سرطان القولون وعلاجه الجراحي: مراجعة مبنية على الأدلة (الجزء الثالث)

الملخص التنفيذي

تناول الجزء الأول من هذه السلسلة الاستئصال الاختياري ومعايير جودته؛ وتناول الجزء الثاني من هذه السلسلة العملية تحت الضغط، من الانسداد والانثقاب مروراً بالمفاغرة والفغرات ومرض T4b إلى التعافي والحياة بعد العلاج. يتناول هذا الجزء القرارات التي تحيط بالعملية والتي تُتخذ على نحو متزايد قبلها: البيولوجيا الجزيئية، والتدريج والتأهيل المسبق، والعلاج المساعد الخاص بكل مرحلة والحمض النووي الورمي الدوّار (ctDNA)، وجراحة نقائل الكبد والرئة والصفاق بما فيها الاختزال الخلوي والعلاج الكيميائي الحار داخل الصفاق (HIPEC)، والعلاج الجهازي كما يجب أن يفهمه الجراح، ومقاييس الجودة، والنكس والمراقبة، والمريض المسن والشاب والوراثي والحامل. يصاب نحو مريض واحد من كل أربعة بنقائل الكبد خلال خمس سنوات من التشخيص [1]، وواحد من كل اثني عشر بنقائل بريتونية [2]، وينكس واحد من كل ثلاثة من مرضى المرحلة الثالثة خلال خمس سنوات من الاستئصال [3]؛ والأدلة المستعرضة هنا تحدد كم منهم لا يزال قابلاً للشفاء.

الاستنتاجات الرئيسية المستندة إلى الأدلة

1. يجب معرفة حالة إصلاح عدم التطابق (MMR) قبل حجز العملية. يكشف الفحص الشامل متلازمة لينش لدى مريض واحد من كل 35 [4]؛ ولا يقدم الفلوروبيريميدين وحده أي فائدة في أورام عوز إصلاح عدم التطابق (dMMR) (HR 1.10) وارتبط ببقاء أسوأ في المرحلة الثانية (HR 2.95)[5]؛ وأحدث الإيبيليموماب–نيفولوماب المساعد السابق استجابة مرضية كاملة في 68% من أورام dMMR المتقدمة موضعياً [6]؛ ورفع الأتيزوليزوماب المساعد مع FOLFOX البقاء الخالي من المرض لثلاث سنوات في مرض المرحلة الثالثة dMMR من 76.2% إلى 86.3% (HR 0.50)[7].
2. يحسّن التأهيل المسبق اللياقة بشكل موثوق؛ أما تأثيره على المضاعفات فغير مؤكد. وجدت مراجعة كوكرين زيادة قدرها 25 م في مسافة المشي لست دقائق (يقين متوسط) ولا تأثير يمكن إثباته على المضاعفات (RR 0.95، يقين منخفض)[8]؛ وخفضت PREHAB المضاعفات الشديدة من 29.7% إلى 17.1%[9]، في حين لم يقلل التأهيل المسبق المضاعفات لدى المرضى الواهنين بمتوسط عمر 78 عاماً [10].
3. في مرض المرحلة الثالثة، تُحدَّد المدة بحسب الخطر والنظام العلاجي. في IDEA (12,834 مريضاً)، لم تكن 3 أشهر من CAPOX أدنى من 6 أشهر (HR 0.95) وكانت كافية لمرض T1–3 N1 (83.1% مقابل 83.3%)، في حين كان أداء مرض T4 أو N2 أفضل مع 6 أشهر (62.7% مقابل 64.4%)[11]؛ وضاعفت الدورة الأطول اعتلال الأعصاب من الدرجة 2 أو أسوأ بأكثر من مرتين (58% مقابل 25%)[12].
4. لم يحسّن ctDNA حتى الآن سوى قرار عدم العلاج. خفضت DYNAMIC العلاج الكيميائي إلى النصف في المرحلة الثانية (15% مقابل 28%) مع بقاء خالٍ من النكس لخمس سنوات متطابق (88% مقابل 87%)[13,14]؛ وفي المرحلة الثالثة لم يحقق التخفيف ولا التصعيد الموجهان بـ ctDNA نقطة النهاية [15]، وأخفق التريفلوريدين–تيبيراسيل للمرضى إيجابيي ctDNA في ALTAIR (HR 0.79)[16].
5. يظل استئصال الكبد هو المرجع وقد تحركت حدوده. البقاء المرجعي لخمس سنوات هو 45–58% لنقيلة منفردة و28% على الأقل لأكثر من ثلاث نقائل [17]؛ ويضاهي الاستئصال الحافظ للبرانشيم استئصال الكبد الموسع مع مضاعفات أقل [18]؛ ولم يكن الاستئصال الحراري أدنى من الاستئصال الجراحي للآفات بحجم 3 سم أو أقل، مع أحداث ضائرة في 19% مقابل 46%[19]؛ وأعطى الزرع للمرض المنتقى غير القابل للاستئصال نهائياً بقاءً لخمس سنوات بنسبة 56.6% مقابل 12.6%[20].
6. يستند استئصال نقائل الرئة إلى الانتقاء أكثر من استناده إلى البرهان. في التجربة العشوائية الوحيدة، كان البقاء لخمس سنوات 38% بعد استئصال النقائل و29% مع المراقبة النشطة (HR 0.82، فاصل الثقة 95% 0.43–1.56)، وليس أقل من 5% كما كان يُفترض تاريخياً [21,22]؛ والميزة الرصدية تعود في معظمها إلى الانتقاء [23].
7. الاختزال الخلوي هو المكوّن الفعال في جراحة الصفاق؛ أما HIPEC فلم يثبت بعد. بلغ كلا ذراعي PRODIGE 7 بقاءً وسيطاً نحو 41 شهراً بعد الاختزال الخلوي الكامل، وأضاف HIPEC بالأوكساليبلاتين مراضة خلال 60 يوماً (26% مقابل 15%) دون فائدة في البقاء (HR 1.00)[24]؛ وأخفق HIPEC الوقائي والمساعد بالأوكساليبلاتين [25,26]؛ وحسّن HIPEC بالميتومايسين C السيطرة الموضعية الإقليمية بعد ورم أولي T4 (HR 0.21) دون فائدة في البقاء [27].
8. يبقى الورم الأولي عديم الأعراض في مكانه وينبغي أن تكون المراقبة موجهة. لم تجد ثلاث تجارب عشوائية فائدة في البقاء من الاستئصال المسبق لورم أولي عديم الأعراض مع نقائل غير قابلة للاستئصال، ووجدت إحداها وفيات خلال 60 يوماً بنسبة 11% مقابل 3%[28–30]؛ وتضاعف المتابعة المكثفة جراحة الإنقاذ دون تحسين البقاء (HR 0.91)[31].

الملخص

الخلفية. يُعالج سرطان القولون الآن بحسب النمط الجزيئي الفرعي والمرحلة بقدر ما يُعالج بحسب التشريح. تحدد حالة إصلاح عدم التطابق ما إذا كان العلاج الكيميائي أو العلاج المناعي أو لا شيء منهما يتبع الاستئصال؛ ويقيس ctDNA المرض المتبقي بدقة تفوق علم الأمراض؛ وباتت جراحة نقائل الكبد والرئة والصفاق محددة بتجارب عشوائية تقلب نتائجها افتراضات راسخة. وتختلف التوصيات بشأن مدة العلاج المساعد وctDNA وHIPEC واستئصال النقائل بين الجمعيات.

الهدف. توليف الأدلة الحالية بشأن التصنيف الجزيئي لسرطان القولون وعواقبه الجراحية، والتقييم قبل الجراحة والتأهيل المسبق، والعلاج المساعد والمساعد السابق الخاص بكل مرحلة، وتدبير نقائل الكبد والرئة والصفاق بما فيها الاختزال الخلوي وHIPEC، والعلاج الجهازي من حيث تأثيره في توقيت الجراحة، ومقاييس الجودة، والنكس والمراقبة، وتدبير المرضى المسنين ومرضى البدء المبكر والمرضى الوراثيين والحوامل.

الطرق. بحوث منظمة في PubMed/MEDLINE وEurope PMC ومكتبة كوكرين وقواعد بيانات الناشرين ومستودعات الإرشادات وClinicalTrials.gov حتى 27 أكتوبر 2026، مع إعطاء الأولوية للإرشادات والمراجعات المنهجية والتجارب العشوائية وأفواج السجلات الوطنية المنشورة منذ 2016، إضافة إلى الدراسات المرجعية الأقدم. جرى التحقق من الادعاءات الكمية بمقارنتها بالملخصات الأصلية أو النصوص الكاملة.

النتائج. يحدد فحص MMR متلازمة لينش لدى 2.8% من المرضى [4]، ويستبعد العلاج الأحادي بالفلوروبيريميدين في المرحلة الثانية [5]، ويحدد الأهلية لتثبيط نقاط التفتيش المناعية، الذي أحدث استجابة مرضية كاملة في 68% من الأورام المتقدمة موضعياً [6] وزيادة قدرها عشر نقاط في البقاء الخالي من المرض لثلاث سنوات في المرحلة الثالثة [7]. تكفي ثلاثة أشهر من CAPOX لمرض المرحلة الثالثة T1–3 N1 [11]. خفض التدبير الموجه بـ ctDNA العلاج الكيميائي إلى النصف في المرحلة الثانية دون خسارة في البقاء الخالي من النكس [13]، لكن لم ينجح التخفيف ولا التصعيد الموجهان به في المرحلة الثالثة [15]. يحقق استئصال الكبد بقاءً مرجعياً لخمس سنوات بنسبة 28–58% بحسب العبء الورمي [17]؛ والاستئصال الحراري ليس أدنى منه للآفات الصغيرة [19]. يعطي الاختزال الخلوي الكامل بقاءً وسيطاً نحو 40 شهراً؛ ويضيف HIPEC بالأوكساليبلاتين مراضة دون فائدة في البقاء [24]. لا يطيل الاستئصال المسبق لورم أولي عديم الأعراض الحياة [30]، وتضاعف المراقبة المكثفة جراحة الإنقاذ دون مكسب في البقاء [31].

الاستنتاجات. ينبغي معرفة الملف الجزيئي من الخزعة، لأنه يغيّر خطوة العلاج الأولى. يكون العلاج المساعد أقصر حيث يكون الخطر أدنى، ويُكثَّف بحسب البيولوجيا لا بحسب المرحلة وحدها. ينبغي التخطيط لاستئصال النقائل قياساً بالمعايير المرجعية المنشورة، مع الحفاظ على البرانشيم، والاستئصال الحراري للآفات الصغيرة، وحد صارم للعلاج الكيميائي قبل الجراحة. مكان الاختزال الخلوي هو المراكز المتخصصة؛ ومكان HIPEC هو التجارب ما لم تقرر السياسة الوطنية خلاف ذلك. وتتمثل فجوات الأدلة الرئيسية في علاج المرض إيجابي ctDNA، والعلاج المناعي المحيط بالجراحة مقابل المساعد في مرض dMMR، والبقاء طويل الأمد بعد الاستئصال الحراري مقارنة بالاستئصال الجراحي، وفعالية HIPEC بالميتومايسين C.

الطرق

التصميم. مراجعة سردية منظمة مع توليف كمي للتقديرات المجمّعة المنشورة. لم نُجرِ مراجعة منهجية جديدة وفق PRISMA 2020، ولا تقييماً لخطر التحيز في كل دراسة أولية، ولا تحليلاً تلوياً جديداً؛ وتُقتبس تصنيفات GRADE من المراجعات المصدرية حيثما توافرت، وإلا فتُعطى بوصفها حكم المؤلفين وتُوسم على هذا النحو.

المصادر والتواريخ. قوائم PubMed/MEDLINE وEurope PMC ومكتبة كوكرين ومواقع الناشرين ومستودعات الإرشادات لدى NCCN وESMO وASCO وASCRS وESCP وPSOGI وEHTG وJSCCR وقاعدة Richtlijnendatabase الهولندية وClinicalTrials.gov. شملت مصطلحات البحث: consensus molecular subtypes, mismatch repair deficiency, BRAF V600E, sidedness, malignant polyp, adjuvant chemotherapy duration, circulating tumour DNA, minimal residual disease, prehabilitation, frailty, germline testing, colorectal liver metastases, future liver remnant, parenchymal-sparing hepatectomy, thermal ablation, liver transplantation, disappearing liver metastases, pulmonary metastasectomy, peritoneal metastases, cytoreductive surgery, HIPEC, PIPAC, primary tumour resection asymptomatic, conversion therapy, surveillance colorectal cancer, early-onset colorectal cancer, Lynch syndrome colectomy وcolorectal cancer in pregnancy، إضافة إلى اختصارات التجارب المذكورة في هذه المراجعة. آخر بحث: 27 أكتوبر 2026.

الإدراج. إرشادات الممارسة السريرية وبيانات الإجماع؛ والمراجعات المنهجية والتحليلات التلوية؛ والتجارب العشوائية؛ والتدقيقات الوطنية وأفواج السجلات وقواعد البيانات المجمّعة؛ والأفواج الاستباقية متعددة المراكز ذات النتائج المحددة؛ وفي المسائل الجزيئية، سلاسل الواسمات الحيوية الكبيرة. أُعطيت الأولوية لمنشورات 2016–2026، مع الاحتفاظ بالتجارب المرجعية الأقدم (MOSAIC وQUASAR وEORTC 40983 والتجربة الهولندية للاختزال الخلوي وCLOCC وSECA) حيث لا تتجاوزها أدلة أحدث. الاستبعاد. السلاسل الاستعادية أحادية المركز دون مجموعات مقارنة ما لم تتوافر أدلة أفضل، وتقارير الحالات، والملخصات دون بيانات قابلة للاستخلاص، والدراسات التي تعذّر تتبع أرقامها إلى المصدر. يُستشهد بتقريري مؤتمر اثنين مع الإشارة إلى ذلك (فوج القولون والمستقيم في ICARuS؛ وإغلاق COBRA).

التحقق والقيود. جرى التحقق من كل ادعاء كمي بمقارنته بملخص المصدر أو، حيثما كان متاحاً بالوصول المفتوح، بالنص الكامل، وتأكيد السجل الببليوغرافي عبر Europe PMC أو PubMed أو صفحة DOI لدى الناشر؛ وحيثما يستند رقم إلى السجل وحده أو إلى مصدر ثانوي، يذكر النص ذلك. تعذّرت قراءة عدة إرشادات كاملة: يُستشهد بإرشاد NCCN لسرطان القولون من سجله في المجلة، مع أخذ فواصل المراقبة وبيان ctDNA من نص الإرشاد دون إعادة تحقق سطراً بسطر؛ وإرشاد ESMO 2023 للمرض النقيلي محجوب خلف جدار دفع، وجرى التحقق من صياغته بشأن الاختزال الخلوي وHIPEC في التكييف الآسيوي الشامل مفتوح الوصول؛ ويُستشهد بإرشادات ESMO 2020 والسرطان الوراثي وإرشادات ASCRS وتوصيات فرقة العمل الأمريكية متعددة الجمعيات بشأن السلائل وإجماع جمعية جراحي الصدر من سجلات دون ملخصات، مع تلخيص المواقف لا اقتباسها. يسرد الملحق A جميع هذه القيود.

التعريفات والمصطلحات

النطاق والعلاقة بالجزأين الأول والثاني

تناول الجزء الأول من هذه السلسلة العملية المخططة لدى مريض لائق: مستويات المساريق القولوني، والاستئصال الكامل للمساريق القولوني مع الربط الوعائي المركزي، ومدى استئصال العقد اللمفية، واختيار المدخل، وعلامات الجودة التي تحدد الاستئصال الكافي. وتناول الجزء الثاني من هذه السلسلة العملية التي لا يمكنها اتباع المسار القياسي: الانسداد والانثقاب، واختيار الإجراء الطارئ، والمفاغرة وتسربها، والفغرات، ومرض T4b، والتعافي المعزز، والمضاعفات والحياة بعد العلاج. وكلاهما مفترض هنا؛ فحيثما يشير هذا الجزء إلى "استئصال أورامي رسمي" فإنه يعني معيار الجزء الأول، وحيثما يشير إلى الانسداد أو الانثقاب أو الأدلة العشوائية بشأن كثافة المراقبة فإنه يعني مادة الجزء الثاني ولا يكررها.

يتناول القسم 6 التصنيف الجزيئي والتغيرات التي تغيّر التخطيط الجراحي؛ والقسم 7 التدريج والوهن والتأهيل المسبق والمخاطر القابلة للتعديل والاستشارة الوراثية؛ والقسم 8 قرار العلاج المساعد من السليلة الخبيثة مروراً بمرض المرحلتين الثانية والثالثة إلى الاستراتيجيات الموجهة بـ ctDNA والقائمة على العلاج المناعي. ويتناول القسمان 9 و10 نقائل الكبد والرئة، بما فيها قابلية الاستئصال والبقية والتسلسل والاستئصال الحراري والتحويل والزرع؛ والقسمان 11 و12 النقائل البريتونية والانتقاء والاختزال الخلوي وتقييماً نقدياً لـ HIPEC؛ والقسم 13 العلاج الجهازي كما يحتاجه الجراح، بما فيه التحويل وإصابة الكبد المرتبطة بالعلاج الكيميائي والجراحة بعد العلاج المناعي والورم الأولي عديم الأعراض؛ والقسم 14 علم الأمراض ومقاييس الجودة وctDNA كأداة جراحية؛ والقسم 15 النكس وجراحة الإنقاذ والمراقبة؛ والقسم 16 المرضى المسنين والواهنين ومرض البدء المبكر والمتلازمات الوراثية والحمل.

سيختتم الجزء الرابع السلسلة بالتقنيات الناشئة، وملخصات مجدولة للتجارب المرجعية المستشهد بها عبر الأجزاء الأربعة، وخوارزميات القرار، ومصفوفة علاجية مقارنة، وتوصيات مدرَّجة، وقائمة منظمة بفجوات البحث، ومسرد مصطلحات. ومن الموضوعات التي تُطرح هنا وتُطوَّر هناك: ctDNA في المراقبة وقرارات استئصال النقائل، والحفاظ على العضو بعد العلاج المناعي المساعد السابق، ومكانة HIPEC بالميتومايسين C حالما تصدر نتائج GECOP-MMC.

الإمراض الجزيئي والتصنيف

طريقان إلى السرطانة

يصف النموذج الكلاسيكي تراكماً متدرجاً للأحداث الوراثية، فقدان APC في خبيئة طبيعية، وطفرة منشِّطة في KRAS في الورم الغدي، وفقدان TP53 وجينات الصبغي 18q عند الانتقال إلى السرطانة، حيث يهم التراكم أكثر من الترتيب [49]؛ ولا يزال تسلسل الورم الغدي–السرطانة هذا مسؤولاً عن معظم سرطانات القولون. ويُقدَّر أن المسار المسنن ينتج 15–30% من سرطانات القولون والمستقيم [50]. طلائعه هي الآفات المسننة اللاطئة والأورام الغدية المسننة التقليدية، وبصمته طفرة BRAF (وبدرجة أقل KRAS) مع مثيلة واسعة لجزر CpG، وموقعه داني في الغالب [51]. وسرطانات المسار المسنن هي مصدر معظم الأورام الفرادية عديمة إصلاح عدم التطابق، ولهذا لا تنفصل المتغيرات الجزيئية عن التشريحية في هذا المرض.

ثلاثة أشكال لعدم الاستقرار الجينومي

يشمل عدم الاستقرار الصبغي (CIN)، وهو النمط الأكثر شيوعاً، اختلال الصيغة الصبغية وفقدان تغاير الزيجوت وطفرات في APC وKRAS وTP53 وSMAD4 [32]. وينجم عدم استقرار الساتل الميكروي (MSI) عن فقدان إصلاح عدم التطابق (MMR) في الحمض النووي، عبر طفرة جرثومية (متلازمة لينش) أو، في الأغلب بكثير، فرط مثيلة جسدي لمحفّز MLH1. ويشمل النمط الظاهري لمثيلة جزر CpG (CIMP) جميع الأورام الطافرة في BRAF تقريباً (نسبة الأرجحية 203) وهو آلية عوز MMR الفرادي [34]. في أطلس جينوم السرطان، كان 16% من 276 ورماً مفرطة الطفرات، ثلاثة أرباعها عالية MSI مع إسكات MLH1 وربعها يحمل طفرات جسدية في MMR أو في البوليميراز ε (POLE) [52]. وتتداخل الفئات: قد تكون الأورام عالية CIMP عالية MSI أو مستقرة الساتل الميكروي، والأخيرة يكون مآلها سيئاً. عبر 33 دراسة (10,635 مريضاً)، ارتبط CIMP ببقاء خالٍ من المرض أقصر (HR 1.45، فاصل الثقة 95% 1.07–1.97) وبقاء إجمالي أقصر (HR 1.43، 1.18–1.73)، واستمر ذلك في الأورام مستقرة الساتل الميكروي (OS HR 1.37، 1.12–1.68)[53].

الأنماط الجزيئية الفرعية التوافقية

جرى التوفيق بين ستة مصنِّفات تعبيرية في أربعة أنماط جزيئية فرعية توافقية: CMS1 (MSI-المناعي، 14%)، مفرط الطفرات ومرتشح مناعياً؛ وCMS2 (القانوني، 37%)، ظهاري مع تنشيط WNT وMYC؛ وCMS3 (الاستقلابي، 13%)؛ وCMS4 (المتوسطي، 23%)، مع تنشيط عامل النمو المحوّل β والغزو السدوي وتكوّن الأوعية؛ وكان 13% مختلطاً [35]. كان لأورام CMS4 أسوأ بقاء إجمالي وخالٍ من النكس؛ ونادراً ما نكست أورام CMS1 لكن مآلها كان سيئاً جداً عند النكس [35,54]. شكّل CMS تصميم التجارب لكنه لا يوجّه العلاج خارج التجارب: فالتعيين حساس لجودة النسيج ومحتوى السدى، ولم تُظهر أي دراسة عشوائية فائدة من العلاج الموجه بـ CMS. وقيمته مفاهيمية: فالورم الأيمن الطافر في BRAF مع dMMR والورم الأيسر الطافر في APC/TP53 مع عدم استقرار صبغي مرضان مختلفان يتشاركان تسمية نسيجية واحدة.

التغيرات القابلة للاستهداف وأهميتها الجراحية

حالة إصلاح عدم التطابق. حالة MMR هي النتيجة الجزيئية الوحيدة التي ينبغي لكل جراح معرفتها قبل التخطيط للعلاج. الكيمياء النسيجية المناعية لـ MLH1 وMSH2 وMSH6 وPMS2 هي فحص الخط الأول، وPCR أو التسلسل الخط الثاني [33]، وتوصي فرقة العمل الأمريكية متعددة الجمعيات [55] وNCCN [56] وESMO [57] بفحص كل سرطان قولون ومستقيم مشخَّص حديثاً. وهو يفرز متلازمة لينش: بين 1,566 مريضاً غير منتقين، كان لدى 2.8% (فاصل الثقة 95% 2.1–3.8)، أي واحد من كل 35، متلازمة لينش، وكان حصر الفحص بمعايير بيثيسدا المنقحة سيغفل 28%[4]. وهو إنذاري: عبر 32 دراسة، حمل MSI نسبة خطر مجمّعة للوفاة قدرها 0.65 (0.59–0.71)[58]. وينبئ بغياب الفائدة من الفلوروبيريميدين وحده: حسّن 5-FU المساعد البقاء الخالي من المرض في الأورام كافية MMR (HR 0.67، 0.48–0.93) لكن ليس في أورام dMMR (HR 1.10، 0.42–2.91)، وارتبط في مرض المرحلة الثانية dMMR ببقاء إجمالي أسوأ (HR 2.95، 1.02–8.54)[5,59]. وهو يحدد الأهلية لتثبيط نقاط التفتيش المناعية: ضاعف البمبروليزوماب في الخط الأول في المرض النقيلي عالي MSI البقاء الخالي من التقدم في KEYNOTE-177 (16.5 مقابل 8.2 شهراً؛ HR 0.60، 0.45–0.80) مع أحداث ضائرة شديدة أقل [60]، وإن لم يبلغ البقاء الإجمالي النهائي الدلالة الرسمية بعد تبديل 60% من المرضى بين الذراعين (HR 0.74، 0.53–1.03)[61]؛ ورفع الأتيزوليزوماب المساعد مع mFOLFOX6 البقاء الخالي من المرض لثلاث سنوات في سرطان القولون المرحلة الثالثة dMMR من 76.2% إلى 86.3% (HR 0.50، 0.35–0.73) في ATOMIC [7]؛ وأحدث النيفولوماب مع الإيبيليموماب المساعد السابق في NICHE-2 استجابة مرضية كبرى في 95% واستجابة كاملة في 68% من 115 ورم dMMR متقدماً موضعياً، دون نكس عند وسيط 26 شهراً [6]. ولذلك ينبغي معرفة حالة dMMR قبل حجز ورم ضخم أو cT4 للاستئصال؛ ووجدت FOxTROT فائدة ضئيلة من العلاج الكيميائي قبل الجراحة في أورام dMMR [62]؛ وتتناول الأقسام اللاحقة التسلسل بحسب المرحلة.

RAS وBRAF. تحدث طفرات KRAS في وسيط 38% من سرطانات القولون والمستقيم [63]، وNRAS في بضع نقاط مئوية إضافية، وتلغي أي طفرة RAS فائدة مضادات EGFR: في PRIME، لم تكسب نسبة 17% من الأورام البرية في الإكسون 2 من KRAS والحاملة لطفرات RAS أخرى شيئاً من البانيتوموماب، في حين كسب المرضى ذوو النمط البري الكامل في البقاء الخالي من التقدم (10.1 مقابل 7.9 شهراً، HR 0.72) والبقاء الإجمالي (26.0 مقابل 20.2 شهراً، HR 0.78)[64,65]. طفرة RAS إنذارية بدرجة متواضعة (OS HR 1.52، 1.26–1.84)، وBRAF V600E بدرجة قوية (OS HR 2.01، 1.49–2.71)[66]؛ حدثت طفرة BRAF في 8.2% من الأورام النقيلية، وفي 34.6% من حالات dMMR مقابل 6.8% من حالات pMMR، وكانت المحرك للإنذار السيئ لمرض dMMR النقيلي [67]. وقد غيّر العلاج الموجه ذلك: حسّن الإنكورافينيب مع السيتوكسيماب البقاء الإجمالي من 5.9 إلى 9.3 شهراً بعد علاج سابق في BEACON (HR 0.61، 0.48–0.77)[68,69]، ومع mFOLFOX6 في الخط الأول أطال البقاء الخالي من التقدم من 7.1 إلى 12.8 شهراً (HR 0.53، 0.41–0.68) في BREAKWATER [70]. في المرض الموضعي، في ورم dMMR مع فقدان MLH1، تشير طفرة BRAF V600E أو مثيلة MLH1 إلى مرض فرادي وتجعل متلازمة لينش مستبعدة [55].

HER2 وNTRK وKRAS G12C وPOLE. يحدث تضخيم HER2 في 2–3% من سرطانات القولون والمستقيم، وتكون دائماً تقريباً برية RAS/BRAF وأيسرة الموقع [71–73]؛ في مرض HER2 الإيجابي البري RAS المقاوم للعلاج، أحدث التوكاتينيب مع التراستوزوماب استجابات في 38.1% (MOUNTAINEER)[74] والتراستوزوماب ديروكستيكان في 45.3%، مع داء رئوي خلالي في 6% بما في ذلك وفاتان (DESTINY-CRC01)[71]. اندماجات الكيناز نادرة (0.9%) لكنها تتركز في الأورام عالية MSI (5% مقابل 0.4%) وخاصة السرطانات البرية RAS/BRAF مع مثيلة MLH1 (42%)[75]؛ وأحدث اللاروتريكتينيب استجابات في 75% من الأورام إيجابية اندماج TRK [76]. يبلغ وسيط انتشار KRAS G12C 3.1%[63]؛ وأعطى الأداغراسيب مع السيتوكسيماب معدل استجابة 46% [77]، وأطال السوتوراسيب مع البانيتوموماب البقاء الخالي من التقدم من 2.2 إلى 5.6 شهراً (HR 0.49، 0.30–0.80)[78]. حدثت طفرات POLE المُمرضة في وظيفة التدقيق في 1.0% من 6,517 سرطاناً، وكانت متنافية مع dMMR، وحملت ارتشاحاً مماثلاً بالخلايا التائية السامة للخلايا ونسبة خطر للنكس قدرها 0.34 (0.11–0.76)[79].

الجانبية بوصفها متغيراً بيولوجياً

تختلف أورام الجانب الأيمن (من الأعور إلى الثنية الطحالية) عن أورام الجانب الأيسر في الأصل الجنيني والميكروبيوم والنمط الجزيئي. في PETACC-3 (3,045 مريضاً)، كانت الأورام الدانية أكثر ميلاً لأن تكون مخاطية وعالية MSI وحاملة لطفرة BRAF وذات بصمة مسننة، بينما كانت الأورام القاصية أكثر ميلاً إلى عدم الاستقرار الصبغي وتضخيم EGFR أو HER2؛ ولم يختلف خطر النكس، لكن البقاء بعد النكس كان أسوأ بكثير في أورام المرحلة الثالثة الدانية (نسبة الخطر 1.95، 1.6–2.4)[72]. وعبر 66 دراسة و1,437,846 مريضاً، ارتبط الموقع الأيسر بخطر وفاة أقل في جميع المراحل (نسبة الخطر 0.82، 0.79–0.84)[82]. والجانب تنبؤي أيضاً: فعبر ست تجارب معشاة، حسّن العلاج المضاد لـ EGFR البقاء الإجمالي في أورام الجانب الأيسر (نسبة الخطر 0.75، 0.67–0.84) لكن ليس في أورام الجانب الأيمن ذات RAS من النمط البري (نسبة الخطر 1.12، 0.87–1.45)[80]، وأكدت PARADIGM استباقياً تفوق بانيتوموماب على بيفاسيزوماب في مرض الجانب الأيسر (وسيط البقاء الإجمالي 37.9 مقابل 34.3 شهراً، نسبة الخطر 0.82؛ الاستئصال الشافي 18.3% مقابل 11.6%)[81]. ومن ثم فإن احتمال استئصال النقائل وتوقيته يعتمدان على تصنيف بيولوجي يُحدَّد عند التشخيص.

لوحة الفحوص الإلزامية

توصي NCCN بفحص MMR أو MSI لجميع سرطانات القولون المشخصة حديثاً، وفي المرض النقيلي بفحص RAS الموسع (الإكسونات 2–4 من KRAS وNRAS) وBRAF V600E وHER2، مع فحص اندماج NTRK عند غياب المحركات الأخرى [56]. ويضع دليل ESMO للمرض النقيلي المتطلب الأساسي نفسه لحالة RAS وBRAF V600E وMMR/MSI عند تشخيص المرض النقيلي [47]، بينما يشترط دليله للمرض الموضعي تحديد حالة MMR في جميع أورام المرحلة الثانية [57]. ومكان الفحص هو الخزعة التشخيصية (الشكل)، لأن النتيجة قد تغيّر خطوة العلاج الأولى.

