurgical vapours for the identification of breast pathology: towards an intelligent knife for breast cancer surgery. Breast Cancer Res. 2017;19(1):59. doi:10.1186/s13058-017-0845-2. PMID: 28535818.
351. Smith BL, Hunt KK, Carr D, Blumencranz PW, Hwang ES, Gadd MA, et al. Intraoperative fluorescence guidance for breast cancer lumpectomy surgery. NEJM Evid. 2023;2(7):EVIDoa2200333. doi:10.1056/EVIDoa2200333. PMID: 38320161.
352. US Food and Drug Administration. FDA approves imaging drug to assist in detection of cancerous tissue following lumpectomy (pegulicianine, Lumisight). Silver Spring (MD): FDA; April 2024.
353. Kedrzycki MS, Leiloglou M, Ashrafian H, Jiwa N, Thiruchelvam PTR, Elson DS, et al. Meta-analysis comparing fluorescence imaging with radioisotope and blue dye-guided sentinel node identification for breast cancer surgery. Ann Surg Oncol. 2021;28(7):3738-48. doi:10.1245/s10434-020-09288-7. PMID: 33156466.
354. Chandra NB, Suhani S, Joshi M, Seenu V, Rathore R, Vyas S, et al. Evaluating single agent indocyanine green as an alternative to dual dye-tracer mapping in sentinel lymph node biopsy for breast cancer: a two-arm open-label randomized controlled trial. World J Surg. 2026;50(2):395-403. doi:10.1002/wjs.70231. PMID: 41521033.
355. Fine RE, Gilmore RC, Tomkovich KR, Dietz JR, Berry MP, Hernandez LE, et al. Cryoablation without excision for early-stage breast cancer: ICE3 trial 5-year follow-up on ipsilateral breast tumor recurrence. Ann Surg Oncol. 2024;31(11):7273-83. doi:10.1245/s10434-024-16181-0. PMID: 39283572.
356. Giro A, Passildas J, Thivat E, Molnar I, Pinard C, Marraoui W, et al. Study protocol for assessment of the feasibility of an intraoperative localization technique using augmented reality in breast-conserving surgery for non-palpable cancer. Health Sci Rep. 2026;9(9):e73096. doi:10.1002/hsr2.73096. PMID: 42661930.
357. Pan G. Artificial intelligence for perioperative precision in surgical oncology. Front Surg. 2026;13:1865406. doi:10.3389/fsurg.2026.1865406. PMID: 42699500.