النتائج الجزيئية الواجب معرفتها قبل تحديد موعد العملية

1. حالة MMR/MSI لكل سرطان قولون، من الخزعة: فهي تكشف متلازمة لينش (1 من كل 35)، وتستبعد العلاج الأحادي بالفلوروبيريميدين في المرحلة الثانية، وتفتح الباب أمام تثبيط نقاط التفتيش المناعية.
2. في ورم dMMR مع فقدان MLH1، يفصل BRAF V600E أو ميثلة MLH1 المرض الفرادي عن المرض الوراثي قبل الفحص الجنسي.
3. في المرض النقيلي، يحدد RAS الموسع وBRAF V600E وHER2 وجانب الورم الأولي نظام الخط الأول، ومن ثم توقيت استئصال النقائل.
4. يفسّر CMS وCIMP الإنذار لكنهما لا يوجهان العلاج بعد.

التقييم قبل الجراحة والتدريج والتأهيل المسبق والفحص الجيني

فحوص التدريج

تحدث السرطانات المتزامنة لدى 3.9% من المرضى، ثلثها في قطعة جراحية مختلفة [83]، ولذلك يجب فحص القولون الداني قبل الاستئصال كلما أمكن: تنظير القولون حتى الأعور، أو التصوير المقطعي للقولون عندما يتعذر تجاوز الورم (الحساسية لكل مريض للسرطان 96.1%، فاصل الثقة 95% 93.8–97.7، مقارِبة لتنظير القولون عند 94.7%)[84]؛ وإلا فخلال ثلاثة إلى ستة أشهر من الجراحة.

التصوير المقطعي المحوسب مع التباين للصدر والبطن والحوض هو فحص التدريج الشامل، ويجب فهم حدوده. تبلغ الحساسية المجمّعة للغزو خارج الطبقة العضلية الخاصة 90% (فاصل الثقة 95% 83–95) بنوعية 69% (62–75)؛ وللغزو العميق بمقدار 5 مم أو أكثر 77% و70%؛ ولإصابة العقد اللمفية 71% (59–81) و67% (46–83)[85]. والتدريج السريري للعقد (N) لا يكاد يفوق الصدفة ولا ينبغي أن يحدد العملية؛ أما التدريج السريري T4 فأكثر موثوقية لكنه يحمل معدل إيجابية كاذبة يقارب واحداً من كل أربعة للغزو العميق، وإن وجدت FOxTROT أوراماً pT3 أو أعمق لدى 98% ممن توجهوا مباشرة إلى الجراحة [86]. ومستوى CEA قبل الجراحة إنذاري (عند الارتفاع: نسبة الخطر للوفاة 1.60، 1.46–1.76)[87]، لكن قيمته الأكبر تكمن في كونه خط أساس: فالارتفاع الذي يعود إلى الطبيعي بعد الاستئصال لا يحمل خطراً زائداً (نسبة الخطر 0.77، 0.45–1.30)، في حين أن القيمة المرتفعة باستمرار بعد الجراحة تضاعف خطر النكس (نسبة الخطر 2.0، 1.1–3.5)[88].

الرنين المغناطيسي للكبد والتصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET-CT) إضافتان انتقائيتان. تبلغ الحساسية لكل آفة في كشف نقائل الكبد 74.4% للتصوير المقطعي المحوسب (CT) و80.3% للرنين المغناطيسي (MRI) و81.4% لـ FDG-PET، مع تفوق الرنين المغناطيسي في الآفات الأصغر من 10 mm [89]، كما أن الرنين المغناطيسي بحمض الغادوكسيتيك أكثر حساسية من CT أيضاً (نسبة 1.29، 1.18–1.40)[90]؛ ويُستطب الرنين المغناطيسي للآفات غير المحددة أو عند التخطيط لاستئصال كبدي أو في الكبد المتشحم، لا بعد CT طبيعي. في تجربة PETCAM، غيّر PET-CT قبل استئصال الكبد التدبير في 8.0% فقط (5.0–11.9) من 263 مريضاً ولم يغيّر البقاء (HR 0.86، 0.60–1.21)[91]؛ ويُحتفظ به للآفات الملتبسة وللاشتباه بمرض خارج الكبد ولارتفاع CEA مع CT سلبي.

التقييم القلبي الرئوي ودرجات الخطر والوهن

في 2.3 مليون حالة من قاعدة NSQIP، تنبأت درجة ASA بالمضاعفات والوفاة بشكل مستقل، مع ارتفاع نسب الأرجحية من 2.05 عند ASA 2 إلى 63.25 عند ASA 5 [92]. تعطي حاسبة ACS NSQIP تقديرات خاصة بكل مريض من 21 متغيراً (إحصائية C تساوي 0.944 للوفيات و0.816 للمراضة)[93]. يقيس اختبار الجهد القلبي الرئوي الاحتياطي مباشرة: في 703 مرضى خضعوا لجراحة قولونية مستقيمية كبرى، حملت العتبة اللاهوائية البالغة 11.1 mL/kg/min أو أقل نسبة أرجحية للمراضة داخل المستشفى قدرها 7.56 (4.44–12.86؛ AUC 0.79)[94]، وعبر 37 دراسة في جراحة البطن كانت نقطة القطع الإنذارية عند 9–11 mL/kg/min [95]. يستحق CPET مكانه عندما تكون اللياقة غير مؤكدة وتكون النتيجة قادرة على تغيير الخطة.

يتنبأ الوهن بالنتيجة بشكل مستقل عن الأمراض المرافقة. على مقياس الوهن السريري، رفعت كل زيادة بفئة واحدة الوفيات متوسطة الأمد بنسبة 21.2%[96]. يرتبط مؤشر الوهن المعدّل ذو البنود الخمسة بالمؤشر الأصلي ذي البنود الأحد عشر بمعامل يتجاوز 0.9 ويمكن حسابه من البيانات الروتينية [97]؛ وفي 295,490 استئصالاً قولونياً مستقيمياً من NSQIP، كان لدى نسبة 18% الذين سجلوا 2 أو أكثر أرجحية معدّلة قدرها 2.00 (1.87–2.14) للوفاة و2.80 للتخريج إلى مؤسسة رعاية [98]. بلغ الانتشار المجمّع للوهن عبر 16 دراسة في جراحة سرطان القولون والمستقيم 31% (20–42)[99]، وفي المرضى المسنين وجدت كل دراسة في مراجعة منهجية مضاعفات أشد وإقامات أطول وبقاء أسوأ لدى الواهنين [100]. الوهن ليس مضاد استطباب: في GOSAFE (942 مريضاً بعمر 70 سنة أو أكثر، 68% منهم قولوني مستقيمي)، بلغت الوفيات خلال 30 و90 و180 يوماً 3.7% و6.3% و9%، وحُفظت جودة الحياة عند ثلاثة أشهر وتحسنت عند ستة [101]. ينبغي أن تفتح الدرجة حواراً حول الأهداف، لا أن تغلقه.

التأهيل المسبق: ما تظهره التجارب

للتأهيل المسبق مسوّغ جذاب وقاعدة أدلة متباينة. وجدت أول تجربة في سرطان القولون والمستقيم (77 مريضاً) أن برنامجاً ثلاثي النمط بدأ قبل الجراحة بأربعة أسابيع حسّن مسافة المشي لست دقائق عند ثمانية أسابيع بمقدار 45.4 م (13.9–77.0) دون تغيير في المضاعفات أو مدة الإقامة [102]. أكدت مراجعة كوكرين لعام 2022 لثلاث تجارب من هذا النوع (250 مشاركاً) مكسباً قبل الجراحة ذا دلالة سريرية قدره 24.91 م (11.24–38.57؛ يقين متوسط) ولم تجد أثراً يمكن إثباته على المضاعفات (RR 0.95، 0.70–1.29؛ يقين منخفض)[8].

تباينت التجارب الأكبر. في المرضى الواهنين (مؤشر Fried 2 أو أكثر، متوسط العمر 78)، لم تُحدث أربعة أسابيع من التأهيل المسبق متعدد الأنماط ضمن ERAS أي فرق في مؤشر المضاعفات الشامل خلال 30 يوماً (فرق معدّل −3.2، من −11.8 إلى 5.3)[10]، في حين وجدت تجربة هولندية اختارت 57 مريضاً بعمر 60 سنة أو أكثر بناءً على انخفاض اللياقة الهوائية أن ثلاثة أسابيع من التمرين المجتمعي خفّضت المضاعفات من 72.4% إلى 42.9% (RR 0.59، 0.37–0.96)[103]. قارنت PREHAB، التي أُوقفت مبكراً بسبب الجائحة عند 251 مريضاً، أربعة أسابيع من التمرين عالي الشدة تحت الإشراف والتغذية والدعم النفسي والإقلاع عن التدخين بالرعاية المعيارية، وكلاهما ضمن ERAS: انخفضت المضاعفات الشديدة من 29.7% إلى 17.1% (OR 0.47، 0.26–0.87)، في حين لم تختلف مسافة المشي لست دقائق بعد الجراحة بأربعة أسابيع، وهي النقطة النهائية الأولية المشتركة (15.6 م، من −1.4 إلى 32.6)[9]. وجد تحليل تلوي شبكي لعام 2025 شمل 186 تجربة (15,684 مشاركاً) عبر الجراحات الكبرى أن التمرين وحده (OR 0.50، 0.39–0.64) والتغذية وحدها (OR 0.62، 0.50–0.77) والجمع بين التمرين والتغذية والدعم النفسي الاجتماعي (OR 0.64، 0.45–0.92) هي الأرجح في تقليل المضاعفات، وجميعها بيقين منخفض جداً [104].

تترتب على ذلك ثلاث خلاصات (حكم المؤلفين). يحسّن التأهيل المسبق الوظيفة قبل الجراحة بشكل موثوق. أما أثره على المضاعفات فمعقول لكنه غير مؤكد: اختارت التجارب الإيجابية مرضى غير لائقين أو استخدمت برامج عالية الشدة تحت الإشراف، وتشير التجربة السلبية في الثمانينيين الواهنين إلى أن أربعة أسابيع لا تستطيع عكس وهن راسخ. البرامج متعددة الأنماط ليست أفضل بشكل مثبت من التمرين أو التغذية وحدهما إذا قُدّما جيداً، لذا ينبغي اختيار المكوّن الذي يمكن تقديمه فعلاً، دون تأخير الاستئصال لأكثر من الأسابيع الثلاثة إلى الأربعة التي استخدمتها التجارب.

التغذية وفقر الدم والتدخين والكحول

سوء التغذية عامل خطر للمضاعفات؛ توصي ESPEN بفحص كل مريض، وبدء العلاج التغذوي فور تحديد الخطر، وعند الخطر الشديد تقديم الدعم قبل الجراحة حتى ولو على حساب التأخير [105].

نحو ثلث مرضى سرطان القولون والمستقيم القابل للجراحة مصابون بفقر الدم، ومعظمه بسبب عوز الحديد [106]، ونقل الدم من أقوى الارتباطات الجراحية بتسرب المفاغرة (الجزء الثاني من هذه السلسلة)؛ وتوصي الإرشادات التوافقية بتحديد فقر الدم في الزيارة الأولى وعلاج عوز الحديد، وريدياً عندما يكون الوقت ضيقاً [107]. تخفف التجارب من التوقعات. في IVICA، رفع الحديد الوريدي الهيموغلوبين أكثر من الحديد الفموي (وسيط 1.55 مقابل 0.50 g/dL) لكنه لم يقلل نقل الدم [108]؛ وفي FIT، كان الهيموغلوبين قد عاد إلى الطبيعي عند القبول لدى 17% فقط بعد الحديد الوريدي و16% بعد الفموي، وإن تقدمت المجموعة الوريدية عند 30 يوماً (60% مقابل 21%) ولم يُعِد مخازن الحديد سوى الحديد الوريدي [106]؛ وفي PREVENTT، لم يقلل 1,000 mg من الحديد الوريدي قبل 10–42 يوماً من جراحة البطن المفتوحة الكبرى الوفاة أو نقل الدم (29% مقابل 28%، RR 1.03، 0.78–1.37)[109]. يصحح الحديد الوريدي عوز الحديد لكنه يحتاج إلى وقت أطول مما تسمح به معظم مسارات السرطان لتصحيح فقر الدم؛ يُعطى عند التشخيص ولا يُتوقع منه أن يمنع نقل الدم.

أظهرت ست تجارب عشوائية للإقلاع عن التدخين قبل الجراحة انخفاضاً نسبياً في المضاعفات بنسبة 41% (فاصل الثقة 95%: 15–59)، مع إضافة كل أسبوع امتناع إضافي 19%[110]؛ وقلل الدعم المكثف مع بدائل النيكوتين الذي يبدأ قبل الجراحة بأربعة إلى ثمانية أسابيع أي مضاعفة (RR 0.42، 0.27–0.65)، في حين لم تفعل التدخلات الموجزة ذلك [111]. ارتبط استهلاك الكحول قبل الجراحة بمراضة أكثر (RR 1.56، 1.31–1.87)، وعند الاستهلاك المرتفع بوضوح بالوفيات (RR 2.68، 1.50–4.78)[112]؛ وقللت تجربتان صغيرتان للإقلاع المكثف المضاعفات (OR 0.22، 0.08–0.61)[113]. الفاصل قبل الاستئصال قصير، لكنه كافٍ لبدء الاثنين.

الاستشارة الوراثية واختبار الخط الجنسي (germline)

يفحص اختبار MMR الورمي للكشف عن متلازمة لينش؛ ويشخّصها اختبار الخط الجنسي. المحفزات الراسخة هي ورم dMMR دون طفرة BRAF أو مثيلة MLH1، وتاريخ عائلي يستوفي معايير أمستردام أو بيثيسدا المنقحة، والتشخيص قبل سن 50، وداء السلائل الغدي أو المرتبط بـ MUTYH، ومتغير عائلي معروف [55,114]. تفوّت هذه المعايير كثيراً من الحاملين. في 1,058 مريضاً غير منتقين، حمل 9.9% (8.2–11.9) متغيراً ممرضاً في لوحة من 25 جيناً: كان لدى 3.1% متلازمة لينش، لكن 7.0% حملوا متغيرات غير لينش، منها 1.0% في BRCA1/2، ولم يتنبأ بها العمر ولا التاريخ العائلي [115]. بين 450 مريضاً شُخّصوا قبل سن 50، حمل 16% متغيراً ولم يستوفِ ثلث الحاملين أي معيار راسخ للجين المعني [116]. وجد الاختبار الشامل بلوحة تضم أكثر من 80 جيناً متغيرات ممرضة في 15.5% من 361 مريضاً غير منتقين، كان 9.4% منها سيفلت من الاختبار المبني على الإرشادات؛ وتغيّر العلاج في 11%، لكن 16% فقط من الأقارب المؤهلين خضعوا للاختبار التعاقبي [117].

لذلك يدور الجدل حول لوحات الخط الجنسي الشاملة حول ما يلي النتيجة: فمعها، واحد من كل ثلاثة حاملين لا يستوفي أي معيار والأهمية العلاجية لمتغيرات إصلاح الحمض النووي؛ وضدها، المتغيرات ذات الدلالة غير المؤكدة وطاقة الاستشارة وانخفاض الإقبال على الاختبار التعاقبي. ما زالت ESMO [114] وفرقة العمل الأمريكية متعددة الجمعيات [55] ترسيان الإحالة على حالة MMR الورمية والعمر وداء السلائل والتاريخ العائلي. ينبغي حسم العواقب الجراحية للنتيجة الإيجابية، أي مدى استئصال القولون في متلازمة لينش وداء السلائل ومراقبة الأمعاء المتبقية، قبل العملية؛ فتشخيص الخط الجنسي بعد استئصال قطعي فرصة ضائعة.

مجموعة البيانات قبل الجراحة لاستئصال اختياري لسرطان القولون

1. تنظير القولون حتى الأعور أو تصوير القولون المقطعي المحوسب، وCT للصدر والبطن والحوض وCEA أساسي؛ ورنين مغناطيسي للكبد للآفات غير المحددة أو عند التخطيط لجراحة كبدية؛ وPET-CT فقط عندما يغيّر قرار الجراحة.
2. حالة MMR/MSI على الخزعة، مع اختبار انعكاسي لـ BRAF V600E أو مثيلة MLH1 في الأورام فاقدة MLH1؛ وRAS الموسع وBRAF وHER2 في المرض النقيلي.
3. درجة ASA وتقدير NSQIP ودرجة وهن لكل مريض؛ وCPET عندما يكون الاحتياطي غير مؤكد أو تكون العملية موسعة.
4. معالجة سوء التغذية وفقر الدم والتدخين والكحول من الزيارة الأولى؛ وثلاثة إلى أربعة أسابيع من التأهيل المسبق القائم على التمرين للمرضى غير اللائقين.
5. استشارة وراثية لأورام dMMR دون تفسير فرادي، وللتشخيص قبل سن 50، ولداء السلائل أو التاريخ العائلي الموحي، على أن تتوفر النتيجة قبل تثبيت مدى الاستئصال.

التدبير حسب المرحلة وقرارات العلاج المساعد

تحدد جودة الاستئصال (الجزء الأول من هذه السلسلة) ما إذا كان سرطان القولون قابلاً للشفاء موضعياً؛ وتحدد القرارات في هذا القسم ما ينبغي إضافته، إن وُجد، إلى استئصال كامل. الأدلة غير متكافئة. في مرض المرحلة الثالثة، تحسم التجارب المجمّعة لأكثر من 12,000 مريض النظام العلاجي ومدته في حدود بضع نقاط مئوية. وفي مرض المرحلة الثانية، الفائدة المطلقة صغيرة، وحُددت سمات الخطر العالي بالتوافق لا بالتجارب، ويجري اختبار الحمض النووي الورمي الدوّار (ctDNA) بديلاً عنها. وفي السليلة الخبيثة، السؤال هو ما إذا كان يمكن حذف العملية بأمان. وتسري حالة إصلاح عدم التطابق (MMR)، التي قُدمت في القسم 6، عبر كل المستويات.

السلائل الخبيثة وسرطان pT1

السليلة الخبيثة هي ورم غدي اجتازت فيه السرطانة الصفيحة العضلية المخاطية إلى تحت المخاطية (pT1)؛ وبمجرد إزالتها تنظيرياً يبقى سؤال وحيد هو احتمال النقائل العقدية. يصف تصنيفان العمق. تنطبق مستويات Haggitt من 1 إلى 4 على الآفات المسوقة، والمستوى 4 (الغزو تحت السويقة) هو الفئة السلبية: في السلسلة الأصلية المؤلفة من 129 سرطانة ناشئة في أورام غدية، كان لدى 7 من 28 آفة من المستوى 4 نتيجة سلبية، مقابل 1 من 36 في المستويات الأدنى [118]. وتنطبق أثلاث Kikuchi من sm1 إلى sm3 على الآفات اللاطئة؛ وفي 182 سرطاناً غازياً مبكراً تمت متابعتها خمس سنوات على الأقل، لم يكن لدى أي من المرضى السبعة عشر الذين أصيبوا بنكس أو نقائل عقدية مرض sm1 [119]. ولأن الأثلاث لا يمكن قياسها عند غياب الطبقة العضلية الخاصة من العينة التنظيرية، استبدلت الممارسة اليابانية بها عمقاً مطلقاً قدره 1,000 µm، ودخلت هذه العتبة معظم الإرشادات.

تُظهر التقديرات المجمّعة أن الغزو اللمفاوي الوعائي والتبرعم وسوء التمايز تتنبأ بالمرض العقدي بقوة تفوق العمق. في 17 دراسة (3,621 مريضاً)، حمل الغزو اللمفاوي (RR 5.2، فاصل الثقة 95%: 4.0–6.8) والتبرعم (RR 5.1، 3.6–7.3) وسوء التمايز (RR 4.8، 3.3–6.9) أخطاراً نسبية مماثلة للغزو تحت المخاطي بمقدار 1 mm أو أكثر (RR 5.2، 1.8–15.4)، لكن بفواصل أضيق بكثير [120]. وفي 16 دراسة (10,181 مريضاً، منهم 1,307 بنقائل عقدية)، كانت نسب الأرجحية المجمّعة 7.42 للغزو اللمفاوي الوعائي و4.00 للتبرعم و3.75 للدرجة العالية و3.53 للغزو ≥1,000 µm [121]. جمع التحليل الحاسم 67 دراسة (21,238 مريضاً): ارتبط الغزو تحت المخاطي العميق بالنقائل العقدية في التحليل أحادي المتغير (OR 2.58) لكن ليس بعد التعديل (OR 1.73، فاصل الثقة 95%: 0.96–3.12)، وعندما كان العمق السمة السلبية الوحيدة كان الخطر المطلق 2.6%[122]. ووجد تحليل تلوي لـ 60 دراسة أن العناقيد سيئة التمايز (OR 14.61) والتبرعم (OR 4.99) أكثر دلالة من أي حد قطع للعمق (OR 2.76 عند 1,000 µm)[123]. يُصنّف التبرعم بنظام مؤتمر التوافق الدولي لتبرعم الورم ثلاثي المستويات [124].

تتفق الإرشادات على السمات وتختلف في الحساب. يعرّف إرشاد ESGE لعام 2022 الاستئصال منخفض الخطر (الشافي) بأنه استئصال ككتلة واحدة R0، وsm1، وحسن أو متوسط التمايز، دون غزو لمفاوي وعائي أو تبرعم Bd2–3؛ أما الغزو الأعمق أو الغزو اللمفاوي الوعائي أو النسيج غير المتمايز أو التبرعم عالي الدرجة أو الهامش العمودي الإيجابي فعالي الخطر ويستدعي التدريج والمناقشة متعددة التخصصات بدلاً من استئصال القولون التلقائي، والهامش الأفقي الإيجابي وحده نتيجة خطر موضعي تُدبَّر بالمراقبة أو بإعادة العلاج التنظيري [125]. يوصي إرشاد JSCCR بجراحة إضافية عند وجود أي واحد من: عمق ≥1,000 µm، أو غزو وعائي، أو نسيج سيئ التمايز أو خاتمي الخلايا أو مخاطي، أو تبرعم Bd2–3، أو هامش عمودي إيجابي [126]. تستخدم فرقة العمل الأمريكية متعددة الجمعيات قائمة النسيج غير المواتي نفسها مع هامش لا يقل عن 1 mm [127]، وكذلك إرشاد ASCRS الذي يعدّ سمة سلبية واحدة استطباباً للاستئصال الأورامي في المريض اللائق [128]. تلاحظ مقارنة لعام 2026 أن الإرشادات الشرقية تتصرف بناءً على أي سمة منفردة في حين توازن الإرشادات الغربية على نحو متزايد الخطر التراكمي مقابل عوامل المريض [129]؛ وبما أن نحو 10% فقط من سرطانات pT1 تؤوي نقائل عقدية، فإن قاعدة السمة الواحدة ترسل نحو تسعة مرضى إلى الجراحة مقابل كل مريض يحتاجها [130].

حقيقتان تجعلان المقاربة المرحلية قابلة للدفاع عنها. أولاً، الاستئصال التنظيري المتبوع بجراحة إتمام لا يُضعف النتيجة: في سلسلة هولندية متعددة المراكز لـ 602 سرطان pT1 عالي الخطر، كانت النقائل العقدية (OR 0.97، فاصل الثقة 95%: 0.49–1.93) والنكس (HR 0.97، 0.41–2.34؛ 5.6% إجمالاً) متطابقة سواء كانت الجراحة أولية أم تالية لاستئصال تنظيري [131]. لذلك لا يكلّف الاستئصال التشخيصي ككتلة واحدة شيئاً من الناحية الأورامية، شريطة أن تكون العينة سليمة ومُقيَّمة وفق السمات الخمس جميعها. ثانياً، تتفوق نماذج الخطر على قاعدة السمة الواحدة. جمع رسم بياني تنبؤي (nomogram) بُني على 4,673 سرطان pT1 مستأصل تنظيرياً من 27 مؤسسة يابانية ستة عوامل بمؤشر توافق 0.784 (التطوير) و0.790 (التحقق)[132]، وحقق نموذج تعلم آلي دُرّب على 3,134 مريضاً مساحة تحت المنحنى 0.83 في 939 مريضاً خارجياً مقابل 0.73 لمعايير الإرشادات (0.84 مقابل 0.77 بعد الاستئصال التنظيري)[133]. لم يُختبر أي منهما استباقياً كأداة قرار (حكم المؤلفين). واستئصال القولون الإتمامي، حين يُختار، هو استئصال أورامي رسمي مع ربط مركزي كما وُصف في الجزء الأول.

المرحلة الأولى

يُعالج مرض المرحلة الأولى (T1–2 N0) بالجراحة وحدها؛ ولم تختبر أي تجربة العلاج المساعد، ولا يترك معدل النكس مجالاً لكشف فائدة. في السلسلة الوطنية السويدية لـ 14,325 مريضاً بسرطان القولون من المرحلة الأولى إلى الثالثة أُجريت لهم الجراحة بين 2007 و2012، كان معدل النكس لخمس سنوات 5% للمرحلة الأولى و12% للمرحلة الثانية و33% للمرحلة الثالثة [3]. توصي ASCO وESMO بعدم إعطاء علاج كيميائي مساعد في المرحلة الأولى [57,134]؛ وقد رُوجعت المتابعة في الجزء الثاني من هذه السلسلة. الخطر العملي في المرحلة الأولى هو التدريج الناقص الناجم عن حصيلة عقد لمفية غير كافية (الجزء الأول).

المرحلة الثانية

الفائدة الأساسية. عشوأت QUASAR 3,239 مريضاً، 91% منهم بسرطان قولون ومستقيم من المرحلة الثانية، إلى فلورويوراسيل وحمض الفولينيك أو المراقبة؛ وعند وسيط 5.5 سنة كان الخطر النسبي للوفاة 0.82 (فاصل الثقة 95%: 0.70–0.95)، أي مكسب مطلق نحو 3.6% (1.0–6.0) عند خمس سنوات إذا كانت الوفيات دون علاج 20%[135]. وجدت مراجعة كوكرين لتجارب المرحلة الثانية فائدة في البقاء الخالي من المرض (RR 0.83، 0.75–0.92) دون فائدة في البقاء الإجمالي (RR 0.96، 0.88–1.05)[136]. هذه هي الأرقام التي ينبغي أن تُعطى للمريض.

سمات الخطر العالي. تدرج كل من ASCO (2022) وESMO (2020) السمات نفسها التي ينبغي أن تدفع الحوار نحو العلاج الكيميائي: pT4، والانسداد أو الانثقاب عند التقديم، وفحص أقل من 12 عقدة، والغزو اللمفاوي الوعائي أو حول العصبي، والنسيج سيئ التمايز، والتبرعم عالي الدرجة [57,134]. تتنبأ هذه السمات بالنكس؛ ولم تُظهر أي تجربة أنها تتنبأ بالفائدة. توصي ASCO بعدم إعطاء العلاج الكيميائي روتينياً دون سمات خطر عالٍ، وتوصي بعرضه في pT4، وتجيزه للسمات المتبقية بعد مناقشة حجم الأثر [134]. يظهر القيد في البيانات السويدية: كان لدى مرضى pT3N0 بلا عامل خطر أو بعامل واحد معدل نكس لخمس سنوات 9% و11%[3]، ولذا فإن عامل خطر تقليدياً واحداً بالكاد يغيّر الخطر.

الأوكساليبلاتين في المرحلة الثانية. ضمّت MOSAIC 899 مريضاً من المرحلة الثانية (330 منخفضي الخطر، 569 عالي الخطر). عند ست سنوات لم يكن هناك فرق في البقاء الإجمالي في المرحلة الثانية [137]، ووجد تحليل المجموعة الفرعية المخصص اتجاهاً غير دال في البقاء الخالي من المرض في المرحلة الثانية عالية الخطر (HR 0.72، فاصل الثقة 95%: 0.51–1.01)، وانخفاضاً دالاً في الزمن حتى النكس (HR 0.62، 0.41–0.92)، ولا أثر على البقاء (HR 0.91، 0.61–1.36)[138]؛ وعند عشر سنوات تأكد غياب فائدة البقاء في المرحلة الثانية [139]. في تحليل تعاون IDEA للمرحلة الثانية عالية الخطر (3,273 مريضاً، 62% CAPOX)، كان البقاء الخالي من المرض لخمس سنوات 80.7% مع 3 أشهر و83.9% مع 6 أشهر من العلاج الكيميائي الثنائي (HR 1.17، فاصل الثقة 80%: 1.05–1.31)، فاشلاً في هامش عدم الدونية البالغ 1.2؛ وكانت 3 أشهر من CAPOX قريبة من التكافؤ (HR 1.02، 0.88–1.17) في حين كانت 3 أشهر من FOLFOX أدنى بوضوح (HR 1.41، 1.18–1.68)[140]. لذلك تجيز ASCO الأوكساليبلاتين في pT4 وغيره من مرض المرحلة الثانية عالي الخطر، بمدة 3 أشهر من CAPOX أو 6 أشهر من FOLFOX [134].

المرحلة الثانية بعوز MMR. يوجد عوز إصلاح عدم التطابق (dMMR) في 10–15% من سرطانات القولون غير النقيلية [6] وفي 9.4% من عينات MOSAIC [139]. في التحليل المجمّع لـ 457 مريضاً من تجارب عشوائية للفلورويوراسيل مقابل الجراحة وحدها، حسّن العلاج المساعد البقاء الخالي من المرض في الأورام سليمة MMR (HR 0.67، فاصل الثقة 95%: 0.48–0.93) لكن ليس في أورام عوز MMR (HR 1.10، 0.42–2.91)، وفي مرض dMMR من المرحلة الثانية كان لدى المرضى المعالجين بقاء إجمالي أسوأ (HR 2.95، 1.02–8.54)[5]. الإنذار الجيد مع غياب فائدة يمكن إثباتها هو سبب توصية كل الإرشادات بعدم إعطاء العلاج الكيميائي أحادي العامل في مرض dMMR من المرحلة الثانية، وسبب وجوب أن يسبق اختبار MMR أي قرار بعلاج مساعد [57,134]. وما إذا كان الأوكساليبلاتين يعيد الفائدة في المرحلة الثانية dMMR عالية الخطر غير مثبت؛ فقد دعمت MOSAIC استخدام FOLFOX في المرحلة الثالثة dMMR، لا الثانية [139].

القرارات الموجهة بـ ctDNA. يكشف ctDNA بعد الجراحة المرض المتبقي الأدنى بدقة لا يستطيع علم الأمراض مجاراتها. في أول سلسلة استباقية للمرحلة الثانية، كان 14 من 178 مريضاً دُبّروا دون علاج كيميائي إيجابيي ctDNA بعد الجراحة ونكس 11 منهم (79%)، مقابل 16 من 164 (9.8%) من سلبيي ctDNA (HR 18، فاصل الثقة 95%: 7.9–40)[141]. ثم عشوأت DYNAMIC 455 مريضاً من المرحلة الثانية بنسبة 2:1 إلى تدبير موجّه بـ ctDNA (علاج كيميائي فقط إذا كان ctDNA قابلاً للكشف في الأسبوع 4 أو 7) أو تدبير معياري. انخفض استخدام العلاج الكيميائي من 28% إلى 15% (الخطر النسبي 1.82، فاصل الثقة 95%: 1.25–2.65)؛ وكان البقاء الخالي من النكس لسنتين 93.5% مقابل 92.4% (فرق 1.1 نقطة، فاصل الثقة 95%: من −4.1 إلى 6.2)، ضمن هامش عدم الدونية البالغ −8.5 نقطة؛ وكان البقاء الخالي من النكس لثلاث سنوات 86.4% في إيجابيي ctDNA المعالجين و92.5% في سلبيي ctDNA غير المعالجين [13]. عند 59.7 شهراً، كان البقاء الخالي من النكس لخمس سنوات 88% مقابل 87% (فرق 1.1، من −5.8 إلى 8.0)، والبقاء الإجمالي 93.8% مقابل 93.3%، وصفّى 35 من 40 مريضاً معالجاً إيجابي ctDNA (87.5%) الـ ctDNA [14]. تُظهر التجربة أن ctDNA يمكن أن يخفّض استخدام العلاج الكيميائي إلى النصف بأمان في المرحلة الثانية؛ لكنها لا تُظهر أن علاج إيجابيي ctDNA يحسّن نتيجتهم، لأن ذلك الذراع لم يكن له شاهد غير معالج.

توفر CIRCULATE-Japan النصف الرصدي من المقارنة المفقودة. في أول 1,039 مريضاً في GALAXY، كانت إيجابية ctDNA عند أربعة أسابيع أقوى منبئ بالنكس (HR 10.0) وحددت المرضى الذين استفادوا من العلاج الكيميائي المساعد (HR 6.59 لحذفه في مرض إيجابي ctDNA)[142]؛ وفي 2,240 مريضاً، حملت إيجابية ctDNA نسبة خطر للبقاء الخالي من المرض قدرها 11.99، وارتبطت التصفية المستدامة أثناء العلاج الكيميائي ببقاء خالٍ من المرض لـ 24 شهراً بنسبة 89.0% مقابل 3.3% للتصفية العابرة، وحدثت تصفية تلقائية دون نكس في 1.9%[143]. أما النصفان العشوائيان فأقل تشجيعاً. لم تُبلّغ VEGA (المراقبة مقابل 3 أشهر من CAPOX في المرحلة الثانية عالية الخطر والثالثة منخفضة الخطر سلبيتي ctDNA) عن نتائجها. أعطت ALTAIR تريفلوريدين–تيبيراسيل أو دواءً وهمياً لـ 243 مريضاً إيجابي ctDNA بعد العلاج المعياري: كان وسيط البقاء الخالي من المرض 9.30 مقابل 5.55 شهراً (HR 0.79، فاصل الثقة 95%: 0.60–1.05؛ P = 0.107) ولم تتحقق النقطة النهائية الأولية [16]. في الولايات المتحدة، أُغلقت COBRA (NRG-GI005)، التي عشوأت مرضى المرحلة IIA دون سمات خطر عالٍ إلى المراقبة أو العلاج الكيميائي الموجّه بـ ctDNA، بسبب عدم الجدوى عند تحليلها المرحلي لتصفية ctDNA، وهي نتيجة عزاها الباحثون جزئياً إلى نوعية الفحص في فئة منخفضة الانتشار (تقرير مؤتمر، 2024؛ لم يُتحقق منه بشكل مستقل في منشور محكّم). وتواصل CIRCULATE-US (NRG-GI008)، وهي تجربة للمرحلة الثالثة مطبّقة حسب ctDNA، التجنيد [144].

تحركت الإرشادات ببطء. وجدت مجموعة عمل الطب الدقيق في ESMO لعام 2022 أدلة قوية على أن المرض المتبقي الجزيئي يتنبأ بالنكس لكن لا دليل على أن التصرف بناءً عليه يغيّر النتيجة، ولم توصِ به خارج التجارب [36]؛ وتدعم ورقة الموقف لعام 2025 الصادرة عن الجمعية اليابانية للأورام السريرية اختبار MRD حول الجراحة أداةً إنذارية مع إدراج الكلفة والفحوص غير الموحدة والأدلة التدخلية المحدودة عوائق [145]. ويسبق إرشاد ASCO للمرحلة الثانية تجربة DYNAMIC [134]. حتى عام 2026 لا يوجّه أي إرشاد العلاج بناءً على ctDNA وحده (حكم المؤلفين: سلبية ctDNA حجة إضافية معقولة لحذف العلاج الكيميائي لدى مرشح حدّي من المرحلة الثانية؛ وإيجابية ctDNA إشارة إنذارية قوية دون استجابة علاجية مثبتة).

المرحلة الثالثة

النظام العلاجي. الأوكساليبلاتين مع فلوروبيريميدين هو المعيار منذ MOSAIC. مقارنةً بـ LV5FU2، حسّن FOLFOX4 البقاء الخالي من المرض لخمس سنوات من 67.4% إلى 73.3% (HR 0.80، فاصل الثقة 95%: 0.68–0.93) والبقاء الإجمالي لست سنوات في المرحلة الثالثة من 68.7% إلى 72.9% (HR 0.80، 0.65–0.97)[137]؛ وعند عشر سنوات كان البقاء في المرحلة الثالثة 67.1% مقابل 59.0% (HR 0.80)، مع بقاء الفائدة في أورام dMMR والأورام الطافرة لـ BRAF [139]. تعامل الإرشادات CAPOX وFOLFOX على أنهما قابلان للتبادل [57,146]، وإن اختلف اعتمادهما على المدة.

المدة. جمع تعاون IDEA ست تجارب (12,834 مريضاً) قارنت 3 أشهر بـ 6 أشهر من العلاج الكيميائي الثنائي، بهامش عدم دونية لنسبة الخطر قدره 1.12. إجمالاً، كانت نسبة الخطر للبقاء الخالي من المرض 1.07 (فاصل الثقة 95%: 1.00–1.15)، ولأن الحد الأعلى تجاوز 1.12 لم يثبت عدم الدونية رسمياً. كانت النتيجة معتمدة على النظام والخطر: CAPOX HR 0.95 (0.85–1.06، غير أدنى)، وFOLFOX HR 1.16 (1.06–1.26، أدنى)؛ وفي مرض T1–3 N1 كانت 83.1% مقابل 83.3% (HR 1.01، 0.90–1.12)، وفي مرض T4 أو N2 كانت 62.7% مقابل 64.4% (HR 1.12، 1.03–1.23؛ P = 0.01 لتفوق 6 أشهر)[11]. وتبع البقاء الإجمالي النمط نفسه: 82.4% مقابل 82.8% عند خمس سنوات (HR 1.02، 0.95–1.11)[147]. كانت SCOT، أكبر المكوّنات (6,065 محللاً)، غير أدنى بحد ذاتها (DFS لثلاث سنوات 76.7% مقابل 77.1%؛ HR 1.006، 0.909–1.114؛ الهامش 1.13) وحددت ثمن الدورة الأطول كمياً: اعتلال أعصاب من الدرجة 2 أو أسوأ لدى 58% من المرضى بعد 6 أشهر مقابل 25% بعد 3 [12]. وهكذا غيّر تحليل عدم دونية "فاشل" إحصائياً الممارسة، لأن فرقاً بنحو نقطة مئوية واحدة في البقاء الخالي من المرض كان ثمنه أكثر من ضعف معدل اعتلال الأعصاب. توصي ASCO بـ 6 أشهر لمرض T4 أو N2 وتعرض 3 أشهر من CAPOX لمرض T1–3 N1 بعد اتخاذ قرار مشترك [146]؛ وموقف ESMO هو نفسه [57].

التوقيت. ينبغي أن يبدأ العلاج الكيميائي خلال ثمانية أسابيع من الجراحة. في تحليل تلوي لـ 10 دراسات (15,410 مرضى)، ارتبط كل تأخير لأربعة أسابيع ببقاء إجمالي أسوأ (HR 1.14، فاصل الثقة 95%: 1.10–1.17) وبقاء خالٍ من المرض أسوأ (HR 1.14، 1.10–1.18)[148]. الارتباط رصدي ومشوَّش بالمضاعفات التي تسبب التأخير، لكنه أقوى حجة لعدم السماح لمشكلة في الفغرة أو الجرح بتأجيل الإحالة الأورامية.

المرضى المسنون. يصل تحليلان مجمّعان إلى استنتاجات مختلفة قليلاً. في أربع تجارب لـ XELOX أو FOLFOX مقابل الفلوروبيريميدين وحده، كانت فائدة الأوكساليبلاتين في البقاء الخالي من المرض موجودة دون سن 70 (HR 0.68) وأصغر لكنها دالة عند 70 أو أكثر (HR 0.77)، مع أحداث ضائرة خطيرة أكثر لكن سمية خاصة بالأوكساليبلاتين متقاربة في المجموعة الأكبر سناً [149]. وفي قاعدة بيانات ACCENT (11,953 مريضاً دون 70، و2,575 بعمر 70 أو أكثر)، لم تعطِ إضافة الأوكساليبلاتين فائدة دالة بعد 70 (DFS HR 0.94، فاصل الثقة 95%: 0.78–1.13؛ OS HR 1.04، 0.85–1.27)، مع قيمة P للتفاعل 0.05 للبقاء [150]؛ ولم تُظهر المجموعة الفرعية 70–75 في MOSAIC نفسها أي أثر (DFS HR 0.93، 0.64–1.35؛ OS HR 1.10، 0.73–1.65)[138]. الممارسة المعقولة هي فلوروبيريميدين لكل مريض مسن لائق بمرض المرحلة الثالثة، مع إضافة الأوكساليبلاتين وفق الاحتياطي الفيزيولوجي والأمراض المرافقة وموازنة المريض بين اعتلال الأعصاب وفائدة هي في أحسن الأحوال أصغر مما لدى المرضى الأصغر سناً (حكم المؤلفين)؛ وحيث يُستخدم، تحدّ 3 أشهر من CAPOX من اعتلال الأعصاب [12].

العلاجات المساعدة الإضافية. لم يُحسِّن السيليكوكسيب 400 ملغ يومياً لمدة ثلاث سنوات مضافاً إلى FOLFOX لدى 2,526 مريضاً في المرحلة الثالثة (CALGB/SWOG 80702) البقاء الخالي من المرض لثلاث سنوات تحسناً ذا دلالة (76.3% مقابل 73.4%؛ HR 0.89، فاصل الثقة 95% 0.76–1.03؛ P = 0.12) وزاد من ارتفاع ضغط الدم [151]. وأعطى الأسبرين 200 ملغ يومياً لمدة ثلاث سنوات في ASCOLT (1,587 مريضاً موزعاً عشوائياً) بقاءً خالياً من المرض لخمس سنوات بنسبة 77.0% مقابل 74.8% (HR 0.91، 0.73–1.13؛ P = 0.38)[152]. أما ALASCCA، المقتصرة على 37% من 2,980 مريضاً لديهم تغيرات في مسار PI3K، فهي الاستثناء: خفض الأسبرين 160 ملغ يومياً لمدة ثلاث سنوات النكس خلال ثلاث سنوات من 14.1% إلى 7.7% في الأورام الطافرة في الإكسون 9/20 من PIK3CA (HR 0.49، فاصل الثقة 95% 0.24–0.98) ومن 16.8% إلى 7.7% في تغيرات PI3K الأخرى (HR 0.42، 0.21–0.83)، مع مزيد من الأحداث الضائرة الشديدة (16.8% مقابل 11.6%)[153]. ولم تُبلّغ مجموعة القولون والمستقيم في ADD-ASPIRIN عن نتائجها بعد. ولم تتكرر إشارة المرحلة الثانية لفيتامين D في المرض النقيلي (SUNSHINE: البقاء الخالي من التقدم 13.0 مقابل 11.0 شهراً؛ P = 0.07)[154] في تجربة SOLARIS من المرحلة الثالثة التي شملت 455 مريضاً (11.8 مقابل 10.3 شهراً؛ P = 0.25)[155]، ولم تجد التجربة المساعدة الوحيدة، AMATERASU، أثراً ذا دلالة على البقاء الخالي من الانتكاس لخمس سنوات في 417 سرطاناً في السبيل الهضمي، 48% منها قولونية مستقيمية (77% مقابل 69%؛ HR 0.76، 0.50–1.14)[156]. في المقابل، حسّن برنامج التمارين المنظم لثلاث سنوات بعد العلاج الكيميائي المساعد في CHALLENGE (889 مريضاً) البقاء الخالي من المرض لخمس سنوات من 73.9% إلى 80.3% (HR 0.72، فاصل الثقة 95% 0.55–0.94) والبقاء الكلي لثماني سنوات من 83.2% إلى 90.3% (HR 0.63، 0.43–0.94)[157]؛ وقد تناول الجزء الثاني من هذه السلسلة موضوع الحياة بعد السرطان.

العلاج المساعد للمرحلة الثالثة في 2026

1. يظل الأوكساليبلاتين مع الفلوروبيريميدين هو المعيار؛ ويبلغ مكسب البقاء لعشر سنوات في المرحلة الثالثة مقارنة بالفلوروبيريميدين وحده نحو ثماني نقاط مئوية [139].
2. T1–3 N1: 3 أشهر من CAPOX؛ T4 أو N2: 6 أشهر. يكلف نظام الثلاثة أشهر نحو نقطة واحدة من البقاء الخالي من المرض ويُنصّف الاعتلال العصبي من الدرجة ≥2 [11,12].
3. يُبدأ العلاج خلال 8 أسابيع؛ ويحمل كل تأخير بمقدار 4 أسابيع زيادة نسبية في الوفيات بنسبة 14% في البيانات الرصدية [148].
4. المرحلة الثالثة مع عوز إصلاح عدم التطابق (dMMR): حسّن FOLFOX مع الأتيزوليزوماب البقاء الخالي من المرض لثلاث سنوات بعشر نقاط مئوية في ATOMIC [7].
5. يحدد الحمض النووي الورمي الدوّار (ctDNA) الخطر بدقة، لكن لا التصعيد ولا خفض التصعيد الموجّهين به حقق غايته في المرحلة الثالثة [15].
6. يفيد الأسبرين فقط في الأورام ذات تغيرات PI3K [153]؛ أما السيليكوكسيب والأسبرين غير المنتقى وفيتامين D فلا تفيد؛ وتفيد التمارين [157].

العلاج المساعد السابق للمرض القابل للاستئصال المتقدم موضعياً

استُعرض العلاج قبل الجراحة لسرطان القولون المتقدم موضعياً القابل للاستئصال في الجزء الثاني من هذه السلسلة (القسم 12.4) ويُلخَّص هنا فقط. وزّعت FOxTROT عشوائياً 1,053 مريضاً بأورام cT3–4 إلى ستة أسابيع من الأوكساليبلاتين–الفلوروبيريميدين قبل الجراحة أو إلى الجراحة أولاً؛ فانخفض النكس أو المرض المتبقي خلال سنتين من 21.5% إلى 16.9% (نسبة المعدل 0.72، فاصل الثقة 95% 0.54–0.98)، مع مزيد من الاستئصالات الكاملة نسيجياً (94% مقابل 89%)، وعدد أقل من المضاعفات الخطيرة بعد الجراحة، وفائدة ضئيلة في أورام dMMR [62]. وعالجت NICHE-2 115 مريضاً بسرطان قولون dMMR متقدم موضعياً بجرعة واحدة من الإيبيليموماب وجرعتين من النيفولوماب: خضع 98% للجراحة في وقتها، وأصيب 4% بأحداث مناعية من الدرجة 3–4، وأبدى 98% من 111 مريضاً قابلاً للتقييم استجابة مرضية، كانت كاملة لدى 68% [6]. وتضع التجربتان معاً القاعدة الحالية: النظر في العلاج الكيميائي المساعد السابق لمرض pMMR من نوع cT4 أو cT3 الضخم، والنظر في تثبيط نقاط التفتيش المناعية المساعد السابق لمرض dMMR، وهو ما يستلزم معرفة حالة MMR قبل العملية.

العلاج المناعي في السياق المساعد وحول الجراحي لمرض dMMR

أجابت ATOMIC عن سؤال العلاج المساعد. لدى 712 مريضاً بسرطان قولون dMMR مستأصل في المرحلة الثالثة (53.9% منهم T4 أو N2)، حسّن mFOLFOX6 مع الأتيزوليزوماب، المستمر بالأتيزوليزوماب وحده حتى 12 شهراً، البقاء الخالي من المرض لثلاث سنوات مقارنة بـ mFOLFOX6 وحده من 76.2% (فاصل الثقة 95% 70.9–80.6) إلى 86.3% (81.8–89.8)، HR 0.50 (0.35–0.73؛ P < 0.001)، عند متابعة وسيطة بلغت 40.9 شهراً؛ وارتفعت الأحداث الضائرة من الدرجة 3–4 من 71.9% إلى 84.1%[7]. هذا أول دليل معشّى على أن مثبط نقاط التفتيش يحسّن الشفاء في سرطان القولون غير النقيلي، وهو يجعل اختبار MMR قبل التخطيط للعلاج المساعد إلزامياً. ولم يُبلَّغ عن البقاء الكلي، وهو غاية ثانوية، في التحليل الأولي، ولا تتناول التجربة ما إذا كان العلاج الكيميائي ضرورياً أصلاً في مرض dMMR؛ ويُظهر البقاء الخالي من المرض لثلاث سنوات البالغ 76% في ذراع الشاهد أن سرطانات dMMR في المرحلة الثالثة تنكس فعلاً.

للبديل حول الجراحي متابعة أطول. في التقرير طويل الأمد لـ NICHE-2 (111 مريضاً وفق البروتوكول، متابعة وسيطة بعد الجراحة 58.7 شهراً)، كان البقاء الخالي من المرض لثلاث سنوات 100% (فاصل الثقة 97.5% 100–100) والبقاء الكلي لخمس سنوات 100%؛ وكان ctDNA الأساسي قابلاً للكشف لدى 92% وزال لدى 82% قبل الجراحة [158]. هذه نتائج أحادية الذراع من مراكز منتقاة ولا يمكن مقارنتها مباشرة بـ ATOMIC؛ وما تثبته هو أن دورة قصيرة من العلاج المساعد السابق تحقق، في مرض dMMR، معدل نكس لم تضاهِه أي استراتيجية مساعدة. والاختبار المعشّى هو AZUR-2 (NCT05855200)، وهي تجربة من المرحلة الثالثة للدوستارليماب حول الجراحي مقابل الجراحة والرعاية المساعدة المعيارية في سرطان قولون dMMR غير المعالج من نوع T4N0 أو المرحلة الثالثة، والغاية الأولية فيها البقاء الخالي من الأحداث؛ وهي في طور التجنيد. وحتى تُبلّغ عن نتائجها، يعتمد الاختيار بين مسار ATOMIC ومسار NICHE-2 على ما إذا كانت حالة dMMR معروفة قبل الجراحة، وهو ما يدعو إلى اختبار MMR على الخزعة التشخيصية (حكم المؤلفين؛ المقارنة غير مباشرة).

جدول القرار

يكثّف الجدول الأدلة السابقة؛ وعمود الأدلة هو ملخص المؤلفين لقاعدة التجارب المستشهد بها، لا تقييماً رسمياً وفق GRADE.

النمط متسق: أكبر التأثيرات تعود إلى التدخلات الموجهة بالبيولوجيا (تثبيط نقاط التفتيش في مرض dMMR، والأسبرين في الأورام ذات تغيرات PI3K)، وأصغرها إلى تلك المطبقة على مرحلة بأكملها (الفلوروبيريميدين في المرحلة الثانية)، أما ctDNA، وهو أدق اختبار إنذاري متاح، فلم يحسّن حتى الآن سوى قرار عدم العلاج.

نقائل الكبد القولونية المستقيمية

الوبائيات وما يحققه الاستئصال

الكبد هو الموضع الأشيع للانتشار البعيد. في سجل السكان في بورغندي، كان لدى 14.5% من المرضى نقائل كبدية متزامنة، وبلغ المعدل التراكمي لخمس سنوات لنقائل الكبد اللاحقة 14.5% إضافية (3.7% بعد أورام أولية في المرحلة الأولى، و13.3% بعد المرحلة الثانية، و30.4% بعد المرحلة الثالثة)[159]. وفي مجموعة سكانية في ستوكهولم شُخّصت في 2008، كُشفت نقائل الكبد لدى 26.5% خلال خمس سنوات، بتواتر أكبر بعد الأورام الأولية في الجانب الأيسر ولكن بإصابة كبدية أوسع بعد أورام الجانب الأيمن [1]. ولا يصل الاستئصال إلا إلى أقلية: استُئصل 6.3% من نقائل الكبد المتزامنة و16.9% من اللاحقة بقصد الشفاء في بورغندي بين 1976 و2000 [159]، وفي السلسلة الهولندية الوطنية ارتفع استئصال النقائل في مرض المرحلة الرابعة المقتصر على الكبد من 5% إلى 18% بين 1996–1999 و2008–2011، مع ارتفاع البقاء الوسيط من 9 إلى 16 شهراً [160].

أما لدى من خضعوا للاستئصال، فالبقاء طويل الأمد موثق جيداً. وجدت مراجعة لـ 60 دراسة بقاءً وسيطاً لخمس وعشر سنوات بنسبة 38% (المدى 16–74%) و26% (9–69%)[161]. ويقارب البقاء لعشر سنوات الشفاء: من بين 612 مريضاً استُئصلت نقائلهم بين 1985 و1994، كان 102 منهم ناجين فعلياً لعشر سنوات، 97% منهم خالون من المرض [162]. وفي المجموعة اللاحقة للمؤسسة نفسها المؤلفة من 1,211 مريضاً، كان البقاء الفعلي لعشر سنوات 24.4% والشفاء الملاحظ 20.6%؛ وحمل كل من المرض خارج الكبد، وCEA فوق 200 نانوغرام/مل، والحافة الإيجابية، وأكثر من عشرة أورام معدلات شفاء دون 10%[163]. وتأتي القيم المرجعية المعاصرة من LiverMetSurvey: بين 12,154 مريضاً استُئصلت نقائلهم استئصالاً كاملاً في 43 مركزاً عالي الحجم بين 2000 و2022، كانت الوفيات خلال 90 يوماً دون 5% في معظم المجموعات الفرعية، وكان البقاء المعياري لخمس سنوات 45% على الأقل للنقيلة المتزامنة المنفردة، و58% للنقيلة اللاحقة المنفردة، و48% لنقيلتين إلى ثلاث نقائل، و28% لأكثر من ثلاث، و29% للمرض غير القابل للاستئصال في البداية [17].

التعريف الحديث للقابلية للاستئصال

للقابلية للاستئصال مكوّنان. تسأل القابلية التقنية للاستئصال عما إذا كان يمكن إزالة كل المرض بحواف سليمة مع الحفاظ على بقية الكبد المستقبلية (FLR) بتدفق وارد وصادر وتصريف صفراوي سليمة؛ وتسأل القابلية الأورامية للاستئصال عما إذا كانت البيولوجيا تبرر العملية. ونص إجماع EGOSLIM على أنه لا ينبغي حرمان المرضى ذوي المرض المستقر بعد العلاج الكيميائي الأمثل من الاستئصال شريطة إمكان الحفاظ على بقية كافية [164]. ولم يعد العدد والحجم والتوزع في الفصين موانع مطلقة.

عتبة البقية تجريبية. في 301 استئصال كبدي أيمن موسّع، تنبأت بقية الكبد المستقبلية المعيارية بنسبة 20% أو أقل بصورة مستقلة بالقصور الكبدي بعد الجراحة (OR 3.18، فاصل الثقة 95% 1.34–7.54)، وكانت النتائج مع 20–30% و30% أو أكثر متماثلة، وكان أداء المرضى الذين رُفعت بقيتهم فوق 20% بإصمام الوريد البابي مماثلاً لأداء من بدؤوا فوقها [37]. وبعد علاج كيميائي مطوّل تشترط معظم المجموعات نحو 30%، وهي العتبة التي وزّعت عندها LIGRO المرضى عشوائياً إلى التكبير [38]؛ ويتنبأ معدل النمو الحركي بعد الإصمام بالنتيجة بعد استئصال الكبد على نحو أفضل من الحجم الساكن [165].

بدأ الانتقاء الأورامي بمؤشر الخطر السريري: في 1,001 استئصال متتالٍ، كان البقاء لخمس سنوات 37% ولعشر سنوات 22%؛ وسُجِّلت نقطة واحدة لكل من الورم الأولي إيجابي العقد، وفترة الخلو من المرض الأقل من 12 شهراً، ووجود أكثر من نقيلة واحدة، وأكبر ورم يتجاوز 5 cm، وCEA فوق 200 ng/mL، ولم يبقَ على قيد الحياة على المدى الطويل أي مريض بمجموع 5 نقاط [166]. يسبق هذا المؤشر العلاج الكيميائي الحديث ويتجاهل البيولوجيا. يضيف مؤشر GAME طفرة KRAS، وCEA بمقدار 20 ng/mL أو أكثر، والحالة العقدية، ومؤشر العبء الورمي، والمرض خارج الكبد؛ وكان البقاء لخمس سنوات 73.4% مع 0–1 نقطة و11% مع 4 نقاط أو أكثر، مع تمييز أفضل من مؤشر Fong في مجموعة خارجية من 747 مريضاً [167]. وتفوّق عليه مؤشر معدَّل مبني على طفرة RAS والحالة العقدية والحجم الأكبر من 50 mm في 608 مرضى للتحقق [168]. أحجام التأثير كبيرة: بين 193 مريضاً استُؤصلت نقائلهم بعد علاج كيميائي حديث، كان البقاء لثلاث سنوات 81% مع RAS من النمط البري و52.2% مع RAS الطافر (HR 2.3)، وتنبأت طفرة RAS بالنكس في الرئة لا في الكبد [169]. طفرة BRAF نادرة لدى المرضى المنتقَين لاستئصال الكبد (35 من 1,497، 2%)، مع بقاء وسيط 40 مقابل 81 شهراً؛ ولم يختلف V600E عن غير V600E، وظل البقاء طويل الأمد ممكناً مع ورم أولي سلبي العقد وCEA عند 200 ng/mL أو أقل ومؤشر خطر سريري أقل من 4 [170]. لا تمنع أي طفرة منفردة الاستئصال، لكن حالة RAS وBRAF يجب أن تحضر في كل نقاش حول قابلية الاستئصال، وقد استبعدت طفرة BRAF المرضى من زراعة الكبد في TransMet [20].

مدى الاستئصال والحواف

استئصال الكبد الحافظ للبرانشيم هو الخيار الافتراضي. وجد تحليل تلوي لـ18 دراسة (7,081 مريضاً، 56.1% استئصال حافظ للبرانشيم) بقاءً إجمالياً متطابقاً (HR 1.01، فاصل الثقة 95% 0.94–1.08) وبقاءً خالياً من النكس متطابقاً (HR 1.00، 0.94–1.07)، في حين حمل الاستئصال التشريحي أو الموسّع مضاعفات أكثر (RR 1.39، 1.16–1.66) ونقل دم أكثر (RR 2.27، 1.60–3.23)[18]، دون فرق في معدلات R0 عبر 12 دراسة سابقة [171]. الحجة الأورامية هي قابلية الإنقاذ: بين 300 مريض بنقيلة منفردة بحجم 30 mm أو أقل، كان النكس المقتصر على الكبد متساوي التكرار بعد الاستئصال الحافظ للبرانشيم والاستئصال الكبير (14% مقابل 17%)، لكن تكرار استئصال الكبد كان ممكناً في 68% مقابل 24%، وكان البقاء لخمس سنوات بعد النكس المقتصر على الكبد 73.6% مقابل 30.1%، وتنبأ الاستئصال الكبير بصورة مستقلة بعدم الأهلية لإعادة الجراحة (HR 8.18)[39].

ضاق نقاش الحواف. في 2,368 مريضاً بقياس نسيجي عالي الدقة، كان البقاء الوسيط 32 شهراً بعد استئصال R1 (ورم عند الحافة)، و40 شهراً مع 0.1–0.9 mm، و53 شهراً مع 1–9 mm، و56 شهراً مع 10 mm أو أكثر؛ وكان كل عرض، بما في ذلك الخلوص دون المليمتر، أفضل من R1 بعد التعديل [172]. يفصل مفهوم "R1 الوعائي" بين نوعين من R1. في 226 مريضاً متتالياً (627 منطقة استئصال)، أدى فصل النقيلة عن وعاء رئيسي داخل الكبد (R1Vasc) إلى نكس موضعي لكل مريض بنسبة 4.3%، لا يختلف عن R0 (5.3%)، في حين أدت حافة R1 البرانشيمية (R1Par) إلى 19.6% وأساءت إلى البقاء بصورة مستقلة [40]. واقترح تحليل لاحق من مركز واحد أن حالة KRAS تعدّل هذا التأثير، وهي نتيجة بانتظار التأكيد [173]. الموقف العملي (رأي المؤلفين) هو استهداف 1 mm على الأقل، وقبول فصل الوعاء عندما يكون البديل التضحية بالبقية أو رفض الاستئصال، وتجنّب R1 البرانشيمي حيثما وُجد مستوى أوسع.

المرض المتزامن: ترتيب الكبد والورم الأولي

توجد ثلاث استراتيجيات: الاستئصال المتزامن، والورم الأولي أولاً (المرحلي الكلاسيكي)، والكبد أولاً (العكسي)، وقد أُدخلت الأخيرة في جنيف للمرض المتزامن المتقدم، حيث أكمل 16 من 20 مريضاً كلا الاستئصالين بعد علاج كيميائي تحريضي [174]. فضّل إجماع EGOSLIM العلاج الكيميائي قبل الجراحة في معظم السيناريوهات والاستئصال بنهج الكبد أولاً عندما يكون الورم الأولي لاعرضياً [164]. الأدلة المعشاة ضئيلة. جنّدت METASYNC 105 مرضى بنقائل متزامنة قابلة للاستئصال وحلّلت 85: كانت المضاعفات الكبرى خلال 60 يوماً 49% بعد الاستئصال المتزامن و46% بعد الاستئصال المؤجل (OR معدّلة 0.84، فاصل الثقة 95% 0.35–2.01)، ولم يصل 8 من 46 مريضاً في ذراع التأجيل إلى استئصال الكبد قط (ستة بسبب التقدم)، ومال البقاء لصالح ذراع الاستئصال المتزامن [175]. في LiverMetSurvey (7,360 مريضاً: 4,415 الورم الأولي أولاً، و552 الكبد أولاً، و2,393 متزامن)، لم تُحدث الاستراتيجية فرقاً في المرض المنفرد أو أحادي الفص، لكن في النقائل المتعددة ثنائية الفص كان نهج الكبد أولاً عاملاً مواتياً مستقلاً (البقاء لثلاث سنوات 65.9% مقابل 60.4% للورم الأولي أولاً و54.4% للمتزامن؛ وبعد مطابقة الميل HR 1.667 و2.278 للبديلين)[176]. ولم يجد تحليل تلوي شبكي فروقاً معنوية بين الثلاثة [177]. وجميع المقارنات مشوَّشة بالاستطباب.

عندما تكون النقائل غير قابلة للاستئصال والورم الأولي لاعرضياً، لا يطيل استئصال الورم الأولي الحياة. عشّت تجربتا SYNCHRONOUS وCCRe-IV مجتمعتين 393 مريضاً: كان البقاء الوسيط 16.7 شهراً مع استئصال الورم الأولي و18.6 شهراً من دونه (HR معدّلة 0.944، فاصل الثقة 95% 0.738–1.209)، ولم يتلقَّ 24.1% من ذراع الاستئصال العلاج الكيميائي قط [30]. وأُوقفت JCOG1007 لعدم الجدوى بعد 165 مريضاً (البقاء الوسيط 25.9 مقابل 26.7 شهراً؛ HR 1.10، 0.76–1.59)، مع ثلاث وفيات بعد الجراحة [28]. يتناول الجزء الثاني من هذه السلسلة الانسداد والانثقاب.

زيادة البقية

إصمام الوريد البابي (PVE) هو التقنية المرجعية: في 44 دراسة (1,791 مريضاً)، كان النجاح التقني 99.3%، ومتوسط التضخم 37.9%، وتُركت الجراحة بسبب فشل PVE في 3.9% وبسبب التقدم خلال فترة الانتظار في 6.1%، وحدثت مضاعفات كبرى في 2.5%، وكانت الوفيات 0.1%[178]. يسرّع الحرمان الوريدي الكبدي (إصمام الوريد البابي والوريد الكبدي معاً) النمو: ارتفع حجم البقية في اليوم 21 بنسبة 52.6% مقابل 18.6% بعد PVE في مجموعة مونبلييه [179]، وفي تعاونية DRAGON (39 مشتركاً مقابل 160 PVE) كان التضخم 59% مقابل 48%، وقابلية الاستئصال 90% مقابل 68%، والوفيات خلال 90 يوماً 3% مقابل 16% (P = 0.065)[180]، مع بقاء أفضل لثلاث سنوات (HR 0.46، فاصل الثقة 95% 0.27–0.76) في مقارنة استعادية [181]؛ وكانت تجربة HYPER-LIV01 المعشاة جارية عند الإبلاغ عن هذه المجموعات [179].

يجمع استئصال الكبد على مرحلتين (TSH) بين تنظيف البقية مع PVE واستئصال كبير لاحق؛ وعبر عشر دراسات (459 مريضاً)، أكمل 77% كلتا المرحلتين، وتحقق R0 في 75%، وكانت المراضة والوفيات في المرحلة الثانية 40% و3%، وكان البقاء الوسيط 37 شهراً لدى المكملين مقابل 16 شهراً لدى المتسربين [41]. يفرض ALPPS تضخماً سريعاً بالجمع بين ربط الوريد البابي وقطع البرانشيم [42]، لكن في أول 320 مريضاً في السجل كانت الوفيات خلال 90 يوماً 8.8%، و75% من الوفيات بسبب الفشل الكبدي، ورفع الفشل الكبدي بعد المرحلة 1 (14%) أو مؤشر MELD فوق 10 قبل المرحلة 2 احتمال الوفاة أربعة إلى خمسة أضعاف [182]. عشّت LIGRO 97 مريضاً ببقية كبد مستقبلية معيارية أقل من 30% بين ALPPS وTSH: كانت معدلات الاستئصال 92% مقابل 57% (نسبة المعدل 8.25، فاصل الثقة 95% 2.6–26.6)، دون فرق في مضاعفات Clavien–Dindo من الدرجة 3a أو أسوأ (43% مقابل 43%) أو الوفيات خلال 90 يوماً (8.3% مقابل 6.1%) أو معدل R0 [38]؛ وبحسب نية العلاج، كان البقاء الوسيط 46 مقابل 26 شهراً (P = 0.028)[183]. تضع وفيات 6–8% في كلا ذراعي هذه التجربة المنفردة زيادة البقية في خانة استراتيجية عالية المخاطر لأقلية منتقاة (رأي المؤلفين).

الاستئصال الحراري والعلاج الإشعاعي التجسيمي

في المرض غير القابل للاستئصال، يطيل الاستئصال الحراري المضاف إلى العلاج الكيميائي البقاء. عشّت تجربة EORTC CLOCC 119 مريضاً بأقل من عشر نقائل غير قابلة للاستئصال ودون مرض خارج الكبد إلى علاج جهازي مع أو دون استئصال بالترددات الراديوية (مع استئصال جراحي عند الحاجة)؛ وعند 9.7 سنوات، مال البقاء لصالح العلاج الموضعي (HR 0.58، فاصل الثقة 95% 0.38–0.88)، مع بقاء لثماني سنوات 35.9% مقابل 8.9%[184]. وخلصت مراجعة منهجية عام 2018 إلى أن إجراء مقارنات معشاة إضافية مع العلاج الكيميائي وحده سيكون غير أخلاقي [185].

تناولت COLLISION سؤال الآفات الصغيرة القابلة للاستئصال. في 14 مركزاً، عُشّي 300 مريض بعشر نقائل أو أقل بحجم 3 cm أو أقل ودون مرض خارج الكبد إلى الاستئصال الحراري أو الاستئصال الجراحي. أُوقفت التجربة عند التحليل المرحلي المخطط مسبقاً لاستيفاء قواعد الإيقاف: كان الاحتمال الشرطي لإثبات عدم الدونية في البقاء الإجمالي 90.5% (لم يُبلغ الوسيط في أي من الذراعين؛ HR 1.05، فاصل الثقة 95% 0.69–1.58)، وكان الضبط الموضعي غير أدنى (HR 0.13، 0.02–1.06)، ومالت السلامة لصالح الاستئصال الحراري، مع أحداث ضائرة في 19% مقابل 46%، وأحداث ضائرة خطيرة في 7% مقابل 20%، ودون وفيات مرتبطة بالعلاج مقابل ثلاث بعد الاستئصال الجراحي [19]. التحفظات هي متابعة وسيطة قدرها 28.9 شهراً ونقطة نهاية للبقاء غير ناضجة؛ وقراءة المؤلفين بأن الاستئصال الحراري لم يعد ينبغي حصره في المرض غير القابل للاستئصال قراءة منصفة. يستند العلاج الإشعاعي التجسيمي للجسم (SBRT) إلى أدلة أضعف: عبر 18 دراسة (656 مريضاً)، كان الضبط الموضعي لسنتين 59.3%، والبقاء لسنتين 56.5%، والبقاء الوسيط 31.5 شهراً، مع سمية كبدية شديدة في 8.7%[186]. ولم تُحدَّد لهذه المراجعة أي مقارنة معشاة بين SBRT والاستئصال الحراري أو الاستئصال الجراحي.

العلاج الكيميائي المحيط بالجراحة والتحويل والنقائل المختفية

يؤخر العلاج الكيميائي المحيط بالجراحة للمرض القابل للاستئصال النكس دون مكسب مثبت في البقاء. عشّت EORTC 40983 364 مريضاً بما يصل إلى أربع نقائل إلى FOLFOX4 المحيط بالجراحة أو الجراحة وحدها؛ وعند 8.5 سنوات، لم يختلف البقاء (HR 0.88، فاصل الثقة 95% 0.68–1.14؛ لخمس سنوات 51.2% مقابل 47.8%) رغم الفائدة السابقة في البقاء الخالي من التقدم [187]. عشّت JCOG0603 300 مريض إلى استئصال الكبد مع أو دون mFOLFOX6 المساعد: تحسّن البقاء الخالي من المرض لخمس سنوات من 38.7% إلى 49.8% (HR 0.67، 0.50–0.92)، لكن البقاء لخمس سنوات كان 71.2% مع العلاج الكيميائي و83.1% من دونه في التقرير الأول [188] وظل غير أفضل عند 7.7 سنوات (HR 1.07، 0.73–1.57)[189]. الأجدى استخدام العلاج الكيميائي لاختبار البيولوجيا في المرض عالي الخطر أو الحدّي بدلاً من إضافته روتينياً إلى عملية شافية أصلاً لدى المرضى منخفضي الخطر (رأي المؤلفين).

التحويل طرح مختلف. في سلسلة Paul Brousse، أُنقذ 138 من 1,104 مرضى كانوا غير قابلين للاستئصال في البداية (12.5%) بالاستئصال بعد العلاج الكيميائي، مع بقاء لخمس وعشر سنوات 33% و23% مقابل 48% و30% للمرض القابل للاستئصال أصلاً، ووفيات جراحية 0.7%[46]. في CELIM، رفع التحريض القائم على cetuximab قابلية الاستئصال المقيَّمة من 32% إلى 60%[190]. حددت CAIRO5 معيار التحريض الحديث في 530 مريضاً قيّمتهم لجنة مركزية كل شهرين: حسّن FOLFOXIRI مع bevacizumab البقاء الخالي من التقدم مقارنة بالثنائي مع bevacizumab في الأورام يمينية الجانب أو الطافرة في RAS/BRAF (10.6 مقابل 9.0 أشهر؛ HR 0.76، 0.60–0.98) على حساب أحداث ضائرة خطيرة أكثر (52% مقابل 31%)، في حين أضاف panitumumab في الأورام يسارية الجانب من النمط البري سمية دون فائدة مقارنة بـbevacizumab [191].

يخلق العلاج الكيميائي الفعال نقائل مختفية. في سلسلة باريس الأصلية من 66 نقيلة اختفت، وُجد مرض عياني أو مجهري متبقٍ أو نكس في الموضع خلال سنة في 83% من المواقع [192]. وأكدت مراجعة منهجية لـ15 دراسة (479 مريضاً) أن الحجم الأقل من 2 cm وزيادة عدد الدورات وoxaliplatin تهيئ للاختفاء، وأن التصوير بالرنين المغناطيسي المعزز بالتباين يكشف المرض المتبقي على أفضل وجه، وأن استئصال المواقع يقلل النكس الموضعي دون فائدة مثبتة في البقاء [193]. الرنين المغناطيسي الكبدي الأساسي والجراحة المخططة قبل اختفاء الهدف هما الضمانتان العمليتان.

استئصال الكبد بالتنظير والروبوت

تدعم ثلاث تجارب معشاة الاستئصال طفيف التوغل. عشّت OSLO-COMET 280 مريضاً إلى استئصال حافظ للبرانشيم بالتنظير أو بالجراحة المفتوحة: كانت المضاعفات خلال 30 يوماً 19% مقابل 31% (الفرق 12 نقطة مئوية، فاصل الثقة 95% 1.67–21.8) ومدة الإقامة في المستشفى 53 مقابل 96 ساعة، دون فرق في فقد الدم أو الحواف [194]؛ وكان البقاء لخمس سنوات 54% مقابل 55% (HR 0.93، 0.67–1.30)، ولم تكن التجربة مصممة بقوة إحصائية للبقاء [195]. وجدت LapOpHuva (193 مُحلَّلاً) مراضة أقل (11.5% مقابل 23.7%) وبقاءً متطابقاً لخمس سنوات (49.3% مقابل 47.4%)[196]. ووسّعت ORANGE II PLUS ذلك إلى استئصال نصف الكبد (332 خضعوا للجراحة): استغرق التعافي الوظيفي 4 مقابل 5 أيام، وكانت المضاعفات الكبرى 14.5% مقابل 16.9%، ومعدلات R0 77.9% مقابل 84.1% (P = 0.14)، وبدأ العلاج المساعد أبكر بعد التنظير (46.5 مقابل 62.8 يوماً)[197]. ولم تُحدَّد لهذه المراجعة بيانات معشاة تقارن الاستئصال الروبوتي بالتنظيري لنقائل الكبد القولونية المستقيمية.

زراعة الكبد للمرض غير القابل للاستئصال

تُركت زراعة الكبد للنقائل القولونية المستقيمية في تسعينيات القرن الماضي بسبب بقاء لخمس سنوات قدره 18%، وأُحييت في أوسلو، حيث أعطت SECA-I بقاءً لخمس سنوات 60% في 21 مريضاً [198]. ومع انتقاء أكثر صرامة في SECA-II (استجابة 10% على الأقل للعلاج الكيميائي وأكثر من سنة منذ التشخيص)، كان البقاء لخمس سنوات 83%[199]؛ وعند متابعة 25 مريضاً لعشر سنوات، كان البقاء الوسيط 128.2 شهراً، ونكس 48%، وقدّر الباحثون أن ما يصل إلى 15 من 25 قد يكونون قد شُفوا [200]. جاءت الأدلة المعشاة من TransMet، حيث عشّى 20 مركزاً أوروبياً 94 مريضاً بأعمار 18–65 عاماً بنقائل غير قابلة للاستئصال نهائياً ومقتصرة على الكبد وبـBRAF من النمط البري ومستجيبة لما لا يزيد على ثلاثة خطوط من العلاج الكيميائي إلى الزراعة مع العلاج الكيميائي أو العلاج الكيميائي وحده. كان البقاء لخمس سنوات 56.6% مقابل 12.6% بحسب نية العلاج (HR 0.37، فاصل الثقة 95% 0.21–0.65) و73.3% مقابل 9.3% بحسب البروتوكول؛ وحدثت أحداث ضائرة خطيرة في 80% من المزروع لهم، وأُعيدت الزراعة لثلاثة وتوفي أحدهم [20]. وحّد إجماع الرابطة الدولية لجراحة الكبد والبنكرياس والقنوات الصفراوية الانتقاء وطرح سؤال التخصيص مباشرة: الطعم الممنوح لسرطان نقيلي هو طعم محجوب عن قائمة الانتظار [201]. لذلك يعتمد الوصول على توافر الأعضاء وسياسة التخصيص.

النكس وتكرار استئصال الكبد

النكس بعد الاستئصال هو القاعدة، والكبد أشيع موقع له. في تحليل تلوي لـ15 مجموعة (1,039 مريضاً)، كان البقاء الوسيط بعد تكرار استئصال الكبد 54.0 شهراً عندما حدث النكس بعد ثلاثة إلى ستة أشهر من العملية الأولى، و53.0 شهراً عند سبعة إلى اثني عشر شهراً، و60.0 شهراً بعد أكثر من سنة (HR معدّلة 0.70، فاصل الثقة 95% 0.53–0.92)، بحيث يكون الفاصل القصير إنذارياً لكنه غير مُقصٍ [202]. بين 250 حالة شفاء مرصودة في مجموعة Memorial Sloan Kettering، خضع 58 لاستئصال نكس [163]؛ والسياسة التي تجعل ذلك ممكناً هي الحفاظ على البرانشيم في العملية الأولى [39].

نقائل الكبد: ما تدعمه الأدلة

1. يبقى الاستئصال هو المرجع: البقاء المعياري لخمس سنوات 45–58% للمرض المنفرد و28% على الأقل لأكثر من ثلاث نقائل، مع وفيات خلال 90 يوماً أقل من 5%[17].
2. تُحدَّد قابلية الاستئصال بحجم بقية الكبد المستقبلية (20% في الكبد الطبيعي، ونحو 30% بعد العلاج الكيميائي) وبالبيولوجيا؛ ويجب أن تكون حالة RAS وBRAF معروفة قبل اتخاذ القرار [37,169,170].
3. يُحافَظ على البرانشيم، ويُستهدَف هامش 1 مم، ويُقبل فصل الأوعية، ويُتجنَّب الاستئصال R1 في البرانشيم [18,40,172].
4. الاجتثاث الحراري غير أدنى من الاستئصال في الآفات التي قياسها 3 سم أو أقل مع مضاعفات أقل؛ والعلاج الكيميائي المحيط بالجراحة يؤخر النكس دون أن يحسّن البقاء [19,187,189].
5. رفع إجراء ALPPS معدل الاستئصال والبقاء مقارنةً باستئصال الكبد على مرحلتين في تجربة واحدة، مع وفيات خلال 90 يومًا بلغت 6–8% في الذراعين [38,183].
6. أعطى زرع الكبد لمرضى منتقين ذوي مرض مقتصر على الكبد غير قابل للاستئصال بشكل دائم وبنمط BRAF بري بقاءً لخمس سنوات بنسبة 56.6% مقابل 12.6%؛ ويحدّ من الوصول إليه توافر الأعضاء [20,201].

نقائل الرئة

الوبائيات والانتقاء

نقائل الرئة أقل شيوعًا من نقائل الكبد، وأكثر ما تكون من منشأ مستقيمي. في سجل بورغوندي، كان لدى 11.0% من المرضى نقائل رئوية متزامنة، وبلغ الخطر التراكمي لخمس سنوات للنقائل الرئوية اللاحقة 5.8%، وحملت الأورام الأولية المستقيمية احتمالات أعلى لكليهما (OR 2.80 و2.63)؛ ولم يُستأصل بقصد الشفاء سوى 4.1% من النقائل الرئوية المتزامنة و14.3% من اللاحقة، مع بقاء نسبي لثلاث سنوات بلغ 53.0% و59.2% بعد الاستئصال مقابل 11.3% و13.8% إجمالًا [203]. وفي هولندا ارتفعت نسبة المصابين بنقائل رئوية عند التشخيص من 1.7% إلى 5.0% بين عامي 1996 و2011، وهو إلى حد كبير نتاج التدريج بالتصوير المقطعي المحوسب [160]. وكانت السلاسل الجراحية أحادية الذراع التي أبلغت عن بقاء لخمس سنوات يتجاوز 50% أساس الممارسة طوال عقدين [204].

تجربة PulMiCC

PulMiCC هي التجربة المعشّاة الوحيدة لاستئصال النقائل الرئوية. وزّعت فرق في 13 مستشفى المرضى ذوي النقائل الرئوية القابلة للاستئصال عشوائيًا إلى استئصال النقائل أو استمرار المراقبة الفعّالة؛ وأُغلقت التجربة بعد 65 مشاركًا بسبب ضعف التجنيد وتدهوره. كانت نسبة الخطر للوفاة خلال خمس سنوات 0.82 (فاصل الثقة 95% 0.43–1.56)، وكان البقاء لخمس سنوات 38% (23–62%) بعد استئصال النقائل و29% (16–52%) في مجموعة الشاهد، مقابل الرقم المفترض على نطاق واسع بأقل من 5% دون جراحة [21]. وأعطى تحليل محدَّث لـ93 مريضًا معشًّى (نقيلة إلى ست نقائل، 29% منهم خضعوا سابقًا لاستئصال نقائل كبدية) بقاءً وسيطًا 3.5 سنة بعد استئصال النقائل و3.8 سنة في مجموعة الشاهد (HR 0.93، 0.56–1.56)[22]. ويفسّر الفوج الرصدي الموازي المؤلف من 481 مريضًا سبب ظهور السلاسل الجراحية بهذه الجودة: كان لدى 69% من المرضى الذين أُجريت لهم الجراحة الاختيارية نقيلة منفردة مقارنةً بـ35% ممن لم تُجرَ لهم الجراحة، وكان البقاء لخمس سنوات 47% مقابل 22%، وخلص الباحثون إلى أنه لا يمكن استخلاص أي استنتاج عن أثر الجراحة [23]. لا تُظهر PulMiCC أن استئصال النقائل غير فعّال؛ بل تُظهر أن بقاء مجموعة الشاهد أفضل بكثير مما أوحت به المقارنات التاريخية، وأن أي فائدة حقيقية يُرجَّح أن تكون متواضعة.

عوامل الإنذار والعلاج الإشعاعي والمرض المشترك

حدد تحليل تلوي لـ25 سلسلة جراحية (2,925 مريضًا) أربعة عوامل مرتبطة ببقاء أسوأ بعد استئصال النقائل الرئوية: قِصَر الفاصل الخالي من المرض (HR 1.59، فاصل الثقة 95% 1.27–1.98)، وتعدد النقائل (HR 2.04، 1.72–2.41)، وإصابة العقد السُّرّية أو المنصفية (HR 1.65، 1.35–2.02)، وارتفاع CEA قبل بضع الصدر (HR 1.91، 1.57–2.32)؛ ولم تكن نقائل الكبد المستأصلة سابقًا ذات دلالة (HR 1.22، 0.91–1.64)[205].

ينافس العلاج الإشعاعي الاجتثاثي التجسيمي (SABR) الاستئصال الإسفيني في الآفات المحيطية الصغيرة. في مقارنة من مركز واحد شملت 404 مرضى، كان الضبط الموضعي لثلاث سنوات 88.6% بعد الجراحة و86.7% بعد SABR (P = 0.174)[206]؛ ووجدت مقارنة هولندية من مركزين بقاءً وسيطًا متماثلًا (58 مقابل 70 شهرًا) لكن نكسًا موضعيًا أكثر بعد SABR (38.3% مقابل 12.5% من المرضى)[207]. لا توجد مقارنة معشّاة. ولا تمنع نقائل الكبد والرئة المتزامنة الجراحة: في LiverMetSurvey، كان البقاء المعدَّل لخمس سنوات 51.5% بعد استئصال نقائل الكبد المعزولة، و44.5% بعد استئصال كليهما (149 مريضًا)، و14.3% عندما تُرك المرض الرئوي دون استئصال (285 مريضًا)[208]، وهو فرق يعكس الانتقاء بقدر ما يعكس العلاج.

مواقف الإرشادات

يؤيد إجماع خبراء جمعية جراحي الصدر (Society of Thoracic Surgeons) استئصال النقائل لمرضى منتقين ذوي مرض أولي مضبوط ومرض رئوي قابل للاستئصال واحتياطي كافٍ، ضمن مراجعة متعددة التخصصات [209]. وتعالج إرشادات ESMO 2023 لسرطان القولون والمستقيم النقيلي نقائل الرئة ضمن إطارها للمرض قليل النقائل، حيث يُختار العلاج الموضعي (الجراحة أو SABR أو الاجتثاث) من "صندوق أدوات" وفق الموقع والهدف والمراضة وعوامل المريض؛ فاستئصال النقائل خيار واحد لا خيار افتراضي [47].

نقائل الرئة: ما الذي غيّرته PulMiCC

1. بقي مرضى الشاهد ذوو النقائل الرئوية القابلة للاستئصال على قيد الحياة خمس سنوات بنسبة نحو 29%، لا أقل من 5%؛ ولم تُلاحَظ الفائدة المطلقة المفترضة البالغة 35 نقطة (HR 0.82–0.93، مع فواصل ثقة تشمل 1)[21,22].
2. الأفضلية في السلاسل الرصدية هي إلى حد كبير انتقاء: نقائل منفردة لدى 69% من المرضى الذين أُجريت لهم الجراحة مقابل 35% ممن لم تُجرَ لهم [23].
3. يبقى استئصال النقائل معقولًا في حال آفة منفردة وفاصل طويل خالٍ من المرض وCEA طبيعي وغياب المرض العقدي، شريطة أن يدرك المريض أن الفائدة غير مثبتة ومتواضعة على الأرجح [47,205,209].

النقائل البريتونية: التقييم وجراحة الاختزال الخلوي وانتقاء المرضى

الوقوع وعوامل الخطر والسير الطبيعي

النقائل البريتونية (PM) هي ثالث أكثر مواقع انتشار سرطان القولون والمستقيم شيوعًا وأسوأها كشفًا بالتصوير. في فوج ستوكهولم السكاني المؤلف من 11,124 مريضًا، أصيب 8.3% بنقائل بريتونية، متزامنة لدى 4.3% ولاحقة لدى 4.2%؛ وكانت المنبئات المستقلة بالنقائل البريتونية اللاحقة مرحلة T4 (HR 9.98، فاصل الثقة 95% 3.10–32.11)، ومرض N2 مع فحص أقل من 12 عقدة (HR 7.41)، والجراحة الإسعافية (HR 2.11)، والاستئصال R2 (HR 2.75)[2]. ووجد فوج هولندي على المستوى الوطني شمل 7,233 مريضًا نقائل بريتونية متزامنة لدى 5.7% ووقوعًا تراكميًا لثلاث سنوات للنقائل البريتونية اللاحقة بنسبة 5.5%، مع النسيج الخلوي ذي الخلايا الخاتمية (OR 6.58) والمخاطي (OR 2.72) ومرحلة T4 (OR 4.82) وN2 (OR 3.27) منبئاتٍ [210]، بما يتسق مع الميل البريتوني لهذه الأنماط النسيجية في سلاسل التشريح [211].

الرقم الذي يهم التجارب الوقائية في القسم 12 هو الخطر بعد ورم أولي pT4. في 200 سرطان T4 مستأصل، وُجدت نقائل بريتونية متزامنة لدى 23% وتطورت نقائل بريتونية لاحقة لدى 21% من المعرضين للخطر، أي نحو مريض واحد من كل خمسة؛ ولم ينبئ أي متغير بالنقائل البريتونية اللاحقة تحديدًا [212]. وأفردت مراجعة منهجية لـ16 دراسة منخفضة الجودة (نقائل بريتونية ناكسة 8–75%) النقائل البريتونية المتزامنة المستأصلة والنقائل المبيضية المعزولة والورم الأولي المنثقب بوصفها الحالات ذات الخطر الزائد الحقيقي [213].

مع العلاج الجهازي وحده يكون الإنذار أسوأ منه في المرض أحادي الموقع الآخر. في تحليل ARCAD المجمّع لـ10,553 مريضًا في 14 تجربة طور 3 للخط الأول، حمل المرض المعزول غير البريتوني بقاءً أفضل من النقائل البريتونية المعزولة (HR معدَّلة 0.75، 0.63–0.91؛ p=0.003)، وكانت النقائل البريتونية مع موقعين آخرين أو أكثر الأسوأ (HR 1.40، 1.14–1.71)[214]. وتُظهر السلاسل الجراحية التدرج نفسه: كان البقاء الوسيط لدى المرضى المستبعدين من الاختزال الخلوي عند تنظير البطن بسبب المرض الواسع 14 شهرًا (فاصل الثقة 95% 10–18) مقابل 36 شهرًا (27–45) لدى من عُدّوا مناسبين [215].

التصوير وتنظير البطن التشخيصي والجراحة الاستكشافية الثانية

يقلل التصوير المقطعي المحوسب تدريج المرض البريتوني بصورة منهجية: كُشفت العقيدات دون 0.5 سم بحساسية 11% مقابل 94% للعقيدات فوق 5 سم، وقلل مؤشر PCI الشعاعي بصورة ذات دلالة من تقدير PCI الجراحي (p<0.001)[216]. ورفعت إضافة الرنين المغناطيسي بمتتاليات الانتشار الموزون حساسية قارئين من 63% إلى 81% ومن 44% إلى 81%، وخفضت متوسط الخطأ في PCI من 4.89 إلى 3.96 (p=0.010)[217]. وبلغ PET/MRI حساسية 0.97 مقابل 0.54 للتصوير القياسي في فوج استباقي مختلط [218].

ولأن أيًا من الوسائل لا يُحصي العقيدات الملّيمترية، أصبح تنظير البطن التشخيصي الحكم في قابلية الاستئصال. في 184 مريضًا هولنديًا متتاليًا، أعطى رؤية جيدة للحجاب الحاجز والحوض والأمعاء الدقيقة لدى 75%، وحُوِّل إلى جراحة مفتوحة لدى 13%، واستبعد 50.5% من الاختزال الخلوي، غالبًا لعدم وجود نقائل بريتونية (37% من الاستبعادات) أو لأن PCI كان 20 أو أكثر (35%)، مع 2.7% مضاعفات كبرى ودون وفيات [215].

تمد الجراحة الاستكشافية الثانية هذا المنطق إلى المرضى عالي الخطورة دون مرض ظاهر. في سلسلة غوستاف روسي، خضع 29 مريضًا عالي الخطورة لفتح بطن مخطط له عند 13 شهرًا؛ ووُجدت نقائل بريتونية وعولجت باختزال خلوي كامل وHIPEC لدى 55%، مع مراضة من الدرجة III–IV بنسبة 14% [219]. وبرّر هذا المردود تجربة PROPHYLOCHIP، التي أظهرت نتيجتها السلبية (القسم 12.3) أن اكتشاف المرض مبكرًا لم يحسّن البقاء الخالي من المرض.

تقييم درجة المرض: PCI واكتمال الاختزال الخلوي وPSDSS

يقيّم مؤشر السرطان البريتوني (PCI) أكبر آفة في كل منطقة من 13 منطقة (تسع بطنية حوضية وأربع في الأمعاء الدقيقة) من 0 إلى 3 (لا شيء؛ حتى 0.5 سم؛ حتى 5 سم؛ أكثر من 5 سم أو متلاحمة)، فيعطي 0–39؛ ويسجل مقياس اكتمال الاختزال الخلوي (CC) المرض المتبقي بوصفه CC-0 (لا شيء مرئي) أو CC-1 (أقل من 2.5 مم) أو CC-2 (2.5 مم إلى 2.5 سم) أو CC-3 (أكبر)[43]. ويُعدّ CC-0/1 كاملًا لأن 2.5 مم هو عمق الاختراق المفترض للعلاج الكيميائي داخل الصفاق.

حدد تحليلان فرنسيان العتبات المستخدمة. من بين 180 مريضًا أُدخلوا غرفة العمليات بقصد الشفاء، تحقق الاختزال الخلوي الكامل لدى 139 (متوسط PCI 11) ولم يتحقق لدى 41 (متوسط PCI 23)؛ وكان البقاء لثلاث سنوات 52% مقابل 7%، لكن عند مقارنة المنحنيات نقطة بنقطة لم تعد تفترق فوق PCI 17 (HR 0.64، 0.38–1.09)[220]. وفي 173 مريضًا عولجوا بصورة موحدة كانت العلاقة خطية (HR 1.1 لكل نقطة PCI؛ البقاء لخمس سنوات 41%): الجراحة مستطبة عمومًا دون 12، ومضاد استطباب فوق 17، وفردية بين الاثنين [221]. وتستخدم الإرشادات الهولندية حدًا أعلى قدره 20 [222]، وضمّت PRODIGE 7 حتى 25 [24]، وتضع GECOP-MMC سقفًا عند 20 [223]؛ فـ"استبعاد PCI فوق 20" ممارسة إجماعية لا حد فاصل مصادق عليه. وتُعرض مواقف الإرشادات بشأن الاختزال الخلوي وHIPEC (ESMO وNCCN والهولندية وPSOGI) في القسم 12.4.

يجمع مقياس شدة مرض السطح البريتوني (PSDSS) الأعراض والامتداد الشعاعي ونسيج الورم الأولي في أربع مراحل قبل الجراحة [224]؛ وفي تقييم ASPSM لـ1,013 مريضًا، كان البقاء الوسيط بعد الاختزال الخلوي وHIPEC 86 و43 و29 و28 شهرًا للمراحل I–IV، مقابل 45 و19 و8 و6 أشهر دون جراحة [225]. وهو يطبّق التجارب جيدًا لكنه لم يزح PCI الجراحي ومقياس CC.

نتائج جراحة الاختزال الخلوي

النمط على مدى عقدين متسق: يصل 80–85% من المرضى الذين يُدخلون غرفة العمليات إلى اختزال خلوي كامل، ويصاب واحد من كل أربعة إلى واحد من كل ثلاثة بمضاعفة من الدرجة III أو أسوأ وفق كلافيان–ديندو، والوفيات المحيطة بالجراحة 1–3%، والبقاء الوسيط بعد الاختزال الخلوي الكامل 33–43 شهرًا مع بقاء لـ5 سنوات بنسبة 27–41%. في 211 مريضًا هولنديًا، كان لدى 25.1% مراضة من الدرجة ≥3، تنبأت بها الجراحة السابقة الواسعة (OR 4.3) والتدخين (OR 4.0) وضعف الحالة الأدائية (OR 2.9)[230]. وفي NSQIP، كانت الوفيات خلال 30 يومًا بعد 1,822 إجراء CRS/HIPEC 1.1%، مقابل 2.5% بعد استئصال البنكرياس والاثني عشر [231].

هل يضيف الاختزال الخلوي إلى العلاج الجهازي؟ الأدلة المعشّاة

قارنت تجربة معشّاة واحدة استراتيجية جراحية بالعلاج الجهازي وحده. وزّعت التجربة الهولندية 105 مرضى عشوائيًا إلى فلورويوراسيل–ليوكوفورين مع جراحة تلطيفية أو دونها، أو إلى اختزال خلوي مع HIPEC بالميتومايسين C يليه العلاج الكيميائي نفسه؛ وكان البقاء الوسيط 12.6 مقابل 22.3 شهرًا (p=0.032)، مع وفيات مرتبطة بالعلاج بنسبة 8% [232]. وعند نحو 8 سنوات صمد الفرق: البقاء الوسيط الخالي من التقدم 7.7 مقابل 12.6 شهرًا (p=0.020)، والبقاء النوعي للمرض 12.6 مقابل 22.2 شهرًا (p=0.028)، والبقاء لـ5 سنوات 45% بعد الاستئصال الكامل [233]. ويترتب على ذلك تحفظان: كان المقارن فلورويوراسيل وحده، قبل الأوكساليبلاتين والإيرينوتيكان والعوامل البيولوجية؛ وجمعت الذراع التجريبية الاختزال الخلوي وHIPEC معًا، فلم تعزل التجربة، التي تُستشهد بها عادةً دليلًا على HIPEC، أي شيء.

لم تكرر أي تجربة المقارنة؛ فقد زال التكافؤ. جمعت مراجعة منهجية عام 2025 دراستين معشّاتين وتسع دراسات غير معشّاة (3,316 مريضًا) وقدّرت نسبة خطر للبقاء الكلي 0.447 (0.387–0.595) لصالح الاختزال الخلوي، دون تغاير، وبيقين متوسط وفق تقييم GRADE للمؤلفين بعد الخفض بسبب التغاير السريري وخطر التحيز [234]. والانتقاء يضخّم كل مقارنة من هذا النوع. وحكم المؤلفين هو أن فائدة الاختزال الخلوي الكامل لدى المرضى المنتقين حقيقية لكن حجمها غير مؤكد، وأن بقاءً وسيطًا يبلغ نحو 40 شهرًا، تكرر في ذراعي PRODIGE 7 وCAIRO6 كلتيهما، هو التوقع الأكثر موثوقية الذي يمكن تقديمه للمريض.

تجيب CAIRO6 عن سؤال مختلف. فقد وزّعت 358 مريضًا ذوي نقائل بريتونية فقط قابلة للاستئصال في عشرة مراكز هولندية وبلجيكية عشوائيًا إلى علاج جهازي محيط بالجراحة (قائم على الأوكساليبلاتين أو الإيرينوتيكان، مع بيفاسيزوماب) مع CRS-HIPEC، أو CRS-HIPEC مباشرةً. كان البقاء الكلي الوسيط 44 شهرًا (30–54) مقابل 39 شهرًا (31–46)، HR 0.85 (0.62–1.15)، p=0.28؛ وكانت المراضة الكبرى خلال 90 يومًا 36% مقابل 26%، وأصيب 57% من المرضى الذين بدؤوا العلاج الجهازي بسمية من الدرجة 3–5 [229]. تلقت الذراعان كلتاهما HIPEC، فالتجربة لا تقول شيئًا عن HIPEC؛ بل تقول إن العلاج الكيميائي الروتيني المحيط بالجراحة لا يمكن التوصية به لجميع المرضى القابلين للاستئصال.

الانتقاء: PCI والاكتمال والعقد ونقائل الكبد والمركز

في السلسلة الفرنسية متعددة المراكز كانت العوامل المواتية المستقلة الاختزال الخلوي الكامل وPCI المحدود وغياب الإصابة العقدية والعلاج الكيميائي المساعد [226]. وتناولت دراسة حالات وشواهد مسألة عدد نقائل الكبد المتوافق مع قصد الشفاء، شملت 37 مريضًا ذوي نقائل بريتونية ونقائل كبدية متزامنة قورنوا بـ61 مريضًا ذوي نقائل بريتونية فقط: كان البقاء لثلاث سنوات 40% مقابل 66% (p=0.04)، وحملت حالة pN+ نسبة أرجحية 3.3 للبقاء السيئ، وكان البقاء الوسيط 76 شهرًا عند PCI دون 12 دون نقائل كبدية، و40 شهرًا عند PCI دون 12 مع نقيلة أو اثنتين، و27 شهرًا عند PCI 12 أو أكثر أو ثلاث نقائل كبدية أو أكثر [235]. والقاعدة القائلة إن نقيلة كبدية أو اثنتين قابلتين للاستئصال مع PCI منخفض لا تستبعد الاختزال الخلوي لا تستند إلى دعم معشًّى، إذ استبعدت PRODIGE 7 وCAIRO6 المرض خارج الصفاق.

منحنى التعلم طويل: وضع تحليل معدَّل للخطر لـ420 إجراءً الكفاءة المؤسسية، المعرَّفة بمعدلات مقبولة للاختزال الخلوي غير الكامل والمراضة من الدرجة 3–5، عند نحو 140 حالة [236]. ولهذا تقصر هولندا العملية على تسعة مراكز ضمن بروتوكول وطني [227]، ولهذا أوصى بيان PSOGI لعام 2021 بإحالة كل مريض ذي نقائل بريتونية محتملة الاستئصال إلى مركز خبير سواء أُعطي HIPEC أم لا [237].

انتقاء مريض للاختزال الخلوي: ما تدعمه الأدلة

1. يحدد PCI الجراحي واكتمال الاختزال الخلوي البقاء؛ والتصوير يقلل من تقدير كليهما، لذا تستند القرارات إلى موجودات تنظير البطن أو فتح البطن [216,220].
2. دون PCI 12 يكون الاختزال الخلوي مستطبًا عمومًا، وفوق 17 نادرًا ما يكون مبررًا؛ ولا تستبعده نقيلة كبدية أو اثنتان قابلتان للاستئصال مع PCI منخفض [221,235].
3. تستند الفائدة الحديثة للجراحة على العلاج الجهازي إلى بيانات رصدية متوسطة اليقين؛ وأضاف العلاج الكيميائي الروتيني المحيط بالجراحة سمية دون بقاء في CAIRO6 [229,234].

HIPEC: تقييم الأدلة

الأساس الدوائي والنظامان العلاجيان

يفترض HIPEC أن الحاجز البريتوني–البلازمي يسمح بتراكيز داخل الصفاق تفوق بكثير التعرض الجهازي، وأن فرط الحرارة (42 °C في التجارب أدناه) يعزز السمية الخلوية والاختراق، وأن المرض المتبقي بعد الاختزال الخلوي CC-0/1 يقع ضمن الملّيمتر الذي يصل إليه الدواء. في دراسة تصعيد جرعة شملت 20 مريضًا بالأوكساليبلاتين بجرعة 460 mg/m² عند 42–44 °C لمدة 30 دقيقة، امتُص نصف الجرعة أثناء التروية، وكان التركيز البريتوني 25 ضعف البلازما، والاختراق داخل الورم 17.8 ضعف ما في النسيج غير المعرض [238]. وتعكس التروية القصيرة الامتصاص السريع؛ وثمنها زمن تعرض هو جزء يسير من زمن الميتومايسين C، الذي يعطيه البروتوكول الهولندي بجرعة 35 mg/m² على مدى 90 دقيقة، وهو النظام الذي سمّاه إجماع PSOGI لعام 2022 بوصفه المفضل [44]؛ واستخدمت HIPECT4 جرعة 30 mg/m² على مدى 60 دقيقة [27]. وأفضل دليل تجريبي على أن HIPEC يضيف إلى الاختزال الخلوي هو نموذج جرذي أعطى فيه الاختزال الخلوي وحده بقاءً وسيطًا 43 يومًا مقابل 97 يومًا مع الميتومايسين C بجرعة 35 mg/m² [239]؛ والفجوة بين ذلك النموذج والعيادة هي موضوع هذا القسم.

PRODIGE 7: التجربة التي عزلت HIPEC

PRODIGE 7، التي أجرتها مجموعتا UNICANCER-GI وBIG-RENAPE، هي التجربة الوحيدة التي اختبرت HIPEC بوصفه المتغير الوحيد. في 17 مركزًا فرنسيًا بين عامي 2008 و2014، وُزّع 265 مريضًا بأعمار 18–70 سنة مع PCI 25 أو أقل واختزال خلوي كامل أو شبه كامل (متبقٍّ أقل من 1 مم) عشوائيًا في غرفة العمليات إلى HIPEC بالأوكساليبلاتين (360 mg/m² مغلق أو 460 mg/m² مفتوح، 30 دقيقة) أو دون HIPEC؛ وتلقى الجميع 6 أشهر من العلاج الكيميائي الجهازي [24]. بعد متابعة وسيطة 63.8 شهرًا، كان البقاء الكلي الوسيط 41.7 شهرًا (36.2–53.8) مع HIPEC و41.2 شهرًا (35.1–49.7) دونه (HR 1.00، فاصل الثقة 95.37% 0.63–1.58؛ p=0.99). وكانت الوفيات المرتبطة بالعلاج عند 30 يومًا 2% في كل ذراع. وكانت الأحداث من الدرجة 3 أو أسوأ متماثلة عند 30 يومًا (42% مقابل 32%، p=0.083) لكنها أكثر تواترًا مع HIPEC عند 60 يومًا (26% مقابل 15%، p=0.035)[24]. والوسيط البالغ 41 شهرًا في الذراعين كلتيهما هو الرسالة الثانية للتجربة: الاختزال الخلوي الكامل مع العلاج الجهازي الحديث ينتج البقاء الذي كان يُنسب سابقًا إلى الجمع بينهما.

وجد تحليل لاحق أن المرضى ذوي PCI 11–15 كان لديهم بقاء وسيط 41.6 شهرًا مع HIPEC مقابل 32.7 شهرًا دونه (p=0.0209)، ولهذا السبب تطبّق GECOP-MMC حسب هذا النطاق [223]. والإشارة مولِّدة للفرضيات: لم تكن المجموعة الفرعية محددة مسبقًا ولا ذات قوة إحصائية كافية، وفُحصت طبقات عدة دون تصحيح، ولا توجد آلية تفسر أثرًا دوائيًا عند PCI 11–15 دون 1–10. ويضيف المنتقدون أن العلاج الجهازي السابق القائم على الأوكساليبلاتين ربما انتقى مرضًا مقاومًا، وأن نظام الـ30 دقيقة يختلف عن الميتومايسين C لمدة 90 دقيقة، وأن البقاء الكلي نقطة نهاية غير دقيقة لتدخل موضعي إقليمي [223,240]. تحدّ هذه الاعتبارات من الصلاحية الخارجية للتجربة بالنسبة للميتومايسين C؛ لكنها لا تنقذ HIPEC بالأوكساليبلاتين، الذي رفضته لجنة PSOGI لعام 2022 بإجماع سلبي قوي [44].

HIPEC الوقائي والمساعد: PROPHYLOCHIP وCOLOPEC وHIPECT4

وزّعت PROPHYLOCHIP-PRODIGE 15 عشوائيًا 150 مريضًا في 23 مستشفى فرنسيًا، جميعهم ذوو نقائل بريتونية موضعية متزامنة مستأصلة أو نقائل مبيضية أو ورم أولي منثقب ودون نكس بعد 6 أشهر من العلاج الكيميائي المساعد، إلى المراقبة أو فتح بطن استكشافي ثانٍ منهجي مع HIPEC بالأوكساليبلاتين. كان البقاء الخالي من المرض لثلاث سنوات 53% (41–64) مع المراقبة و44% (33–56) مع الجراحة الاستكشافية الثانية (HR 0.97، 0.61–1.56)؛ وأصيب 41% من المرضى الذين أُجريت لهم الجراحة بمضاعفات من الدرجة 3–4 [25]. فالمراقبة مع علاج النكس عند ظهوره فعّالة بالقدر نفسه وأقل مراضة بكثير.

وزّعت COLOPEC عشوائيًا 204 مرضى بسرطان قولون cT4 أو pT4 N0–2 M0 أو منثقب في تسعة مراكز هولندية إلى HIPEC مساعد بالأوكساليبلاتين (460 mg/m²، 30 دقيقة، أُعطي بعد 5–8 أسابيع من الاستئصال لدى 91%) مع علاج كيميائي جهازي، أو العلاج الكيميائي وحده، مع تنظير بطن عند 18 شهرًا. كان البقاء الخالي من النقائل البريتونية عند 18 شهرًا 80.9% (73.3–88.5) مقابل 76.2% (68.0–84.4) (p=0.28)؛ وشُخّصت النقائل البريتونية لدى 19% و23%، ووُجدت 9 من حالات ذراع HIPEC الـ19 عند الاستكشاف الذي سبق HIPEC المخطط له، أي إن نحو نصف المرض "اللاحق" كان موجودًا أصلًا عند 5–8 أسابيع [241]. وعند 5 سنوات، كان البقاء الكلي 69.6% مقابل 70.9% (p=0.69)، والبقاء الخالي من المرض 55.7% مقابل 52.3% (p=0.88)، ونقطة نهاية النقائل البريتونية 63.9% مقابل 63.2% (p=0.91، كما ورد في الملخص المنشور، الذي تبعه تصويب في 2026)؛ وخلص الباحثون إلى أن HIPEC المساعد مكانه التجارب فقط [26].

توصلت HIPECT4 إلى الاستنتاج المعاكس بدواء ونقطة نهاية مختلفين. في 17 مركزًا إسبانيًا، وُزّع 184 مريضًا بسرطان قولون cT4 N0–2 M0 عشوائيًا إلى الاستئصال مع HIPEC بالميتومايسين C أثناء الجراحة (30 mg/m²، 60 دقيقة) أو الاستئصال وحده، كلاهما مع علاج كيميائي مساعد. كان الضبط الموضعي الإقليمي لثلاث سنوات، وهو نقطة النهاية الأولية، 97.6% مع HIPEC مقابل 87.6% دونه (p=0.03؛ HR 0.21، 0.05–0.95)، وأكبر في المجموعة الفرعية المؤكدة pT4 (98.3% مقابل 82.1%؛ HR 0.09، 0.01–0.70)؛ ولم يختلف البقاء الخالي من المرض (81.2% مقابل 78.0%؛ HR 0.71، 0.41–1.22) ولا البقاء الكلي (91.7% مقابل 92.9%؛ HR 0.79، 0.26–2.37)، ولا المراضة [27]. ووجد تحليل تلوي لبيانات المرضى الفردية جمع COLOPEC وHIPECT4 (386 مريضًا) نكسًا موضعيًا إقليميًا عند 36 شهرًا بنسبة 16.0% مع HIPEC و21.2% دونه (p=0.295)، مع انخفاض ذي دلالة فقط في المجموعة الفرعية المحددة مسبقًا للجانب الأيمن (HR 0.56، 0.48–0.67)، ودون فرق في البقاء [242]. وبالتالي قد يقلل الميتومايسين C أثناء الجراحة لمرة واحدة النكس البريتوني بعد ورم أولي T4، لكن ذلك لم يُترجَم إلى بقاء، وتختلف التجربتان في الدواء والتوقيت ونقطة النهاية.

كيف استجابت الإرشادات

تنص إرشادات ESMO، كما وردت في تكييفها لعموم آسيا، على أنه حيثما تقتصر النقيلة على الصفاق ينبغي إجراء جراحة اختزال خلوي كاملة [II, A] وأن HIPEC "يمكن اعتباره إجراءً تجريبيًا لا يزال يتعين التحقق منه في التجارب السريرية"[47,243]. وتنص إرشادات NCCN، كما اقتُبست في مناظرة عام 2025، على أن جراحة الاختزال الخلوي و/أو العلاج الكيميائي داخل الصفاق "يمكن النظر فيهما في المراكز ذات الخبرة لمرضى منتقين ذوي نقائل بريتونية محدودة يمكن تحقيق استئصال R0 لديهم"[244]. وتتخذ وحدة الإرشادات الهولندية (2022) الرأي المعاكس: فهي توصي بالنظر في CRS/HIPEC للنقائل البريتونية المعزولة مع PCI دون 20، وتوجّه إلى الميتومايسين C بعد علاج تحريضي يحتوي على الأوكساليبلاتين، وتنص على أن CRS/HIPEC الأولي بالميتومايسين C يبقى المعيار في هولندا لأن PRODIGE 7 لا تقول شيئًا عن الجراحة المباشرة مع الميتومايسين C لمدة 90 دقيقة [222]. وسجل استطلاع PSOGI لخبراء من 18 بلدًا تحولًا إلى الميتومايسين C، وترويات أطول، وإحالات أقل، وحذف HIPEC من بعض الإرشادات الوطنية بعد PRODIGE 7 [237]، وخلص إجماع PSOGI لعام 2022، الذي صنّف الأدلة لـ9 من 10 أسئلة بأنها ضعيفة أو ضعيفة جدًا، إلى أن HIPEC "يمكن التوصية به بصورة مشروطة" مع البروتوكول الهولندي بالميتومايسين C بوصفه النظام المفضل [44]. والخلاف صريح: تصف ESMO الـHIPEC بأنه تجريبي، وتعدّ الإرشادات الهولندية وPSOGI الـHIPEC بالميتومايسين C معيارًا أو موصى به بصورة مشروطة، وتقف NCCN بينهما.

الميتومايسين C مقابل الأوكساليبلاتين: المقارنات الرصدية

تشير الأدبيات الرصدية في الاتجاهين. لم يجد تحليل ASPSM فرقًا إجماليًا لكنه وجد أفضلية كبيرة للميتومايسين C في المرض منخفض الشدة؛ ووجدت سلسلة سيدني وسجل الـ39 مركزًا العكس، إذ ارتبط الأوكساليبلاتين ببقاء وسيط أطول بـ8–27 شهرًا بعد التعديل وارتبط الميتومايسين C بوفيات أعلى خلال 90 يومًا [228,245,246]. وتفسر المراجعة المنهجية لماذا لا يمكن تفسير أي من ذلك: تلقت أفواج الأوكساليبلاتين في أغلب الأحيان علاجًا مساعدًا سابقًا قائمًا على الأوكساليبلاتين وترويات أقصر، وتبع النظام العلاجي العادة المؤسسية [247]. وحكم المؤلفين هو أنه لا يمكن لأي مقارنة رصدية أن تثبت أن الميتومايسين C كان سينجح حيث أخفق الأوكساليبلاتين؛ فالتفضيل الحالي يستند إلى علم الأدوية والتقليد، لا إلى دليل على الفعالية.

التجارب الجارية وPIPAC والحكم الإجمالي

ستجيب GECOP-MMC عن السؤال الذي تركته PRODIGE 7 مفتوحًا: يوزّع 31 مركزًا إسبانيًا المرضى عشوائيًا أثناء الجراحة، بعد اختزال خلوي كامل مع PCI 20 أو أقل، إلى HIPEC بالميتومايسين C عالي الجرعة أو لا شيء، مطبّقين حسب PCI 1–10 و11–15 و16–20، مع البقاء الخالي من النكس البريتوني لثلاث سنوات نقطةَ نهاية أولية [223]. وأغلقت ICARuS فوجها لسرطان القولون والمستقيم حالما عُرضت PRODIGE 7 ولم تبلغ إلا في ملخص [248]؛ ولم تجد هذه المراجعة أي تحديث طويل الأمد محكّم لـPRODIGE 7.

يقدّم PIPAC (العلاج الكيميائي الرذاذي المضغوط داخل الصفاق) أوكساليبلاتين منخفض الجرعة على شكل رذاذ بتنظير البطن وبصورة متكررة لمرضى النقائل البريتونية غير القابلة للاستئصال. ووجدت مراجعة لـ45 دراسة (1,810 إجراءات، أورام أولية متنوعة) أحداثًا ضائرة فوق الدرجة 2 بعد 12–15% من الإجراءات، وفي سرطان القولون والمستقيم استجابات موضوعية بنسبة 71–86% مع بقاء وسيط 16 شهرًا، مستمدة بالكامل تقريبًا من سلاسل أحادية الذراع [45]. وفي أول تجربة استباقية للعلاج الأحادي في سرطان القولون والمستقيم (20 مريضًا، 59 إجراءً)، وقعت أحداث كبرى مرتبطة بالعلاج لدى 15% بما فيها وفاة واحدة محتملة الصلة، وكانت الاستجابة الشعاعية 0%، وكان البقاء الوسيط الخالي من التقدم والكلي 3.5 و8.0 أشهر [249]؛ وحافظت تجربة طور II تناوب بين PIPAC والعلاج الجهازي للخط الأول على معظم النتائج التي يبلّغ عنها المرضى [250]. ولم تبلغ أي تجربة معشّاة لـPIPAC في النقائل البريتونية لسرطان القولون والمستقيم؛ فالأدلة من الطور I–II والاستطباب تلطيفي، ضمن التجارب.

HIPEC في سرطان القولون والمستقيم: خلاصة المؤلفين

1. جراحة الاختزال الخلوي هي المكوّن الفعّال: فقد بلغ كلا ذراعي PRODIGE 7 وCAIRO6 بقاءً وسيطاً يقارب 40 شهراً بعد الاختزال الخلوي الكامل [24,229].
2. يضيف HIPEC بالأوكساليبلاتين لمدة 30 دقيقة مراضة من دون فائدة في البقاء (HR 1.00؛ مضاعفات الدرجة ≥3 خلال 60 يوماً 26% مقابل 15%)، ولا ينبغي إعطاؤه خارج تجربة سريرية، وهو موقف تشاركه ESMO وإجماع PSOGI لعام 2022 [24,44,243].
3. يفشل HIPEC الوقائي: لم تحسّن جراحة النظرة الثانية مع HIPEC البقاء الخالي من المرض في PROPHYLOCHIP، ولم يحسّن HIPEC المساعد بالأوكساليبلاتين أي نقطة نهاية عند 5 سنوات في COLOPEC [25,26].
4. لم يثبت HIPEC بالميتومايسين C في تجربة معشاة للنقائل البريتونية المستقرة؛ والإشارة المعشاة الوحيدة هي نقطة نهاية السيطرة الموضعية الإقليمية في HIPECT4 بعد ورم أولي T4 (HR 0.21)، من دون فرق في البقاء [27,242].
5. حيث يكون HIPEC بالميتومايسين C معياراً، كما في هولندا، فهو خيار سياساتي بانتظار GECOP-MMC؛ وحيث لا يكون كذلك، لا يخسر المرضى شيئاً ثابتاً مقارنة بالاختزال الخلوي الكامل وحده في مركز عالي الحجم [222,223].

العلاج الجهازي والجرّاح

يُختار العلاج الجهازي لسرطان القولون النقيلي بحسب الملف الجزيئي وجانب الورم، ويحتاج الجرّاح إلى إلمام كافٍ بهذا الإطار لتوقيت الجراحة، والتعرف على التحول إلى القابلية للاستئصال، وفهم ما تفعله الأدوية بالكبد الذي سيُستأصل. أما استئصال النقائل نفسه فيُتناول في موضع آخر من هذه المراجعة.

إطار الخط الأول للمرض النقيلي

في الأورام ذات النمط البري لـRAS وBRAF يُحكم الاختيار بين الجسم المضاد لـEGFR والبيفاسيزوماب بجانب الورم. في PARADIGM (802 مريض بنمط RAS البري)، حسّن البانيتوموماب مع mFOLFOX6 وسيط البقاء الإجمالي مقارنة بالبيفاسيزوماب في الأورام اليسرى (37.9 مقابل 34.3 شهراً؛ HR 0.82، فاصل الثقة 95% 0.68–0.99) وإجمالاً (36.2 مقابل 31.3 شهراً؛ HR 0.84، 0.72–0.98)، ورفع معدل الاستئصال الشافي في المرض الأيسر من 11.6% إلى 18.3%[81]. وأشارت التجارب الأقدم في الاتجاه نفسه من دون أن تكون حاسمة: وجدت FIRE-3 بقاءً إجمالياً أطول مع FOLFIRI زائد السيتوكسيماب (28.7 مقابل 25.0 شهراً؛ HR 0.77، 0.62–0.96)[251]، في حين لم تجد CALGB/SWOG 80405 فرقاً ذا دلالة (30.0 مقابل 29.0 شهراً؛ HR 0.88، 0.77–1.01)[252]. في المرض الطافر لـRAS أو الأيمن يكون البيفاسيزوماب هو الشريك، ويُستخدم النظام الثلاثي في المرضى اللائقين عندما يكون عمق الاستجابة مهماً: في TRIBE2، أطال FOLFOXIRI زائد البيفاسيزوماب الأولي مع إعادة إدخاله عند التقدم البقاء الخالي من التقدم 2 مقارنة بالأنظمة الثنائية المتتابعة (19.2 مقابل 16.4 شهراً؛ HR 0.74، 0.63–0.88) على حساب مزيد من الإسهال من الدرجة 3–4 (17% مقابل 5%) وقلة العدلات (50% مقابل 21%)[253].

العلاج المناعي في مرض dMMR/MSI-H والجراحة بعد العلاج المناعي

عشّأت KEYNOTE-177 307 مرضى بسرطان قولون ومستقيم نقيلي dMMR/MSI-H غير معالَج إلى البيمبروليزوماب أو العلاج الكيميائي: فتضاعف البقاء الخالي من التقدم (16.5 مقابل 8.2 شهراً؛ HR 0.60، فاصل الثقة 95% 0.45–0.80)[60]. وفي التحليل النهائي (وسيط المتابعة 44.5 شهراً) لم يُبلَغ وسيط البقاء الإجمالي مقابل 36.7 شهراً (HR 0.74، 0.53–1.03)؛ ولم تُثبت الأفضلية الرسمية، وهو ما عزاه الباحثون إلى عبور 60% من مرضى العلاج الكيميائي إلى العلاج المضاد لـPD-1، وكانت الأحداث المرتبطة بالعلاج من الدرجة 3 أو أسوأ 22% مقابل 66%[61]. وفي CheckMate 8HW، أعطى النيفولوماب زائد الإيبيليموماب بقاءً خالياً من التقدم عند 24 شهراً بنسبة 72% مقابل 14% مع العلاج الكيميائي [254] وتفوّق على النيفولوماب وحده (HR 0.62، 0.48–0.81) مع أحداث من الدرجة 3–4 بنسبة 22% مقابل 14%[256]؛ وأفاد التحليل النهائي لعام 2026 بنسب خطر للبقاء الإجمالي بلغت 0.61 (0.46–0.82) مقابل النيفولوماب و0.37 (0.24–0.57) مقابل العلاج الكيميائي [257].

تثير هذه النتائج أسئلة جراحية لم تتناولها التجارب. فكثيراً ما لا يحتوي المرض المتبقي شعاعياً بعد حصار نقاط التفتيش على ورم حي: من بين 121 مريضاً بسرطان قولون ومستقيم dMMR متقدم، خضع 14 للاستئصال بعد العلاج المناعي وكان لدى 13 منهم استجابة مرضية كاملة، رغم أن 12 منهم كان لديهم ورم متبقٍ في التصوير قبل الجراحة؛ وخلص المؤلفون إلى أن الورم الشعاعي المتبقي قد لا يستلزم استئصالاً منهجياً [258]. وقد يكون التضخم الشعاعي المبكر تقدماً كاذباً، لذا ينبغي أن يستند قرار التخلي عن العلاج المناعي وإجراء الجراحة إلى حالة MMR مؤكدة، وتصوير متكرر، وخزعة حيثما أمكن [259]. وتزيد بيانات المرض غير النقيلي المعضلة حدة. ففي NICHE-2، تلقى 111 مريضاً بسرطان قولون dMMR متقدم موضعياً جرعة واحدة من الإيبيليموماب وجرعتين من النيفولوماب قبل استئصال القولون: حدثت استجابة مرضية كبرى في 95% واستجابة مرضية كاملة في 68%[6]، وعند 58.7 شهراً كان البقاء الخالي من المرض عند 3 سنوات والبقاء الإجمالي عند 5 سنوات كلاهما 100%[158]. وعبر ست سلاسل علاج مساعد سابق، تراوحت الاستجابة المرضية الكاملة بين 44% و78%[260]، وفي دراسة من المرحلة الثانية للبيمبروليزوماب المساعد السابق اختار 10 مرضى سنة من البيمبروليزوماب والمراقبة بدلاً من الجراحة [261]. لا يوجد لسرطان القولون تعريف مُصادَق عليه للاستجابة السريرية الكاملة ولا تجربة لحفظ العضو بنقاط نهاية للبقاء، لذا يبقى الاستئصال هو المعيار بعد العلاج المناعي المساعد السابق (حكم المؤلفين). ويجب استبعاد الأحداث الضائرة المرتبطة بالمناعة (التهاب القولون، التهاب النخامية، قصور الكظر) قبل التخدير؛ أما العملية نفسها فليست أكثر مراضة بعد علاج مناعي قصير الأمد [6,260].

BRAF V600E وHER2 وKRAS G12C

تحمل طفرة BRAF V600E، المتركزة في المرض الأيمن وفي كبار السن والمرض المرتبط بـdMMR، أسوأ إنذار بين المجموعات الفرعية الجزيئية الشائعة. في BEACON، تلقى مرضى سبق علاجهم الإنكورافينيب زائد السيتوكسيماب مع البينيميتينيب أو من دونه مقابل علاج كيميائي قائم على الإيرينوتيكان مع السيتوكسيماب: كان وسيط البقاء الإجمالي 9.0 أشهر مع النظام الثلاثي مقابل 5.4 شهراً مع الشاهد (HR 0.52، فاصل الثقة 95% 0.39–0.70)[68]، وفي التحليل المحدَّث ساوى النظام الثنائي النظام الثلاثي (9.3 أشهر في كليهما؛ HR للثنائي 0.61، 0.48–0.77، مقابل 5.9 أشهر مع الشاهد) مع معدل استجابة 19.5% مقابل 1.8%[69]. ونقلت BREAKWATER التوليفة إلى الخط الأول: حسّن الإنكورافينيب والسيتوكسيماب وmFOLFOX6 البقاء الخالي من التقدم (12.8 مقابل 7.1 شهراً؛ HR 0.53، 0.41–0.68) والبقاء الإجمالي (30.3 مقابل 15.1 شهراً؛ HR 0.49، 0.38–0.63) مقارنة بالرعاية المعيارية، مع أحداث ضائرة خطيرة بنسبة 46.1% مقابل 38.9%[70]. والمريض الطافر لـBRAF المستجيب هو فئة جديدة من مرشحي التحول مع خطر مرتفع للنكس المبكر.

يتنبأ تضخيم HER2 بالمقاومة للأجسام المضادة لـEGFR. أعطى التوكاتينيب زائد التراستوزوماب معدل استجابة مؤكداً 38.1% (فاصل الثقة 95% 27.7–49.3) في 84 مريضاً حرونين على العلاج الكيميائي في MOUNTAINEER [74]، وحقق التراستوزوماب ديروكستيكان 5.4 ملغ/كغ 37.8% في DESTINY-CRC02، مع داء رئوي خلالي في 8%[255]. أما KRAS G12C، الموجودة في 3–4% من المرض النقيلي، فيمكن استهدافها بالسوتوراسيب زائد البانيتوموماب، الذي أطال البقاء الخالي من التقدم مقارنة بالتريفلوريدين/تيبيراسيل أو الريغورافينيب في CodeBreaK 300 (5.6 مقابل 2.2 شهراً؛ HR 0.49، 0.30–0.80)[78]؛ وأعطى تحليل البقاء الإجمالي ضعيف القوة الإحصائية HR قدره 0.70 (0.41–1.18)[262]. ليس لأي من هذه العوامل في الخطوط اللاحقة دور محدد حول الجراحة، لكن كلاً منها يمكن أن يعيد فتح باب استئصال النقائل لدى مرضى بعينهم.

العلاج التحويلي ودور الجرّاح في التخطيط

الغرض من العلاج التحويلي هو الاستئصال، لذا يجب أن يمتلك الجرّاح الجدول الزمني. في سلسلة Paul Brousse، استُؤصل 138 (12.5%) من المرضى ذوي نقائل الكبد غير القابلة للاستئصال في البداية بعد العلاج الكيميائي، مع وفيات جراحية 0.7% وبقاء عند 5 و10 سنوات بنسبة 33% و23%، وهو أدنى مما بعد الاستئصال الأولي (48% و30%) [46]. وفي CELIM، رفع العلاج الكيميائي القائم على السيتوكسيماب القابلية للاستئصال من 32% إلى 60% في مراجعة معمّاة وأنتج استئصال R0 في 30–38%[190]. الاستجابة محدودة زمنياً وكذلك الفرصة: توصي ESMO بإعادة تقييم القابلية للاستئصال بانتظام، عملياً كل شهرين تقريباً، بحيث تأتي الجراحة فور أن يصبح المرض قابلاً للاستئصال لا في نهاية دورة محددة سلفاً [47].

السبب الثاني للاستعجال هو إصابة الكبد المرتبطة بالعلاج الكيميائي. يسبب الأوكساليبلاتين انسداداً جيبانياً، شوهد في 78% من الأكباد المعالجة بالأوكساليبلاتين في سلسلة جنيف الأصلية [263]. وفي 406 عمليات استئصال كبد، ارتبط الأوكساليبلاتين بتوسع الجيبانيات (18.9% مقابل 1.9%؛ OR 8.3، فاصل الثقة 95% 2.9–23.6) والإيرينوتيكان بالتهاب الكبد الدهني (20.2% مقابل 4.4%؛ OR 5.4، 2.2–13.5)، ورفع التهاب الكبد الدهني الوفيات خلال 90 يوماً من 1.6% إلى 14.7% (OR 10.5، 2.0–36.4)[264]. الإصابة معتمدة على الجرعة: بلغت المراضة بعد استئصال الكبد الكبير 38% في المعالجين بالعلاج الكيميائي مقابل 13.5% في غير المعالجين وارتبطت بعدد الدورات لا بالنظام العلاجي [265]، وضاعفت تسع دورات أو أكثر قصور الكبد بعد الجراحة (11% مقابل 4%؛ OR 3.90) من دون تحسين الاستجابة المرضية (57% مقابل 55%)[266]. والقواعد المترتبة على ذلك هي ألا يُعالج المرض القابل للاستئصال بأكثر من نحو ست دورات قبل استئصال الكبد، وأن يوقَف البيفاسيزوماب قبل الجراحة بنحو 5–6 أسابيع، وأن تُستأصل النقائل التي تصبح قابلة للاستئصال بعد دورتين أو ثلاث عندئذٍ، لا بعد دورة إضافية لتعزيز الاستجابة (حكم المؤلفين).

استئصال الورم الأولي اللاعرضي في المرض النقيلي غير القابل للاستئصال

نوقش لعقدين ما إذا كان ينبغي إزالة الورم الأولي اللاعرضي قبل العلاج الكيميائي استناداً إلى سلاسل استعادية كانت تحبّذ الاستئصال. وقد أجابت عنه ثلاث تجارب معشاة، كلها سلبية (الجدول). أُوقفت JCOG1007 (iPACS) لعدم الجدوى: كان وسيط البقاء الإجمالي 25.9 شهراً مع الاستئصال زائد العلاج الكيميائي مقابل 26.7 شهراً مع العلاج الكيميائي وحده (HR 1.10، فاصل الثقة 95% 0.76–1.59)، مع ثلاث وفيات بعد الجراحة [28]. وأفادت CAIRO4 أولاً بوفيات خلال 60 يوماً بنسبة 11% بعد الاستئصال الأولي مقابل 3% مع العلاج الجهازي، متركزة في المرضى ذوي الارتفاع في نازعة هيدروجين اللاكتات أو ناقلات الأمين أو العدلات [29]، ثم بوسيط بقاء إجمالي 20.1 مقابل 18.3 شهراً (P = 0.32)[267]. ووجدت تجربتا SYNCHRONOUS وCCRe-IV المدمجتان 16.7 مقابل 18.6 شهراً (HR 0.94، 0.74–1.21)؛ ولم يتلقَّ 24.1% من المرضى المستأصلين علاجاً كيميائياً قط مقارنة بـ6.4% من غير المستأصلين [30]. وتوصي ESMO وNCCN الآن بالعلاج الجهازي أولاً في المريض اللاعرضي [47,56]. والدواعي المتبقية هي المضاعفات التي لا يستطيع العلاج الكيميائي علاجها: النزف المعتمد على نقل الدم، والانسداد (الذي يُدار بالمسارات الواردة في الجزء الثاني من هذه السلسلة، بالدعامة أو التحويل حيثما أمكن)، والانثقاب. ولا يُستأصل الورم الأولي الذي يبقى هادئاً إلا إذا أصبحت النقائل قابلة للاستئصال (الشكل).

العلاج الجهازي: ما يجب أن يحمله الجرّاح إلى الاجتماع متعدد التخصصات

1. الحالة الجزيئية (RAS وBRAF وMMR وHER2) قبل التخطيط للعلاج؛ فهي تحدد النظام العلاجي، واحتمال التحول، وفي أورام dMMR ما إذا كان ينبغي أن تتبع الجراحة العلاج المناعي أصلاً.
2. ينتج العلاج المناعي في مرض dMMR استجابة مرضية كاملة في ثلثي أورام القولون الأولية المستأصلة ومعظم النقائل المستأصلة؛ وليس المرض المتبقي شعاعياً والتضخم المبكر علامتين موثوقتين على ورم حي.
3. العلاج التحويلي سباق ضد إصابة الكبد: أعد التقييم كل شهرين تقريباً، وأجرِ الجراحة عند القابلية للاستئصال، وتجنب أكثر من نحو ست دورات قبل استئصال الكبد.
4. يبقى الورم الأولي اللاعرضي في مكانه: لم تجد ثلاث تجارب معشاة فائدة في البقاء من الاستئصال الأولي، ووجدت إحداها ارتفاعاً بأربعة أضعاف في الوفيات خلال 60 يوماً.

علم الأمراض ومقاييس الجودة الجراحية وctDNA في اتخاذ القرار الجراحي

التقرير المرضي المنظّم

تقرير علم الأمراض هو تدقيق الجرّاح كما هو وثيقة التدريج لدى طبيب الأورام. تحدد مجموعة بيانات التعاون الدولي للإبلاغ عن السرطان، التي طُوّرت مع كلية أخصائيي علم الأمراض الأمريكية والكلية الملكية لأخصائيي علم الأمراض، 18 عنصراً أساسياً (ضرورياً) و7 عناصر غير أساسية (موصى بها)؛ ومجموع العناصر الأساسية هو الحد الأدنى لمعيار الإبلاغ عن كل استئصال للقولون والمستقيم، ويغطي الموقع والنوع والدرجة وعمق الغزو والحواف والغزو اللمفاوي الوعائي وحول العصبي وترسبات الورم والعقد المفحوصة والمصابة وحالة MMR، مع تحديد تبرعم الورم ومستوى التسليخ أيضاً [268]. ويتبع التدريج الطبعة الثامنة من TNM [269]. وتغيّر عنصران. تُصنَّف ترسبات الورم على أنها N1c فقط عند غياب النقائل العقدية؛ ووجدها تحليل تلوي شمل 10,106 مرضى في 22%، مرتبطة دائماً بنتيجة أسوأ وبتأثير أقوى من النقائل العقدية أو الغزو الوريدي خارج الجدار، ودعا إلى إضافة عددها إلى عدد العقد [270]. أما تبرعم الورم، الذي يعرّفه مؤتمر الإجماع الدولي لتبرعم الورم بأنه خلية مفردة أو عنقود يصل إلى أربع خلايا عند الجبهة الغازية، يُعَدّ في بؤرة ساخنة مساحتها 0.785 مم² ويُبلَّغ عنه في ثلاث فئات، فيتنبأ بصورة مستقلة بالنقائل العقدية في سرطان pT1 وبالبقاء في مرض المرحلة الثانية [124].

مقاييس الجودة الجراحية

تحوّل مقاييس الجودة التقرير وقاعدة بيانات التدقيق إلى تغذية راجعة عن العملية (الجدول). يُناقش حصاد العقد اللمفاوية البالغ 12 على الأقل مع الأدلة على استئصال العقد اللمفاوية في الجزء الأول من هذه السلسلة؛ وتضيف نسبة العقد المصابة إلى المفحوصة معلومات إنذارية متى فُحصت 10 عقد على الأقل [271]. ويُدرَّج مستوى الجراحة على العينة: في سلسلة ليدز التي ضمت 399 عينة، كانت 32% في المستوى المساريقي القولوني و44% داخل المساريقا القولونية و24% في مستوى الطبقة العضلية الخاصة، وأزالت الجراحة المساريقية القولونية نسيجاً أكثر (44 مقابل 21 مم من الطبقة العضلية الخاصة إلى الحافة) وارتبطت بميزة مطلقة في البقاء عند 5 سنوات بنسبة 15% مقارنة بجراحة مستوى الطبقة العضلية الخاصة (HR 0.57، فاصل الثقة 95% 0.38–0.85 أحادي المتغير)، وكانت ذات دلالة في التحليل متعدد المتغيرات في المرحلة الثالثة (HR 0.45، 0.24–0.85)[272]. أما الوفيات خلال 30 و90 يوماً وفشل الإنقاذ فهي مقاييس على مستوى المستشفى؛ والأدلة على أن التباين في الوفيات بين المستشفيات يُحرَّك بالإنقاذ أكثر من معدل المضاعفات مبيّنة في الجزء الثاني من هذه السلسلة.

الحمض النووي الورمي الدوّار كأداة جراحية

يكشف الحمض النووي الورمي الدوّار (ctDNA) المرض المتبقي الجزيئي بعد الاستئصال بدقة لا يضاهيها أي اختبار آخر. في 125 مريضاً دنماركياً بمرض من المرحلة الأولى إلى الثالثة، حمل اختبار موجَّه بالورم إيجابي في اليوم 30 بعد الجراحة HR قدره 7.2 (فاصل الثقة 95% 2.7–19.0) للانتكاس، وحملت الإيجابية أثناء المراقبة HR قدره 43.5، وكُشف 14 من 16 انتكاساً (87.5%)، وسبق ctDNA النكس الشعاعي بمتوسط 8.7 أشهر (حتى 16.5)[273]. وفي 96 مريضاً بالمرحلة الثالثة، فصل ctDNA بعد العلاج الكيميائي بين فترتين خاليتين من النكس عند 3 سنوات بنسبة 30% و77%[274]. ووسّعت GALAXY ذلك إلى 1,039 مريضاً بمرض قابل للاستئصال من المرحلة الثانية إلى الرابعة: حملت إيجابية ctDNA عند 4 أسابيع HR قدره 10.0 للنكس وحددت المرضى الذين استفادوا من العلاج الكيميائي المساعد (HR 6.59)[142]؛ وأكد التحديث الذي شمل 2,240 مريضاً التأثير على البقاء الخالي من المرض (HR 11.99) والبقاء الإجمالي (HR 9.68)، وتنبأت التصفية المستدامة لا العابرة أثناء العلاج الكيميائي ببقاء خالٍ من المرض عند 24 شهراً بنسبة 89.0% مقابل 3.3%[143]. وأعطى الاختبار المتسلسل كل 3 أشهر زمن سبق وسيطاً قدره 9.8 أشهر على التصوير المقطعي المحوسب، وميّز معدل ارتفاع ctDNA بين النكس السريع والبطيء [275].

ثلاثة تطبيقات تهم الجرّاح. بعد استئصال النقائل، كان ctDNA قابلاً للكشف في 24% من 54 مريضاً استُؤصلت لديهم نقائل الكبد، وكان البقاء الخالي من النكس أسوأ عند وجوده (HR 6.3، فاصل الثقة 95% 2.58–15.2)، وتنبأ كشفه في نهاية العلاج ببقاء خالٍ من النكس عند 5 سنوات بنسبة 0% مقابل 75.6%[276]. وقبل استئصال النقائل، يحدد ctDNA المرتفع باستمرار مرضاً جهازياً بيولوجياً يُستبعد شفاؤه باستئصال كبد كبير، وإن كان هذا الاستخدام يستند إلى بيانات أترابية فقط. وفي المراقبة، قد يكشف زمن السبق البالغ 8–10 أشهر نكساً قليل النقائل وهو لا يزال قابلاً للاستئصال، لكن ما إذا كان ذلك يتحول إلى بقاء لم يُختبر، وكان أول اختبار معشى للتصرف بناءً على نتيجة إيجابية سلبياً: في ALTAIR، أعطى التريفلوريدين/تيبيراسيل مقابل الدواء الغفل في 243 مريضاً إيجابي ctDNA من دون مرض شعاعي بقاءً خالياً من المرض 9.30 مقابل 5.55 شهراً (HR 0.79، 0.60–1.05)[16]. وتُناقش تجربة DYNAMIC للعلاج المساعد الموجَّه بـctDNA في الأقسام الخاصة بكل مرحلة من هذه المراجعة.

يحكم التفسير قيدان. الاختبارات الموجَّهة بالورم، التي تسلسل الورم المستأصل وتتتبع لوحة طفرات شخصية في البلازما، أكثر حساسية من اللوحات غير الموجَّهة بالورم لكنها تحتاج إلى نسيج وأسابيع من زمن الإنجاز؛ ولكليهما حد أدنى من السلبية الكاذبة، لذا لا تستبعد النتيجة غير القابلة للكشف المرض المتبقي [36]. وفي ما يخص اتخاذ القرار، تذكر ESMO أن كشف المرض المتبقي الجزيئي له صلاحية سريرية عالية لتوقع الانتكاس لكنه لا يمكن أن يوصى به في الممارسة الروتينية لعدم وجود دليل على فائدته في توجيه العلاج [36]، وكذلك تعدّ لجنة NCCN البيانات غير كافية للتوصية بـctDNA خارج تجربة سريرية [56]. والنتيجة الجراحية المترتبة هي أن ctDNA ينبغي أن يُثري مناقشة العلاج المساعد وكثافة المراقبة وتوقيت استئصال النقائل، لكنه لا ينبغي وحده أن يحرم مريضاً من عملية شافية محتملة (حكم المؤلفين).

أنماط النكس وجراحة الإنقاذ والمراقبة

أنماط النكس وتوقيته

النكس بعد استئصال القولون الشافي أقل تواتراً مما أوحت به السلاسل التاريخية. في مجمل السكان السويديين الذين أُجريت لهم الجراحة في 2007–2012، كان النكس عند 5 سنوات 5% في المرحلة الأولى و12% في المرحلة الثانية و33% في المرحلة الثالثة؛ وقصّر الغزو الوعائي وحول العصبي، والجراحة الطارئة، وغياب الربط المركزي، وقصر الحافة الطولية، والمضاعفات بعد الجراحة الزمن حتى النكس [3]. والتوقيت مثقَل في البداية: في أتراب سكانية هولندية، أصيب 19% بنقائل غير متزامنة، 83% منها في غضون 3 سنوات، وكان الكبد الموقع الأكثر تواتراً [277]، وفي 20,898 مريضاً من 18 تجربة علاج مساعد انخفض النكس إلى أقل من 1.5% سنوياً بعد 5 سنوات و0.5% سنوياً بعد 8 سنوات [278]. وتطور سرطان بريتوني غير متزامن في 4.2% من المرضى في ستوكهولم، مع T4 (HR 9.98، فاصل الثقة 95% 3.10–32.11) وN2 والجراحة الطارئة (HR 2.11) واستئصال R2 (HR 2.75) كمنبئات مستقلة [2]. وبعد استئصال نقائل الكبد، نكس 56.7% من 1,669 مريضاً، أولاً في الكبد وحده في 43.2%، وخارج الكبد وحده في 35.8%، وفي كليهما في 21.0%، مع وسيط بقاء خالٍ من النكس قدره 16.3 شهراً [279].

يعتمد البقاء بعد النكس على وقت حدوثه. في مجموعة بيانات ACCENT التي ضمت 17,381 مريضاً من تجارب المرحلة الثانية إلى الثالثة، نكس 32.9% وكان وسيط البقاء بعد النكس 13.3 شهراً؛ وتنبأ طول الفترة الخالية من المرض والمرحلة الثانية الأولية وعدم تلقي علاج مساعد سابق ببقاء أطول [280]. وتسبق هذه الأرقام استئصال النقائل الروتيني؛ فنحو 10% من المرضى ذوي النقائل غير المتزامنة المعالجين بقصد الشفاء يبلغون الآن بقاءً عند 5 سنوات يقارب 60%[277].

كثافة المراقبة وجداول الإرشادات

لُخّصت الأدلة المعشاة على كثافة المراقبة، بما فيها FACS وCOLOFOL، في الجزء الثاني من هذه السلسلة (القسم 15.4)؛ ولا يُعاد هنا إلا الاستنتاج المجمّع. وجدت مراجعة كوكرين لعام 2019 التي شملت 19 تجربة (13,216 مشاركاً) أن المتابعة المكثفة أحدثت فرقاً ضئيلاً أو معدوماً في البقاء الإجمالي (HR 0.91، فاصل الثقة 95% 0.80–1.04؛ أدلة عالية الجودة) والبقاء النوعي للسرطان (HR 0.93، 0.81–1.07) والبقاء الخالي من الانتكاس (HR 1.05، 0.92–1.21)، لكنها ضاعفت جراحة الإنقاذ بقصد الشفاء (RR 1.98، 1.53–2.56؛ نحو 60 عملية إضافية لكل 1,000 مريض)[31]. ووجدت GILDA (1,228 مريضاً) أن المراقبة المكثفة كشفت النكس أبكر بـ5.9 أشهر من دون فرق في البقاء أو جودة الحياة [281]، وفي 8,529 مريضاً من قاعدة بيانات السرطان الوطنية، لم يقصّر الاختبار عالي الكثافة الزمن حتى الكشف (15.1 مقابل 16.0 شهراً) ولم يزد استئصال النكس [282]. لذا ينبغي أن تستهدف المراقبة مرشحي جراحة الإنقاذ، الذين لا ينبغي إغفال التصوير المقطعي المحوسب لديهم (الجدول).

جراحة الإنقاذ والبقاء بعد النكس

النكس الموضعي الإقليمي المعزول بعد استئصال القولون نادر ويُستأصل بتواتر أقل بكثير من النكس الكبدي. في سلسلة Memorial Sloan Kettering، استُكشف 100 من 744 مريضاً بسرطان قولون ناكس (13.4%) بقصد الشفاء لنكس موضعي إقليمي؛ كان وسيط البقاء 30 شهراً، وتحقق استئصال R0 في 56 وكان أقوى منبئ بالنتيجة، مع وسيط بقاء 66 شهراً، في حين تنبأ النكس المساريقي أو العقدي ووجود أكثر من موقع واحد ببقاء ضعيف [285]. والنكس الكبدي بعد استئصال الكبد هو سيناريو الإنقاذ الأكثر شيوعاً. في 1,036 مريضاً، حمل استئصال الكبد المتكرر مراضة مماثلة للعملية الأولى (27.1% و34.4% و33.3% بعد استئصال الكبد الأول والثاني والثالث) مع وفيات 3.1% مقابل 1.6%، وبلغ المرضى الذين خضعوا لاستئصال متكرر بقاءً عند 5 سنوات بنسبة 54% من استئصال الكبد الأول مقارنة بـ45% لدى المستأصلين مرة واحدة [286]. وأفادت سلسلة Paul Brousse الأصلية ببقاء عند 5 سنوات بنسبة 41% بعد استئصال كبد ثانٍ، مع استئصال ثانٍ شافٍ وفاصل زمني يتجاوز سنة كمنبئين مستقلين [287]، وتحقق استئصال كبد ثالث في 88% ممن حوول لديهم، مع مراضة 25% ومن دون وفيات وبقاء عند 5 سنوات بنسبة 32% [288]. وعبر جميع المواقع، تستلزم جراحة الإنقاذ أن يكون الاستئصال الكامل ممكناً تقنياً، وأن يكون المريض لائقاً له، وأن توحي الفترة الخالية من المرض ومسار ctDNA ببيولوجيا خاملة لا متفجرة، وأن يُدمج العلاج الجهازي لا أن يُغفل (حكم المؤلفين).

فئات خاصة

المرضى المسنّون والواهنون

العمر الزمني دليل ضعيف على الخطر الجراحي؛ والوهن دليل أفضل. في 9,397 مريضاً هولندياً بسرطان قولون ومستقيم من المرحلة الأولى إلى الثالثة، كان لدى المرضى المسنين الذين نجوا من السنة الأولى بعد الجراحة البقاء المرتبط بالسرطان نفسه الذي لدى المرضى الأصغر سناً؛ وتركزت الوفيات الزائدة المرتبطة بالعمر في السنة الأولى، وقللت الوفيات خلال 30 يوماً من تقديرها إلى حد كبير [289]. ووجد تحليل تلوي لعام 2024 شمل 16 دراسة (245,747 مريضاً) انتشاراً مجمّعاً للوهن بنسبة 31% ونحو ضعف أرجحية المضاعفات بعد الجراحة لدى المرضى الواهنين (OR 1.94، فاصل الثقة 95% 1.47–2.56)[99]؛ وفوق 65 عاماً، تنبأ الوهن أيضاً بإقامة أطول وإعادة دخول وبقاء أسوأ على المدى الطويل [100]. لذا يتلقى المرضى المسنون اللائقون جراحة أورام معيارية؛ ويُوجَّه الجهد إلى تحديد الواهنين وتحسين حالتهم. ويغيّر التقييم الشيخوخي النتائج عندما يغيّر التدبير: في تجربة GAP70+ المعشاة العنقودية (718 مريضاً، متوسط العمر 77)، خفّض تدخل موجَّه بالتقييم سمية العلاج من الدرجة 3–5 من 71% إلى 51% (RR 0.74، 0.64–0.86)[290].

العلاج الكيميائي المساعد بعد 75 عاماً قرار منفصل. في ACCENT، لم يحصل المرضى في سن 70 فما فوق إلا على فائدة ضئيلة أو معدومة من إضافة الأوكساليبلاتين إلى الفلوروبيريميدين (HR للبقاء الخالي من المرض 0.94، فاصل الثقة 95% 0.78–1.13؛ HR للبقاء الإجمالي 1.04، 0.85–1.27)، في حين احتفظت الفلوروبيريميدينات بفعاليتها [150]. وفي مرضى Medicare بمرض من المرحلة الثالثة شُخّص بعد 75 عاماً، ارتبط العلاج الكيميائي المساعد بفائدة في البقاء بحجم فائدة التجارب (HR 0.60، 0.53–0.68)، لكن الأوكساليبلاتين أضاف زيادة صغيرة على الأكثر (HR 0.84، 0.69–1.04)[291]. لذا فإن الفلوروبيريميدين وحده معقول بعد 75 عاماً، مع حجز الأوكساليبلاتين للمرضى اللائقين.

سرطان القولون والمستقيم مبكر البدء

يتزايد سرطان القولون والمستقيم قبل سن الخمسين في معظم البلدان مرتفعة الدخل. في الولايات المتحدة، ازداد معدل حدوث سرطان القولون بنسبة 1.0–2.4% سنوياً منذ منتصف الثمانينيات في الأعمار 20–39 وبنسبة 0.5–1.3% منذ منتصف التسعينيات في الأعمار 40–54، بينما انخفض فوق 55 [48]؛ وارتفعت نسبة الحالات دون 55 من 11% في 1995 إلى 20% في 2019، مع نحو 19,550 حالة و3,750 وفاة متوقعة دون سن الخمسين في 2023 [292]. وعبر 50 بلداً، ارتفع معدل الحدوث مبكر البدء في 27 منها خلال العقد الأخير، بأشد انحدار في نيوزيلندا (3.97% سنوياً) وإنجلترا (3.59%)[293]. والمرض أيسر الجانب في أغلب الأحيان (القولون القاصي 41% مقابل 34%)، ويتظاهر في مرحلة أكثر تقدماً (72% مقابل 63% في المرحلة الثالثة إلى الرابعة)، ويُشخَّص في وقت متأخر (وسيط 128 مقابل 79 يوماً من أول عرض)، وإن كان التأخر لم يفسّر الفرق في المرحلة [294]. ومرحلةً بمرحلة، تساوي النتائج نتائج المرضى الأكبر سناً رغم العلاج الأكثر: في قاعدة بيانات السرطان الوطنية، كان المرضى دون سن الخمسين أكثر احتمالاً بمقدار مرتين إلى أربع مرات لتلقي علاج كيميائي جهازي في كل مرحلة، من دون مكسب في البقاء في المرحلة الثانية (RR 0.90، فاصل الثقة 95% 0.69–1.17) ومع مكسب هامشي في المرحلة الثالثة (RR 0.89، 0.81–0.97)[295]. وينبغي عرض الاختبار الجيني للخط الجرثومي (germline) على كل مريض يُشخَّص دون سن الخمسين: وُجدت متغيرات ممرضة في 16% من 450 مريضاً غير منتقين، لم يستوفِ ثلثهم معايير الاختبار التقليدية [116]، وفي نحو واحد من كل خمسة من 430 في ميشيغان [296]. ويُناقش حفظ الخصوبة وتبعات المتلازمة الوراثية على مدى الاستئصال قبل الجراحة.

المتلازمات الوراثية

متلازمة لينش. في سجل عائلات سرطان القولون (Colon Cancer Family Registry)، لم يُصب أي من 50 حاملاً لمتغير MMR عولجوا باستئصال القولون الموسع بسرطان غير متزامن، مقارنة بـ22% من 332 عولجوا بالاستئصال القطعي؛ وكان الخطر التراكمي بعد استئصال القولون القطعي 16% عند 10 سنوات و41% عند 20 و62% عند 30، وخفّضه كل 10 سم من الأمعاء المُزالة بنسبة 31%[297]. وأعطى تحليل تلوي لست دراسات (871 مريضاً) معدلات سرطان غير متزامن 22.8% بعد الاستئصال القطعي و6% بعد استئصال القولون الموسع (OR 4.02، فاصل الثقة 95% 2.01–8.04)، رغم تنظير القولون كل سنة إلى سنتين [298]. والخطر نوعي للجين: تحمل متغيرات MLH1 وMSH2 خطراً مرتفعاً لسرطان القولون والمستقيم، وMSH6 خطراً متواضعاً، وPMS2 لا زيادة يمكن إثباتها، ويتجاوز البقاء عند 10 سنوات بعد سرطان القولون 80%[299]. لذا يوصي إرشاد EHTG/ESCP بمناقشة استئصال القولون الموسع مع الحاملين الأصغر سناً، ولا سيما حاملي متغيرات MLH1 وMSH2، مع الاستئصال القطعي زائد تنظير القولون المكثف كبديل مقبول بعد اتخاذ القرار المشترك [300]؛ وتتخذ ASCRS وESMO الموقف نفسه [114,301]. والأسبرين هو الواقي الكيميائي المثبت: في CAPP2، خفّضت 600 ملغ يومياً سرطان القولون والمستقيم على مدى 10 سنوات (9% مقابل 13%؛ HR 0.65، 0.43–0.97)[302].

داء السلائل الغدي العائلي. يُحدَّد توقيت استئصال القولون الوقائي حسب عبء السلائل، عادةً في أواخر سن المراهقة أو أوائل العشرينات، ويعتمد الاختيار بين المفاغرة اللفائفية المستقيمية والمفاغرة اللفائفية الجيبية الشرجية على كثافة السلائل في المستقيم والنمط الجيني وخطر الأورام الرباطية (الديسمويد) [303]. في تحليل تلوي لـ 12 دراسة (1,002 مريض)، أعطت المفاغرة اللفائفية المستقيمية عدداً أقل من حركات الأمعاء وتغوطاً ليلياً أقل، وكان للجيب عدد أكبر من إعادة العمليات خلال 30 يوماً (23.4% مقابل 11.6%؛ OR 2.11)، ولم يحدث سرطان المستقيم إلا في مجموعة المفاغرة اللفائفية المستقيمية (5.5%)[304]. تطورت الأورام الرباطية لدى 9% من 735 مريضاً هولندياً، 95% منهم بعد جراحة بطنية، مع رفع التاريخ العائلي للخطر من 6.7% إلى 30%، وكثيراً ما جعلت التحويل اللاحق إلى الجيب مستحيلاً، وهو ما يرجّح جراحة الجيب الأولية في العائلات المعرضة للأورام الرباطية [305].

داء السلائل المرتبط بـ MUTYH. يُدار حاملو الأليلين على أنهم داء سلائل مخفف؛ أما حاملو أليل واحد فلديهم خطر متواضع مدى الحياة (7.2% لدى الرجال و5.6% لدى النساء حتى سن 70)، وهو ما يبرر فحصاً معززاً لا جراحة وقائية [114,306]. تقدم NCCN توصيات مراقبة خاصة بكل جين لهذه المتلازمات [307].

الحمل

سرطان القولون والمستقيم أثناء الحمل نادر (الخطر المجمّع نحو 0.002%). في مراجعة منهجية لـ 119 حالة، كان متوسط العمر 32 عاماً، وشُخصت 12% و41% و47% في الثلث الأول والثاني والثالث من الحمل على التوالي، وكانت 53% قولونية، وكان النزف (47%) وألم البطن (38%) هما العرضين المعتادين وكان يسهل عزوهما إلى الحمل، وتلقت 9.8% علاجاً كيميائياً أثناء الحمل دون إعاقة دائمة لدى الوليد [308]. يُحدَّد توقيت الاستئصال حسب عمر الحمل والمرحلة، عادةً في الثلث الثاني أو بعد الولادة، مع تخطيط مشترك بين فرق التوليد والأورام وحديثي الولادة (حكم المؤلفين).

الفئات الخاصة: القرارات التي تختلف عن المسار القياسي

1. لدى المرضى المسنين، قيّم الهشاشة لا العمر؛ يتلقى المرضى اللائقون الجراحة القياسية، ويتلقى المرضى الهشّون التحسين أولاً، وقيمة الأوكساليبلاتين قليلة بعد سن 70.
2. دون سن 50، اعرض فحص الطفرات الإنتاشية (germline) على الجميع، وناقش الخصوبة قبل الجراحة، ولا تصعّد العلاج بما يتجاوز المعيار المطابق للمرحلة.
3. في متلازمة لينش، ناقش استئصال القولون الموسّع مع حاملي طفرات MLH1 وMSH2 الشباب؛ يبلغ خطر السرطان اللاحق بعد الاستئصال القطعي 16% عند 10 سنوات و41% عند 20 سنة.
4. في FAP، يمنع الجيب سرطان المستقيم على حساب الوظيفة وإعادة العملية؛ وينبغي للعائلات المعرضة للأورام الرباطية أن تحصل عليه أولاً.

الإرشادات السريرية

المواقف أدناه هي تلك المستشهد بها في متن هذه المراجعة؛ الصياغة معاد صوغها من المصدر، ولا تُذكر القوة أو المستوى إلا حيث يذكرهما المصدر. وحيث لا يوجد موقف مستخلص لهيئة ما عند نقطة قرار، تقول الخلية ذلك بدلاً من استنتاج موقف؛ وتُدرج قيود الوصول في الملحق A.

حيث تختلف الإرشادات، يدور الخلاف حول HIPEC والسليلة الخبيثة وتواتر التصوير. وبشأن HIPEC، المواقف غير قابلة للتوفيق: تصفه ESMO بأنه تجريبي [47,243]، ويحتفظ الإرشاد الهولندي بـ HIPEC بالميتومايسين C معياراً لـ PCI أقل من 20 لأن PRODIGE 7 اختبرت نظاماً مختلفاً [222]، وتوصي PSOGI به بشروط مع تصنيف تسعة من أسئلتها العشرة على أنها أدلة ضعيفة أو ضعيفة جداً [44]، وتقف NCCN بين الاثنين [244]. وبشأن السليلة الخبيثة، السمات متفق عليها والحساب ليس كذلك: تتصرف JSCCR بناءً على أي سمة سلبية واحدة [126]، في حين توازن ESGE الخطر التراكمي [125]. وبشأن المراقبة، تسمح NCCN بالتصوير المقطعي المحوسب كل 6–12 شهراً حتى خمس سنوات، وESMO لثلاث سنوات، وASCO/CCO سنوياً لثلاث سنوات [56,57,283]، رغم أن الأدلة المعشاة لا تجد فرقاً في البقاء بين الشدات [31]. ولا يوجّه أي إرشاد تمت استشارته العلاج بناءً على ctDNA، ولم يكن أي منها قد أدرج نتيجة ATOMIC وقت البحث.

فجوات الأدلة

1. ما إذا كان علاج المرضى إيجابيي ctDNA يغير النتيجة. كان تريفلوريدين–تيبيراسيل في ALTAIR سلبياً (HR 0.79، فاصل الثقة 95% 0.60–1.05)[16] ولم تبلغ ذراع التصعيد في DYNAMIC-III نقطة نهايتها [15]؛ وتواصل CIRCULATE-US (NRG-GI008) التجنيد [144].
2. ما إذا كانت سلبية ctDNA يمكن أن تقصّر العلاج الكيميائي بأمان في المرحلة III. أخفقت DYNAMIC-III في هامش عدم الدونية لخفض التصعيد (البقاء الخالي من النكس لثلاث سنوات 85.3% مقابل 88.1%)[15]؛ ولم تبلّغ VEGA بعد، وأُغلقت COBRA (NRG-GI005) لعدم الجدوى بناءً على نقطة نهاية للتصفية أُبلغ عنها في مؤتمر فقط.
3. العلاج المناعي المحيط بالجراحة مقابل المساعد في المرض الموضعي مع dMMR. حسّنت ATOMIC البقاء الخالي من المرض لثلاث سنوات بالأتيزوليزوماب المساعد [7]؛ وأبلغت NICHE-2 عن بقاء خالٍ من المرض لثلاث سنوات بنسبة 100% بعد إيبيليموماب–نيفولوماب مساعد سابق في ذراع واحدة [158]. المقارنة غير مباشرة ولم تبلّغ ATOMIC عن البقاء الإجمالي؛ وAZUR-2 (NCT05855200) هي الاختبار المعشى.
4. أي تأهيل مسبق، ولمن. اختارت التجارب الإيجابية مرضى غير لائقين أو استخدمت برامج عالية الشدة تحت الإشراف [9,103]، وضمّت التجربة السلبية مرضى هشّين في العقد التاسع من العمر [10]، ويصنّف التحليل التلوي الشبكي كل مقارنة بين المكونات على أنها ذات يقين منخفض جداً [104].
5. البقاء طويل الأمد بعد الاجتثاث مقابل الاستئصال. توقفت COLLISION عند تحليل مرحلي مخطط مسبقاً بمتوسط متابعة 28.9 شهراً ونقطة نهاية للبقاء غير ناضجة (HR 1.05، فاصل الثقة 95% 0.69–1.58)[19].
6. تسلسل علاج نقائل الكبد المتزامنة. حللت METASYNC 85 مريضاً [175]، ومقارنة LiverMetSurvey مشوشة بالاستطباب [176]، ولم يجد التحليل التلوي الشبكي فروقاً ذات دلالة [177].
7. تكبير بقية الكبد. تفوق الحرمان الوريدي الكبدي على إصمام الوريد البابي في الأفواج [180,181] وكانت تجربة HYPER-LIV01 المعشاة جارية عند الإبلاغ عنها [179]؛ وتستند ALPPS إلى تجربة واحدة ضمت 97 مريضاً بوفيات 90 يوماً 6–8% في الذراعين [38].
8. الزراعة خارج معايير TransMet. عشّت TransMet 94 مريضاً تتراوح أعمارهم بين 18 و65 عاماً لديهم مرض من النمط البري لـ BRAF، مقتصر على الكبد، ومستجيب للعلاج الكيميائي [20]؛ وتأتي بيانات SECA-II لعشر سنوات من 25 مريضاً [200]؛ ويعتمد الوصول على سياسة التخصيص [201].
9. أثر استئصال نقائل الرئة. أُغلقت PulMiCC بعد تعشية 65 مريضاً، و93 في التحليل المحدّث، بفواصل ثقة تشمل الفائدة والضرر معاً [21,22].
10. HIPEC بالميتومايسين C للنقائل البريتونية المستقرة. لم تعزله أي تجربة معشاة؛ أبلغت HIPECT4 عن ضبط موضعي إقليمي دون فرق في البقاء بعد ورم أولي T4 [27,242]؛ وستجيب GECOP-MMC (216 مخطط لهم) عن السؤال [223].
11. العلاج الجهازي المحيط بالجراحة قبل الاختزال الخلوي، وPIPAC. لم تجد CAIRO6 فائدة في البقاء الإجمالي (HR 0.85، فاصل الثقة 95% 0.62–1.15) مع مراضة أكبر [229]؛ ويستند PIPAC إلى بيانات المرحلة I–II، باستجابة شعاعية 0% في أول تجربة استباقية للعلاج الأحادي في سرطان القولون والمستقيم [249].
12. الجراحة والمراقبة في عصر العلاج المناعي وctDNA. لا يوجد تعريف مُتحقق منه للاستجابة السريرية الكاملة بعد العلاج المناعي المساعد السابق ولا تجربة للحفاظ على العضو بنقاط نهاية للبقاء [258,261]؛ وتعطي مراقبة ctDNA زمن سبق قدره 8–10 أشهر على التصوير [273,275]، لكن ما إذا كان الكشف المبكر يتحول إلى بقاء لم يُختبر.

إطار القرار القائم على السيناريوهات

تكثّف السيناريوهات أدناه الأقسام 6 إلى 16 في ثمانية عروض تتكرر في الاجتماعات متعددة التخصصات. يفترض كل منها تدريجاً كاملاً، وحالة MMR على الخزعة، وتقييماً للهشاشة، ومناقشة متعددة التخصصات.

السيناريو 1. السليلة الخبيثة مع الغزو العميق وحده. مريض في الرابعة والستين أُزيلت لديه سليلة سينية بقطر 2 سم كتلة واحدة: سرطانة غدية تغزو 1,500 ميكرومتر في الطبقة تحت المخاطية (sm2)، حسنة التمايز، دون غزو لمفاوي وعائي، دون تبرعم عالي الدرجة، هامش عمودي سليم.

الأدلة. لم يكن عمق الغزو منبئاً مستقلاً بالنقائل العقدية بعد التعديل (OR 1.73، فاصل الثقة 95% 0.96–3.12)، وبوصفه السمة السلبية الوحيدة حمل خطراً مطلقاً قدره 2.6%[122]؛ ويحمل الغزو اللمفاوي الوعائي (OR 7.42) والتبرعم (OR 4.00) وزناً أكبر بكثير [121].

النهج. بموجب ESGE يبرر ذلك المناقشة، لا استئصال القولون التلقائي [125]؛ وبموجب JSCCR وASCRS هو استطباب للاستئصال [126,128]. ينبغي أن يسمع المريض اللائق كلاً من الخطر العقدي 2.6% ومخاطر استئصال القولون السيني، ثم يقرر.

التحفظ. لا يكلف النهج المرحلي شيئاً من الناحية الأورامية إلا عندما تكون العينة كتلة واحدة وقابلة للتقييم كاملاً [131].

السيناريو 2. المرحلة II، عوز إصلاح عدم التطابق. تخضع امرأة في الثامنة والخمسين لاستئصال نصف القولون الأيمن لورم أعوري pT3 N0، 18 عقدة سلبية، دون انسداد أو انثقاب؛ تُظهر الكيمياء النسيجية المناعية فقدان MLH1 وPMS2.

الأدلة. لم يعطِ الفلورويوراسيل فائدة في البقاء الخالي من المرض في أورام dMMR (HR 1.10) وارتبط ببقاء إجمالي أسوأ في المرحلة II (HR 2.95)[5]. يشير فقدان MLH1 مع طفرة BRAF V600E أو مثيلة MLH1 إلى مرض فرادي [55].

النهج. المراقبة ولا علاج أحادي بالفلوروبيريميدين، كما توصي ASCO وESMO [57,134]. فحص انعكاسي لـ BRAF أو المثيلة؛ وإذا لم يوجد أي منهما، استشارة وراثية وفحص للطفرات الإنتاشية.

التحفظ. لا يوجد نظام مثبت للمرحلة II مع pT4 وdMMR؛ وما إذا كان الأوكساليبلاتين يعيد الفائدة غير معروف [139].

السيناريو 3. المرحلة III، ctDNA سلبي عند أربعة أسابيع. رجل في الحادية والستين استُئصل لديه سرطان قولون نازل pT3 N1a مع pMMR؛ مقايسة ctDNA موجهة بالورم عند أربعة أسابيع غير قابلة للكشف، ويسأل عما إذا كان يمكن الاستغناء عن العلاج الكيميائي.

الأدلة. في DYNAMIC-III، لم يستوفِ خفض التصعيد لدى مرضى المرحلة III سلبيي ctDNA عدم الدونية (البقاء الخالي من النكس لثلاث سنوات 85.3% مقابل 88.1%)[15]. وللمرض T1–3 N1، ضاهت 3 أشهر من CAPOX 6 أشهر (83.1% مقابل 83.3%) مع اعتلال عصبي من الدرجة 2 أو أسوأ لدى 25% بدلاً من 58%[11,12].

النهج. ثلاثة أشهر من CAPOX، تبدأ خلال ثمانية أسابيع من الجراحة [146,148]. تنتمي نتيجة ctDNA إلى النقاش الإنذاري، لكن المقايسة السلبية لها حد أدنى من السلبية الكاذبة ولا يوصي أي إرشاد بالعلاج بناءً على ctDNA خارج تجربة [36,56].

التحفظ. للمرض T4 أو N2 تكون المدة 6 أشهر [11].

السيناريو 4. نقائل كبدية متزامنة، القولون الأيمن. مريض في الخامسة والخمسين لديه سرطان قولون أيمن pT3 عديم الأعراض مع ثلاث نقائل كبدية في فص واحد، أكبرها 4 سم، دون مرض خارج الكبد، وكبد طبيعي وبقية كافية؛ الورم حامل لطفرة KRAS.

الأدلة. البقاء المرجعي لخمس سنوات بعد استئصال نقيلتين إلى ثلاث نقائل لا يقل عن 48%[17]؛ وتُسوئه طفرة RAS لكنها لا تمنع الاستئصال [169]. في المرض أحادي الفص أعطت استراتيجيات التسلسل الثلاث بقاءً متساوياً في LiverMetSurvey [176]، ولم تجد METASYNC فرقاً في المضاعفات الكبرى بين الاستئصال المتزامن والمؤجل [175].

النهج. تصوير الكبد بالرنين المغناطيسي قبل أي علاج كيميائي؛ فريق متعدد التخصصات للكبد والقناة الصفراوية مع حالة RAS وBRAF. استئصال حافظ للبرانشيم للآفات الثلاث جميعها، متزامن مع استئصال القولون إذا كان استئصال الكبد صغيراً والمريض لائقاً، وإلا فعلى مراحل؛ والاجتثاث بديل للآفات بقطر 3 سم أو أقل [19].

التحفظ. يؤخر العلاج الكيميائي المحيط بالجراحة النكس دون تحسين البقاء [187]؛ وإذا أُعطي، فلا ينبغي أن يتجاوز نحو ست دورات قبل استئصال الكبد [266].

السيناريو 5. نقائل الكبد المختفية. بعد ست دورات من FOLFOX والبيفاسيزوماب لأربع نقائل ثنائية الفص، لم تعد آفتان دون 2 سم مرئيتين على التصوير المقطعي المحوسب.

الأدلة. وُجد مرض متبقٍ أو نكس مبكر في الموضع في 83% من مواقع النقائل المختفية [192]؛ ويكشف الرنين المغناطيسي المعزز بالتباين المرض المتبقي على أفضل وجه، ويقلل استئصال المواقع النكس الموضعي دون فائدة مثبتة في البقاء [193].

النهج. رنين مغناطيسي بحمض الغادوكسيتيك، ثم الجراحة بدلاً من التعزيز: استئصال أو اجتثاث مواقع الآفات المختفية باستخدام التصوير الأساسي خريطةً، والآفات المرئية مع الحفاظ على البرانشيم؛ وإيقاف البيفاسيزوماب قبل الجراحة بنحو خمسة إلى ستة أسابيع.

التحفظ. يمكن تجنب هذا السيناريو بتصوير الكبد الأساسي بالرنين المغناطيسي وتخطيط الجراحة قبل اختفاء الهدف؛ وإصابة الكبد المرتبطة بالعلاج الكيميائي تعتمد على الجرعة [264,265].

السيناريو 6. مرض بريتوني معزول، PCI 12. مريض لائق في التاسعة والأربعين لديه نقائل بريتونية من ورم أولي سيني مع PCI جراحي 12 عند تنظير البطن، دون إصابة الأمعاء الدقيقة، ودون مرض كبدي أو خارج الصفاق؛ الورم pMMR ومن النمط البري لـ RAS.

الأدلة. ينخفض البقاء بعد الاختزال الخلوي خطياً مع PCI (HR 1.1 لكل نقطة)؛ الجراحة مستطبة عموماً دون 12، ومضاد استطباب فوق 17، وتُفرَّد بينهما [220,221]. بلغت ذراعا PRODIGE 7 كلتاهما نحو 41 شهراً بعد اختزال خلوي كامل، وأضاف HIPEC بالأوكساليبلاتين مراضة 60 يوماً (26% مقابل 15%) دون بقاء [24].

النهج. الإحالة إلى مركز للصفاق، كما توصي PSOGI سواء عُرض HIPEC أم لا [237]. اختزال خلوي يستهدف CC-0؛ HIPEC بالميتومايسين C وفق السياسة المحلية أو ضمن GECOP-MMC [223]؛ لا HIPEC بالأوكساليبلاتين خارج تجربة؛ جراحة مباشرة، لأن العلاج الكيميائي المحيط بالجراحة الروتيني أضاف سمية دون بقاء في CAIRO6 [229].

التحفظ. يقع PCI 12 عند حافة النطاق المواتي، ويقلل التصوير من تقدير PCI الجراحي [216]. التوقع الذي ينبغي مشاركته هو متوسط بقاء نحو 40 شهراً.

السيناريو 7. ورم أولي عديم الأعراض، مرض كبدي غير قابل للاستئصال، طفرة RAS. مريض في السابعة والستين يراجع بسرطان قولون صاعد غير مسبب للانسداد وأكثر من عشر نقائل كبدية ثنائية الفص؛ KRAS حامل لطفرة والورم pMMR.

الأدلة. لم يحسّن الاستئصال المباشر للورم الأولي البقاء في JCOG1007 (HR 1.10) أو CAIRO4 (20.1 مقابل 18.3 شهراً) أو SYNCHRONOUS/CCRe-IV (HR 0.94)، وحمل وفيات 60 يوماً بنسبة 11% مقابل 3% في CAIRO4، وترك 24.1% من المرضى المستأصلين دون أي علاج كيميائي [28–30,267]. وللمرض في الجانب الأيمن أو حامل طفرة RAS، حسّن FOLFOXIRI مع البيفاسيزوماب البقاء الخالي من التقدم كعلاج تحريضي في CAIRO5 [191].

النهج. العلاج الجهازي أولاً، كما توصي ESMO وNCCN [47,56]، مع حضور الجراح في كل مراجعة متعددة التخصصات وإعادة تقييم القابلية للاستئصال كل شهرين تقريباً. إجراء جراحة الكبد حالما يصبح قابلاً للاستئصال؛ وإجراء جراحة الورم الأولي مبكراً فقط للنزف أو الانسداد أو الانثقاب (الجزء الثاني من هذه السلسلة).

التحفظ. ميّز ارتفاع نازعة هيدروجين اللاكتات أو ناقلات الأمين أو العدلات المرضى الذين توفوا بعد الاستئصال المباشر في CAIRO4 [29]؛ وإذا سبب الورم الأولي انسداداً، تُفضَّل الدعامة أو التحويل على الاستئصال حيثما أمكن.

السيناريو 8. متلازمة لينش في سن 32. امرأة في الثانية والثلاثين لديها متغير إنتاشي معروف في MLH1 تراجع بسرطان أعوري pT3 N1 غير مسبب للانسداد، dMMR بالكيمياء النسيجية المناعية.

الأدلة. بعد استئصال القولون القطعي لدى حاملي متغيرات MMR، حدث سرطان لاحق لدى 22%، بخطر تراكمي 16% عند 10 سنوات و41% عند 20 و62% عند 30، مقابل لا أحد من 50 بعد استئصال القولون الموسّع [297]؛ وكانت المعدلات المجمّعة 22.8% مقابل 6% (OR 4.02)[298]. قلل الأسبرين 600 ملغ يومياً سرطان القولون والمستقيم على مدى عشر سنوات في CAPP2 (HR 0.65)[302].

النهج. الاستشارة الوراثية قبل العملية لا بعدها، كما تنصح EHTG/ESCP وASCRS وESMO [114,300,301]. مناقشة استئصال القولون الموسّع مع مفاغرة لفائفية مستقيمية مقابل استئصال نصف القولون الأيمن مع تنظير قولون مكثف، مع طرح الكلفة الوظيفية ومخاطر السرطان اللاحق عند 10 و20 سنة على الطاولة؛ واستشارة الخصوبة قبل الجراحة. وللمرحلة III مع dMMR، يُعد mFOLFOX6 مع الأتيزوليزوماب النظام المساعد المدعوم بالتجارب [7]؛ ثم الوقاية الكيميائية بالأسبرين بعد ذلك.

التحفظ. اختيار المدى يعود إليها بعد اتخاذ القرار المشترك؛ والاستئصال القطعي مع المراقبة بديل مقبول في كل إرشاد مستشهد به. والعلاج المناعي المساعد السابق خيار ضمن التجارب أو المراكز الخبيرة [6].

الخلاصة

النتيجة الجزيئية التي تغير الخطة الجراحية أكثر من غيرها هي أيضاً الأسهل في الحصول عليها. تحدد حالة MMR من الخزعة التشخيصية متلازمة لينش لدى مريض واحد من كل 35 [4]، وتستبعد العلاج الأحادي بالفلوروبيريميدين من المرحلة II [5]، وتفتح الباب لتثبيط نقاط التفتيش قبل الجراحة في المرض المتقدم موضعياً [6] وبعدها في المرحلة III [7]. ثم تقرر حالة RAS وBRAF وHER2 وجانب الورم الأولي نظام الخط الأول في المرض النقيلي ومعه احتمال أن تتبعه جراحة الكبد أو الرئة [80,81].

صار العلاج المساعد أقصر حيث الخطر منخفض وأكثر استهدافاً حيث هو مرتفع. تكفي ثلاثة أشهر من CAPOX للمرحلة III مع T1–3 N1 بجزء يسير من الاعتلال العصبي الناجم عن ستة أشهر [11,12]، وتعود أكبر التأثيرات إلى التدخلات الموجهة بالبيولوجيا، العلاج المناعي في مرض dMMR والأسبرين في الأورام ذات تغيرات PI3K [7,153]. ولم يحسّن ctDNA حتى الآن سوى قرار عدم العلاج [13,15].

يُعرَّف استئصال النقائل بالمعايير المرجعية ويُحد بالبيولوجيا. يعطي استئصال الكبد بقاءً لخمس سنوات بنسبة 45–58% للمرض المنفرد ولا يقل عن 28% لأكثر من ثلاث نقائل [17]؛ ويحفظ الحفاظ على البرانشيم إمكانية الاستئصال المتكرر الذي يفسر كثيراً من الناجين طويلاً [39,163]؛ وصار الاجتثاث الحراري خياراً مكافئاً للآفات بقطر 3 سم أو أقل [19]؛ وتقدم الزراعة بقاءً لخمس سنوات بنسبة 56.6% لقلة مختارة، مقيدةً بتوافر الأعضاء [20,201]؛ وأدلة الرئة أضعف [21]. وفي المرض البريتوني، يعطي الاختزال الخلوي الكامل في مركز خبير متوسط بقاء نحو 40 شهراً [24,229]؛ ولا ينبغي إعطاء HIPEC بالأوكساليبلاتين خارج تجربة، ويفشل HIPEC الوقائي، وينتظر HIPEC بالميتومايسين C نتائج GECOP-MMC [25,26,223].

إسهام الجراح في العلاج الجهازي هو التوقيت. التحويل سباق ضد إصابة الكبد المرتبطة بالعلاج الكيميائي، لذا يُعاد تقييم القابلية للاستئصال كل شهرين تقريباً وتُستأصل النقائل عندما تصبح قابلة للاستئصال، لا بعد دورة إضافية [47,266]؛ ويبقى الورم الأولي عديم الأعراض في مكانه لأن ثلاث تجارب معشاة لم تجد فائدة في البقاء من إزالته [28,30,267]. وبعد الاستئصال، ينبغي توجيه المراقبة نحو المرشحين لجراحة الإنقاذ، لأن الشدة تضاعف عمليات الإنقاذ دون تحسين البقاء [31].

وأخيراً، المريض الذي لا يناسب المسار يحتاج إلى تعديل المسار لا التخلي عنه. لدى المرضى المسنين، تُحسَّن الهشاشة ويُحتفظ بالفلوروبيريميدين في حين يضيف الأوكساليبلاتين القليل بعد سن 70 [150]؛ ودون سن 50، فحص الطفرات الإنتاشية شامل ولا يُصعَّد العلاج بما يتجاوز المعيار المطابق للمرحلة [116,295]؛ وفي متلازمة لينش، يُقرَّر مدى استئصال القولون مع المريض قبل العملية، لأن خطر السرطان اللاحق بعد الاستئصال القطعي يبلغ 41% عند 20 سنة [297]؛ وفي الحمل، يُحدَّد التوقيت حسب عمر الحمل والمرحلة مع تخطيط مشترك بين فرق التوليد والأورام وحديثي الولادة [308].

الملحق A. ملاحظات التحقق وقيود هذه المراجعة

1. Engstrand J, Nilsson H, Strömberg C, Jonas E, Freedman J. Colorectal cancer liver metastases - a population-based study on incidence, management and survival. BMC Cancer. 2018;18(1):78. doi:10.1186/s12885-017-3925-x. PMID: 29334918.
2. Segelman J, Granath F, Holm T, Machado M, Mahteme H, Martling A. Incidence, prevalence and risk factors for peritoneal carcinomatosis from colorectal cancer. Br J Surg. 2012;99(5):699-705. doi:10.1002/bjs.8679. PMID: 22287157.
3. Osterman E, Glimelius B. Recurrence risk after up-to-date colon cancer staging, surgery, and pathology: analysis of the entire Swedish population. Dis Colon Rectum. 2018;61(9):1016-1025. doi:10.1097/DCR.0000000000001158. PMID: 30086050.
4. Hampel H, Frankel WL, Martin E, Arnold M, Khanduja K, Kuebler P, et al. Feasibility of screening for Lynch syndrome among patients with colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008;26(35):5783-8. doi:10.1200/JCO.2008.17.5950. PMID: 18809606.
5. Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, Thibodeau SN, Labianca R, Hamilton SR, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol. 2010;28(20):3219-26. doi:10.1200/JCO.2009.27.1825. PMID: 20498393.
6. Chalabi M, Verschoor YL, Tan PB, Balduzzi S, Van Lent AU, Grootscholten C, et al. Neoadjuvant immunotherapy in locally advanced mismatch repair-deficient colon cancer. N Engl J Med. 2024;390(21):1949-1958. doi:10.1056/NEJMoa2400634. PMID: 38838311.
7. Sinicrope FA, Ou FS, Arnold D, Peters WR, Behrens RJ, Lieu CH, et al. Atezolizumab plus FOLFOX for stage III mismatch repair-deficient colon cancer. N Engl J Med. 2026;394(12):1155-66. doi:10.1056/NEJMoa2507874. PMID: 41880612.
8. Molenaar CJ, van Rooijen SJ, Fokkenrood HJ, Roumen RM, Janssen L, Slooter GD. Prehabilitation versus no prehabilitation to improve functional capacity, reduce postoperative complications and improve quality of life in colorectal cancer surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2022;5:CD013259. doi:10.1002/14651858.CD013259.pub2. PMID: 35588252.
9. Molenaar CJL, Minnella EM, Coca-Martinez M, Ten Cate DWG, Regis M, Awasthi R, et al. Effect of multimodal prehabilitation on reducing postoperative complications and enhancing functional capacity following colorectal cancer surgery: the PREHAB randomized clinical trial. JAMA Surg. 2023;158(6):572-81. doi:10.1001/jamasurg.2023.0198. PMID: 36988937.
10. Carli F, Bousquet-Dion G, Awasthi R, Elsherbini N, Liberman S, Boutros M, et al. Effect of multimodal prehabilitation vs postoperative rehabilitation on 30-day postoperative complications for frail patients undergoing resection of colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA Surg. 2020;155(3):233-42. doi:10.1001/jamasurg.2019.5474. PMID: 31968063.
11. Grothey A, Sobrero AF, Shields AF, Yoshino T, Paul J, Taieb J, et al. Duration of adjuvant chemotherapy for stage III colon cancer. N Engl J Med. 2018;378(13):1177-88. doi:10.1056/NEJMoa1713709. PMID: 29590544.
12. Iveson TJ, Kerr RS, Saunders MP, Cassidy J, Hollander NH, Tabernero J, et al. 3 versus 6 months of adjuvant oxaliplatin-fluoropyrimidine combination therapy for colorectal cancer (SCOT): an international, randomised, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2018;19(4):562-78. doi:10.1016/S1470-2045(18)30093-7. PMID: 29611518.
13. Tie J, Cohen JD, Lahouel K, Lo SN, Wang Y, Kosmider S, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer. N Engl J Med. 2022;386(24):2261-72. doi:10.1056/NEJMoa2200075. PMID: 35657320.
14. Tie J, Wang Y, Lo SN, Lahouel K, Cohen JD, Wong R, et al. Circulating tumor DNA analysis guiding adjuvant therapy in stage II colon cancer: 5-year outcomes of the randomized DYNAMIC trial. Nat Med. 2025;31(5):1509-18. doi:10.1038/s41591-025-03579-w. PMID: 40055522.
15. Tie J, Wang Y, Loree JM, Cohen JD, Wong R, Price T, et al. Circulating tumor DNA-guided adjuvant therapy in locally advanced colon cancer: the randomized phase 2/3 DYNAMIC-III trial. Nat Med. 2025;31(12):4291-300. doi:10.1038/s41591-025-04030-w. PMID: 41115959.
16. Bando H, Watanabe J, Takahashi Y, Kotaka M, Matsuhashi N, Oki E, et al. Post-adjuvant chemotherapy in ctDNA-positive patients with resected colorectal cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2026;32(7):2473-2480. doi:10.1038/s41591-026-04428-0. PMID: 42260101.
17. Viganò L, Risi L, Dasari BVM, Marques HP, Giuliante F, Nordin A, et al. Benchmarking oncologic outcomes of liver resection for colorectal metastases: LiverMetSurvey-based reference values for evaluating alternative treatments. Ann Surg. 2025;282(5):876-87. doi:10.1097/SLA.0000000000006884. PMID: 40772629.
18. Deng G, Li H, Jia GQ, Fang D, Tang YY, Xie J, et al. Parenchymal-sparing versus extended hepatectomy for colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer Med. 2019;8(14):6165-75. doi:10.1002/cam4.2515. PMID: 31464101.
19. van der Lei S, Puijk RS, Dijkstra M, Schulz HH, Vos DJW, De Vries JJJ, et al. Thermal ablation versus surgical resection of small-size colorectal liver metastases (COLLISION): an international, randomised, controlled, phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol. 2025;26(2):187-99. doi:10.1016/S1470-2045(24)00660-0. PMID: 39848272.
20. Adam R, Piedvache C, Chiche L, Adam JP, Salamé E, Bucur P, et al. Liver transplantation plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with permanently unresectable colorectal liver metastases (TransMet): results from a multicentre, open-label, prospective, randomised controlled trial. Lancet. 2024;404(10458):1107-18. doi:10.1016/S0140-6736(24)01595-2. PMID: 39306468.
21. Treasure T, Farewell V, Macbeth F, Monson K, Williams NR, Brew-Graves C, et al. Pulmonary Metastasectomy versus Continued Active Monitoring in Colorectal Cancer (PulMiCC): a multicentre randomised clinical trial. Trials. 2019;20(1):718. doi:10.1186/s13063-019-3837-y. PMID: 31831062.
22. Milosevic M, Edwards J, Tsang D, Dunning J, Shackcloth M, Batchelor T, et al. Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer: updated analysis of 93 randomized patients - control survival is much better than previously assumed. Colorectal Dis. 2020;22(10):1314-24. doi:10.1111/codi.15113. PMID: 32388895.
23. Treasure T, Farewell V, Macbeth F, Batchelor T, Milošević M, King J, et al. The Pulmonary Metastasectomy in Colorectal Cancer cohort study: analysis of case selection, risk factors and survival in a prospective observational study of 512 patients. Colorectal Dis. 2021;23(7):1793-803. doi:10.1111/codi.15651. PMID: 33783109.
24. Quénet F, Elias D, Roca L, Goéré D, Ghouti L, Pocard M, et al. Cytoreductive surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus cytoreductive surgery alone for colorectal peritoneal metastases (PRODIGE 7): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021;22(2):256-266. doi:10.1016/S1470-2045(20)30599-4. PMID: 33476595.
25. Goéré D, Glehen O, Quenet F, Guilloit JM, Bereder JM, Lorimier G, et al. Second-look surgery plus hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus surveillance in patients at high risk of developing colorectal peritoneal metastases (PROPHYLOCHIP-PRODIGE 15): a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol. 2020;21(9):1147-1154. doi:10.1016/S1470-2045(20)30322-3. PMID: 32717180.
26. Zwanenburg ES, El Klaver C, Wisselink DD, Punt CJA, Snaebjornsson P, Crezee J, et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC): 5-year results of a randomized multicenter trial. J Clin Oncol. 2024;42(2):140-145. doi:10.1200/JCO.22.02644. PMID: 37922442.
27. Arjona-Sánchez A, Espinosa-Redondo E, Gutiérrez-Calvo A, Segura-Sampedro JJ, Pérez-Viejo E, Concepción-Martín V, et al. Efficacy and safety of intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for locally advanced colon cancer: a phase 3 randomized clinical trial. JAMA Surg. 2023;158(7):683-691. doi:10.1001/jamasurg.2023.0662. PMID: 37099280.
28. Kanemitsu Y, Shitara K, Mizusawa J, Hamaguchi T, Shida D, Komori K, et al. Primary tumor resection plus chemotherapy versus chemotherapy alone for colorectal cancer patients with asymptomatic, synchronous unresectable metastases (JCOG1007; iPACS): a randomized clinical trial. J Clin Oncol. 2021;39(10):1098-1107. doi:10.1200/JCO.20.02447. PMID: 33560877.
29. van der Kruijssen DEW, Elias SG, Vink GR, van Rooijen KL, 't Lam-Boer J, Mol L, et al. Sixty-day mortality of patients with metastatic colorectal cancer randomized to systemic treatment vs primary tumor resection followed by systemic treatment: the CAIRO4 phase 3 randomized clinical trial. JAMA Surg. 2021;156(12):1093-1101. doi:10.1001/jamasurg.2021.4992. PMID: 34613339.
30. Rahbari NN, Biondo S, Frago R, Feißt M, Kreisler E, Rossion I, et al. Primary tumor resection before systemic therapy in patients with colon cancer and unresectable metastases: combined results of the SYNCHRONOUS and CCRe-IV trials. J Clin Oncol. 2024;42(13):1531-1541. doi:10.1200/JCO.23.01540. PMID: 38412408.
31. Jeffery M, Hickey BE, Hider PN. Follow-up strategies for patients treated for non-metastatic colorectal cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2019;9(9):CD002200. doi:10.1002/14651858.CD002200.pub4. PMID: 31483854.
32. Pino MS, Chung DC. The chromosomal instability pathway in colon cancer. Gastroenterology. 2010;138(6):2059-72. doi:10.1053/j.gastro.2009.12.065. PMID: 20420946.
33. Luchini C, Bibeau F, Ligtenberg MJL, Singh N, Nottegar A, Bosse T, et al. ESMO recommendations on microsatellite instability testing for immunotherapy in cancer, and its relationship with PD-1/PD-L1 expression and tumour mutational burden: a systematic review-based approach. Ann Oncol. 2019;30(8):1232-43. doi:10.1093/annonc/mdz116. PMID: 31056702.
34. Weisenberger DJ, Siegmund KD, Campan M, Young J, Long TI, Faasse MA, et al. CpG island methylator phenotype underlies sporadic microsatellite instability and is tightly associated with BRAF mutation in colorectal cancer. Nat Genet. 2006;38(7):787-93. doi:10.1038/ng1834. PMID: 16804544.
35. Guinney J, Dienstmann R, Wang X, de Reyniès A, Schlicker A, Soneson C, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-6. doi:10.1038/nm.3967. PMID: 26457759.
36. Pascual J, Attard G, Bidard FC, Curigliano G, De Mattos-Arruda L, Diehn M, et al. ESMO recommendations on the use of circulating tumour DNA assays for patients with cancer: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2022;33(8):750-768. doi:10.1016/j.annonc.2022.05.520. PMID: 35809752.
37. Kishi Y, Abdalla EK, Chun YS, Zorzi D, Madoff DC, Wallace MJ, et al. Three hundred and one consecutive extended right hepatectomies: evaluation of outcome based on systematic liver volumetry. Ann Surg. 2009;250(4):540-8. doi:10.1097/SLA.0b013e3181b674df. PMID: 19730239.
38. Sandström P, Røsok BI, Sparrelid E, Larsen PN, Larsson AL, Lindell G, et al. ALPPS improves resectability compared with conventional two-stage hepatectomy in patients with advanced colorectal liver metastasis: results from a Scandinavian multicenter randomized controlled trial (LIGRO trial). Ann Surg. 2018;267(5):833-40. doi:10.1097/SLA.0000000000002511. PMID: 28902669.
39. Mise Y, Aloia TA, Brudvik KW, Schwarz L, Vauthey JN, Conrad C. Parenchymal-sparing hepatectomy in colorectal liver metastasis improves salvageability and survival. Ann Surg. 2016;263(1):146-52. doi:10.1097/SLA.0000000000001194. PMID: 25775068.
40. Viganò L, Procopio F, Cimino MM, Donadon M, Gatti A, Costa G, et al. Is tumor detachment from vascular structures equivalent to R0 resection in surgery for colorectal liver metastases? An observational cohort. Ann Surg Oncol. 2016;23(4):1352-60. doi:10.1245/s10434-015-5009-y. PMID: 26714946.
41. Lam VW, Laurence JM, Johnston E, Hollands MJ, Pleass HC, Richardson AJ. A systematic review of two-stage hepatectomy in patients with initially unresectable colorectal liver metastases. HPB (Oxford). 2013;15(7):483-91. doi:10.1111/j.1477-2574.2012.00607.x. PMID: 23750490.
42. Schnitzbauer AA, Lang SA, Goessmann H, Nadalin S, Baumgart J, Farkas SA, et al. Right portal vein ligation combined with in situ splitting induces rapid left lateral liver lobe hypertrophy enabling 2-staged extended right hepatic resection in small-for-size settings. Ann Surg. 2012;255(3):405-14. doi:10.1097/SLA.0b013e31824856f5. PMID: 22330038.
43. Jacquet P, Sugarbaker PH. Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis. Cancer Treat Res. 1996;82:359-374. doi:10.1007/978-1-4613-1247-5_23. PMID: 8849962.
44. Hübner M, van Der Speeten K, Govaerts K, de Hingh I, Villeneuve L, Kusamura S, et al. 2022 Peritoneal Surface Oncology Group International consensus on HIPEC regimens for peritoneal malignancies: colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2024;31(1):567-576. doi:10.1245/s10434-023-14368-5. PMID: 37940803.
45. Alyami M, Hübner M, Grass F, Bakrin N, Villeneuve L, Laplace N, et al. Pressurised intraperitoneal aerosol chemotherapy: rationale, evidence, and potential indications. Lancet Oncol. 2019;20(7):e368-e377. doi:10.1016/S1470-2045(19)30318-3. PMID: 31267971.
46. Adam R, Delvart V, Pascal G, Valeanu A, Castaing D, Azoulay D, et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surg. 2004;240(4):644-657. doi:10.1097/01.sla.0000141198.92114.f6. PMID: 15383792.
47. Cervantes A, Adam R, Roselló S, Arnold D, Normanno N, Taïeb J, et al. Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34(1):10-32. doi:10.1016/j.annonc.2022.10.003. PMID: 36307056.
48. Siegel RL, Fedewa SA, Anderson WF, Miller KD, Ma J, Rosenberg PS, et al. Colorectal cancer incidence patterns in the United States, 1974-2013. J Natl Cancer Inst. 2017;109(8):djw322. doi:10.1093/jnci/djw322. PMID: 28376186.
49. Fearon ER, Vogelstein B. A genetic model for colorectal tumorigenesis. Cell. 1990;61(5):759-67. doi:10.1016/0092-8674(90)90186-i. PMID: 2188735.
50. East JE, Atkin WS, Bateman AC, Clark SK, Dolwani S, Ket SN, et al. British Society of Gastroenterology position statement on serrated polyps in the colon and rectum. Gut. 2017;66(7):1181-96. doi:10.1136/gutjnl-2017-314005. PMID: 28450390.
51. Crockett SD, Nagtegaal ID. Terminology, molecular features, epidemiology, and management of serrated colorectal neoplasia. Gastroenterology. 2019;157(4):949-66.e4. doi:10.1053/j.gastro.2019.06.041. PMID: 31323292.
52. Cancer Genome Atlas Network. Comprehensive molecular characterization of human colon and rectal cancer. Nature. 2012;487(7407):330-7. doi:10.1038/nature11252. PMID: 22810696.
53. Juo YY, Johnston FM, Zhang DY, Juo HH, Wang H, Pappou EP, et al. Prognostic value of CpG island methylator phenotype among colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol. 2014;25(12):2314-27. doi:10.1093/annonc/mdu149. PMID: 24718889.
54. Dienstmann R, Vermeulen L, Guinney J, Kopetz S, Tejpar S, Tabernero J. Consensus molecular subtypes and the evolution of precision medicine in colorectal cancer. Nat Rev Cancer. 2017;17(2):79-92. doi:10.1038/nrc.2016.126. PMID: 28050011.
55. Giardiello FM, Allen JI, Axilbund JE, Boland CR, Burke CA, Burt RW, et al. Guidelines on genetic evaluation and management of Lynch syndrome: a consensus statement by the US Multi-Society Task Force on colorectal cancer. Am J Gastroenterol. 2014;109(8):1159-79. doi:10.1038/ajg.2014.186. PMID: 25070057.
56. Benson AB, Venook AP, Adam M, Chang G, Chen YJ, Ciombor KK, et al. Colon Cancer, Version 3.2024, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw. 2024;22(2D):e240029. doi:10.6004/jnccn.2024.0029. PMID: 38862008.
57. Argilés G, Tabernero J, Labianca R, Hochhauser D, Salazar R, Iveson T, et al. Localised colon cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2020;31(10):1291-1305. doi:10.1016/j.annonc.2020.06.022. PMID: 32702383.
58. Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol. 2005;23(3):609-18. doi:10.1200/JCO.2005.01.086. PMID: 15659508.
59. Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM, et al. Tumor microsatellite-instability status as a predictor of benefit from fluorouracil-based adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2003;349(3):247-57. doi:10.1056/NEJMoa022289. PMID: 12867608.
60. André T, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab in microsatellite-instability-high advanced colorectal cancer. N Engl J Med. 2020;383(23):2207-2218. doi:10.1056/NEJMoa2017699. PMID: 33264544.
61. Diaz LA Jr, Shiu KK, Kim TW, Jensen BV, Jensen LH, Punt C, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(5):659-670. doi:10.1016/S1470-2045(22)00197-8. PMID: 35427471.
62. Morton D, Seymour M, Magill L, Handley K, Glasbey J, Glimelius B, et al. Preoperative chemotherapy for operable colon cancer: mature results of an international randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2023;41(8):1541-52. doi:10.1200/JCO.22.00046. PMID: 36657089.
63. Strickler JH, Yoshino T, Stevinson K, Eichinger CS, Giannopoulou C, Rehn M, et al. Prevalence of KRAS G12C mutation and co-mutations and associated clinical outcomes in patients with colorectal cancer: a systematic literature review. Oncologist. 2023;28(11):e981-e994. doi:10.1093/oncolo/oyad138. PMID: 37432264.
64. Douillard JY, Oliner KS, Siena S, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med. 2013;369(11):1023-34. doi:10.1056/NEJMoa1305275. PMID: 24024839.
65. Sorich MJ, Wiese MD, Rowland A, Kichenadasse G, McKinnon RA, Karapetis CS. Extended RAS mutations and anti-EGFR monoclonal antibody survival benefit in metastatic colorectal cancer: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Oncol. 2015;26(1):13-21. doi:10.1093/annonc/mdu378. PMID: 25115304.
66. Innocenti F, Ou FS, Qu X, Zemla TJ, Niedzwiecki D, Tam R, et al. Mutational analysis of patients with colorectal cancer in CALGB/SWOG 80405 identifies new roles of microsatellite instability and tumor mutational burden for patient outcome. J Clin Oncol. 2019;37(14):1217-27. doi:10.1200/JCO.18.01798. PMID: 30865548.
67. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, Smith CG, Cheadle JP, Fisher D, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res. 2014;20(20):5322-30. doi:10.1158/1078-0432.CCR-14-0332. PMID: 25139339.
68. Kopetz S, Grothey A, Yaeger R, Van Cutsem E, Desai J, Yoshino T, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAF V600E-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632-1643. doi:10.1056/NEJMoa1908075. PMID: 31566309.
69. Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, Yaeger R, Wasan H, Yoshino T, et al. Encorafenib plus cetuximab as a new standard of care for previously treated BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer: updated survival results and subgroup analyses from the BEACON study. J Clin Oncol. 2021;39(4):273-284. doi:10.1200/JCO.20.02088. PMID: 33503393.
70. Elez E, Yoshino T, Shen L, Lonardi S, Van Cutsem E, Eng C, et al. Encorafenib, cetuximab, and mFOLFOX6 in BRAF-mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2025;392(24):2425-2437. doi:10.1056/NEJMoa2501912. PMID: 40444708.
71. Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K, Masuishi T, Loupakis F, Kawakami H, et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021;22(6):779-89. doi:10.1016/S1470-2045(21)00086-3. PMID: 33961795.
72. Missiaglia E, Jacobs B, D'Ario G, Di Narzo AF, Soneson C, Budinska E, et al. Distal and proximal colon cancers differ in terms of molecular, pathological, and clinical features. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001. doi:10.1093/annonc/mdu275. PMID: 25057166.
73. Ross JS, Fakih M, Ali SM, Elvin JA, Schrock AB, Suh J, et al. Targeting HER2 in colorectal cancer: the landscape of amplification and short variant mutations in ERBB2 and ERBB3. Cancer. 2018;124(7):1358-73. doi:10.1002/cncr.31125. PMID: 29338072.
74. Strickler JH, Cercek A, Siena S, André T, Ng K, Van Cutsem E, et al. Tucatinib plus trastuzumab for chemotherapy-refractory, HER2-positive, RAS wild-type unresectable or metastatic colorectal cancer (MOUNTAINEER): a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023;24(5):496-508. doi:10.1016/S1470-2045(23)00150-X. PMID: 37142372.
75. Cocco E, Benhamida J, Middha S, Zehir A, Mullaney K, Shia J, et al. Colorectal carcinomas containing hypermethylated MLH1 promoter and wild-type BRAF/KRAS are enriched for targetable kinase fusions. Cancer Res. 2019;79(6):1047-53. doi:10.1158/0008-5472.CAN-18-3126. PMID: 30643016.
76. Drilon A, Laetsch TW, Kummar S, DuBois SG, Lassen UN, Demetri GD, et al. Efficacy of larotrectinib in TRK fusion-positive cancers in adults and children. N Engl J Med. 2018;378(8):731-9. doi:10.1056/NEJMoa1714448. PMID: 29466156.
77. Yaeger R, Weiss J, Pelster MS, Spira AI, Barve M, Ou SI, et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;388(1):44-54. doi:10.1056/NEJMoa2212419. PMID: 36546659.
78. Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023;389(23):2125-2139. doi:10.1056/NEJMoa2308795. PMID: 37870968.
79. Domingo E, Freeman-Mills L, Rayner E, Glaire M, Briggs S, Vermeulen L, et al. Somatic POLE proofreading domain mutation, immune response, and prognosis in colorectal cancer: a retrospective, pooled biomarker study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016;1(3):207-16. doi:10.1016/S2468-1253(16)30014-0. PMID: 28404093.
80. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, Peeters M, Lenz HJ, Venook A, et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-29. doi:10.1093/annonc/mdx175. PMID: 28407110.
81. Watanabe J, Muro K, Shitara K, Yamazaki K, Shiozawa M, Ohori H, et al. Panitumumab vs bevacizumab added to standard first-line chemotherapy and overall survival among patients with RAS wild-type, left-sided metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2023;329(15):1271-1282. doi:10.1001/jama.2023.4428. PMID: 37071094.
82. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, Ghidini M, Turati L, Dallera P, et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-9. doi:10.1001/jamaoncol.2016.4227. PMID: 27787550.
83. Mulder SA, Kranse R, Damhuis RA, de Wilt JH, Ouwendijk RJ, Kuipers EJ, et al. Prevalence and prognosis of synchronous colorectal cancer: a Dutch population-based study. Cancer Epidemiol. 2011;35(5):442-7. doi:10.1016/j.canep.2010.12.007. PMID: 21470938.
84. Pickhardt PJ, Hassan C, Halligan S, Marmo R. Colorectal cancer: CT colonography and colonoscopy for detection--systematic review and meta-analysis. Radiology. 2011;259(2):393-405. doi:10.1148/radiol.11101887. PMID: 21415247.
85. Nerad E, Lahaye MJ, Maas M, Nelemans P, Bakers FC, Beets GL, et al. Diagnostic accuracy of CT for local staging of colon cancer: a systematic review and meta-analysis. AJR Am J Roentgenol. 2016;207(5):984-95. doi:10.2214/AJR.15.15785. PMID: 27490941.
86. Foxtrot Collaborative Group. Feasibility of preoperative chemotherapy for locally advanced, operable colon cancer: the pilot phase of a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2012;13(11):1152-60. doi:10.1016/S1470-2045(12)70348-0. PMID: 23017669.
87. Thirunavukarasu P, Sukumar S, Sathaiah M, Mahan M, Pragatheeshwar KD, Pingpank JF, et al. C-stage in colon cancer: implications of carcinoembryonic antigen biomarker in staging, prognosis, and management. J Natl Cancer Inst. 2011;103(8):689-97. doi:10.1093/jnci/djr078. PMID: 21421861.
88. Konishi T, Shimada Y, Hsu M, Tufts L, Jimenez-Rodriguez R, Cercek A, et al. Association of preoperative and postoperative serum carcinoembryonic antigen and colon cancer outcome. JAMA Oncol. 2018;4(3):309-15. doi:10.1001/jamaoncol.2017.4420. PMID: 29270608.
89. Niekel MC, Bipat S, Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT, MR imaging, FDG PET, and/or FDG PET/CT: a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology. 2010;257(3):674-84. doi:10.1148/radiol.10100729. PMID: 20829538.
90. Vreugdenburg TD, Ma N, Duncan JK, Riitano D, Cameron AL, Maddern GJ. Comparative diagnostic accuracy of hepatocyte-specific gadoxetic acid (Gd-EOB-DTPA) enhanced MR imaging and contrast enhanced CT for the detection of liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Int J Colorectal Dis. 2016;31(11):1739-49. doi:10.1007/s00384-016-2664-9. PMID: 27682648.
91. Moulton CA, Gu CS, Law CH, Tandan VR, Hart R, Quan D, et al. Effect of PET before liver resection on surgical management for colorectal adenocarcinoma metastases: a randomized clinical trial. JAMA. 2014;311(18):1863-9. doi:10.1001/jama.2014.3740. PMID: 24825641.
92. Hackett NJ, De Oliveira GS, Jain UK, Kim JY. ASA class is a reliable independent predictor of medical complications and mortality following surgery. Int J Surg. 2015;18:184-90. doi:10.1016/j.ijsu.2015.04.079. PMID: 25937154.
93. Bilimoria KY, Liu Y, Paruch JL, Zhou L, Kmiecik TE, Ko CY, et al. Development and evaluation of the universal ACS NSQIP surgical risk calculator: a decision aid and informed consent tool for patients and surgeons. J Am Coll Surg. 2013;217(5):833-42.e1-3. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2013.07.385. PMID: 24055383.
94. West MA, Asher R, Browning M, Minto G, Swart M, Richardson K, et al. Validation of preoperative cardiopulmonary exercise testing-derived variables to predict in-hospital morbidity after major colorectal surgery. Br J Surg. 2016;103(6):744-52. doi:10.1002/bjs.10112. PMID: 26914526.
95. Moran J, Wilson F, Guinan E, McCormick P, Hussey J, Moriarty J. Role of cardiopulmonary exercise testing as a risk-assessment method in patients undergoing intra-abdominal surgery: a systematic review. Br J Anaesth. 2016;116(2):177-91. doi:10.1093/bja/aev454. PMID: 26787788.
96. Rockwood K, Song X, MacKnight C, Bergman H, Hogan DB, McDowell I, et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. CMAJ. 2005;173(5):489-95. doi:10.1503/cmaj.050051. PMID: 16129869.
97. Subramaniam S, Aalberg JJ, Soriano RP, Divino CM. New 5-factor modified frailty index using American College of Surgeons NSQIP data. J Am Coll Surg. 2018;226(2):173-81.e8. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2017.11.005. PMID: 29155268.
98. Al-Khamis A, Warner C, Park J, Marecik S, Davis N, Mellgren A, et al. Modified frailty index predicts early outcomes after colorectal surgery: an ACS-NSQIP study. Colorectal Dis. 2019;21(10):1192-205. doi:10.1111/codi.14725. PMID: 31162882.
99. Xia L, Yin R, Mao L, Shi X. Prevalence and impact of frailty in patients undergoing colorectal cancer surgery: a systematic review and meta-analysis based on modified frailty index. J Surg Oncol. 2024;130(3):604-612. doi:10.1002/jso.27778. PMID: 39016206.
100. Fagard K, Leonard S, Deschodt M, Devriendt E, Wolthuis A, Prenen H, et al. The impact of frailty on postoperative outcomes in individuals aged 65 and over undergoing elective surgery for colorectal cancer: a systematic review. J Geriatr Oncol. 2016;7(6):479-491. doi:10.1016/j.jgo.2016.06.001. PMID: 27338516.
101. Montroni I, Ugolini G, Saur NM, Rostoft S, Spinelli A, Van Leeuwen BL, et al. Quality of life in older adults after major cancer surgery: the GOSAFE international study. J Natl Cancer Inst. 2022;114(7):969-78. doi:10.1093/jnci/djac071. PMID: 35394037.
102. Gillis C, Li C, Lee L, Awasthi R, Augustin B, Gamsa A, et al. Prehabilitation versus rehabilitation: a randomized control trial in patients undergoing colorectal resection for cancer. Anesthesiology. 2014;121(5):937-47. doi:10.1097/ALN.0000000000000393. PMID: 25076007.
103. Berkel AEM, Bongers BC, Kotte H, Weltevreden P, de Jongh FHC, Eijsvogel MMM, et al. Effects of community-based exercise prehabilitation for patients scheduled for colorectal surgery with high risk for postoperative complications: results of a randomized clinical trial. Ann Surg. 2022;275(2):e299-e306. doi:10.1097/SLA.0000000000004702. PMID: 33443905.
104. McIsaac DI, Kidd G, Gillis C, Branje K, Al-Bayati M, Baxi A, et al. Relative efficacy of prehabilitation interventions and their components: systematic review with network and component network meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2025;388:e081164. doi:10.1136/bmj-2024-081164. PMID: 39843215.
105. Weimann A, Braga M, Carli F, Higashiguchi T, Hübner M, Klek S, et al. ESPEN practical guideline: clinical nutrition in surgery. Clin Nutr. 2021;40(7):4745-61. doi:10.1016/j.clnu.2021.03.031. PMID: 34242915.
106. Talboom K, Borstlap WAA, Roodbeen SX, Bruns ERJ, Buskens CJ, Hompes R, et al. Ferric carboxymaltose infusion versus oral iron supplementation for preoperative iron deficiency anaemia in patients with colorectal cancer (FIT): a multicentre, open-label, randomised, controlled trial. Lancet Haematol. 2023;10(4):e250-e260. doi:10.1016/S2352-3026(22)00402-1. PMID: 36863386.
107. Munoz M, Acheson AG, Auerbach M, Besser M, Habler O, Kehlet H, et al. International consensus statement on the peri-operative management of anaemia and iron deficiency. Anaesthesia. 2017;72(2):233-47. doi:10.1111/anae.13773. PMID: 27996086.
108. Keeler BD, Simpson JA, Ng O, Padmanabhan H, Brookes MJ, Acheson AG; IVICA Trial Group. Randomized clinical trial of preoperative oral versus intravenous iron in anaemic patients with colorectal cancer. Br J Surg. 2017;104(3):214-21. doi:10.1002/bjs.10328. PMID: 28092401.
109. Richards T, Baikady RR, Clevenger B, Butcher A, Abeysiri S, Chau M, et al. Preoperative intravenous iron to treat anaemia before major abdominal surgery (PREVENTT): a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet. 2020;396(10259):1353-61. doi:10.1016/S0140-6736(20)31539-7. PMID: 32896294.
110. Mills E, Eyawo O, Lockhart I, Kelly S, Wu P, Ebbert JO. Smoking cessation reduces postoperative complications: a systematic review and meta-analysis. Am J Med. 2011;124(2):144-54.e8. doi:10.1016/j.amjmed.2010.09.013. PMID: 21295194.
111. Thomsen T, Villebro N, Møller AM. Interventions for preoperative smoking cessation. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(3):CD002294. doi:10.1002/14651858.CD002294.pub4. PMID: 24671929.
112. Eliasen M, Grønkjær M, Skov-Ettrup LS, Mikkelsen SS, Becker U, Tolstrup JS, et al. Preoperative alcohol consumption and postoperative complications: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2013;258(6):930-42. doi:10.1097/SLA.0b013e3182988d59. PMID: 23732268.
113. Oppedal K, Møller AM, Pedersen B, Tønnesen H. Preoperative alcohol cessation prior to elective surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(7):CD008343. doi:10.1002/14651858.CD008343.pub2. PMID: 22786514.
114. Stjepanovic N, Moreira L, Carneiro F, Balaguer F, Cervantes A, Balmaña J, et al. Hereditary gastrointestinal cancers: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2019;30(10):1558-1571. doi:10.1093/annonc/mdz233. PMID: 31378807.
115. Yurgelun MB, Kulke MH, Fuchs CS, Allen BA, Uno H, Hornick JL, et al. Cancer susceptibility gene mutations in individuals with colorectal cancer. J Clin Oncol. 2017;35(10):1086-95. doi:10.1200/JCO.2016.71.0012. PMID: 28135145.
116. Pearlman R, Frankel WL, Swanson B, Zhao W, Yilmaz A, Miller K, et al. Prevalence and spectrum of germline cancer susceptibility gene mutations among patients with early-onset colorectal cancer. JAMA Oncol. 2017;3(4):464-471. doi:10.1001/jamaoncol.2016.5194. PMID: 27978560.
117. Uson PLS Jr, Riegert-Johnson D, Boardman L, Kisiel J, Mountjoy L, Patel N, et al. Germline cancer susceptibility gene testing in unselected patients with colorectal adenocarcinoma: a multicenter prospective study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2022;20(3):e508-e528. doi:10.1016/j.cgh.2021.04.013. PMID: 33857637.
118. Haggitt RC, Glotzbach RE, Soffer EE, Wruble LD. Prognostic factors in colorectal carcinomas arising in adenomas: implications for lesions removed by endoscopic polypectomy. Gastroenterology. 1985;89(2):328-36. doi:10.1016/0016-5085(85)90333-6. PMID: 4007423.
119. Kikuchi R, Takano M, Takagi K, Fujimoto N, Nozaki R, Fujiyoshi T, et al. Management of early invasive colorectal cancer. Risk of recurrence and clinical guidelines. Dis Colon Rectum. 1995;38(12):1286-95. doi:10.1007/BF02049154. PMID: 7497841.
120. Bosch SL, Teerenstra S, de Wilt JH, Cunningham C, Nagtegaal ID. Predicting lymph node metastasis in pT1 colorectal cancer: a systematic review of risk factors providing rationale for therapy decisions. Endoscopy. 2013;45(10):827-34. doi:10.1055/s-0033-1344238. PMID: 23884793.
121. Ebbehøj AL, Jørgensen LN, Krarup PM, Smith HG. Histopathological risk factors for lymph node metastases in T1 colorectal cancer: meta-analysis. Br J Surg. 2021;108(7):769-76. doi:10.1093/bjs/znab168. PMID: 34244752.
122. Zwager LW, Bastiaansen BAJ, Montazeri NSM, Hompes R, Barresi V, Ichimasa K, et al. Deep submucosal invasion is not an independent risk factor for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer: a meta-analysis. Gastroenterology. 2022;163(1):174-89. doi:10.1053/j.gastro.2022.04.010. PMID: 35436498.
123. Dykstra MA, Gimon TI, Ronksley PE, Buie WD, MacLean AR. Classic and novel histopathologic risk factors for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Dis Colon Rectum. 2021;64(9):1139-50. doi:10.1097/DCR.0000000000002164. PMID: 34397562.
124. Lugli A, Kirsch R, Ajioka Y, Bosman F, Cathomas G, Dawson H, et al. Recommendations for reporting tumor budding in colorectal cancer based on the International Tumor Budding Consensus Conference (ITBCC) 2016. Mod Pathol. 2017;30(9):1299-1311. doi:10.1038/modpathol.2017.46. PMID: 28548122.
125. Pimentel-Nunes P, Libânio D, Bastiaansen BAJ, Bhandari P, Bisschops R, Bourke MJ, et al. Endoscopic submucosal dissection for superficial gastrointestinal lesions: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline - Update 2022. Endoscopy. 2022;54(6):591-622. doi:10.1055/a-1811-7025. PMID: 35523224.
126. Hashiguchi Y, Muro K, Saito Y, Ito Y, Ajioka Y, Hamaguchi T, et al. Japanese Society for Cancer of the Colon and Rectum (JSCCR) guidelines 2019 for the treatment of colorectal cancer. Int J Clin Oncol. 2020;25(1):1-42. doi:10.1007/s10147-019-01485-z. PMID: 31203527.
127. Shaukat A, Kaltenbach T, Dominitz JA, Robertson DJ, Anderson JC, Cruise M, et al. Endoscopic recognition and management strategies for malignant colorectal polyps: recommendations of the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer. Gastroenterology. 2020;159(5):1916-34.e2. doi:10.1053/j.gastro.2020.08.050. PMID: 33159840.
128. Vogel JD, Felder SI, Bhama AR, Hawkins AT, Langenfeld SJ, Shaffer VO, et al. The American Society of Colon and Rectal Surgeons clinical practice guidelines for the management of colon cancer. Dis Colon Rectum. 2022;65(2):148-77. doi:10.1097/DCR.0000000000002323. PMID: 34775402.
129. Lim HT, Sohn DK. Pathological risk stratification after endoscopic resection of T1 colorectal cancer: a comparative analysis of international guidelines. J Minim Invasive Surg. 2026;29(1):31-9. doi:10.7602/jmis.2026.29.1.31. PMID: 41847788.
130. Ichimasa K, Kudo SE, Miyachi H, Kouyama Y, Mochizuki K, Takashina Y, et al. Current problems and perspectives of pathological risk factors for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer: systematic review. Dig Endosc. 2022;34(5):901-12. doi:10.1111/den.14220. PMID: 34942683.
131. Overwater A, Kessels K, Elias SG, Backes Y, Spanier BWM, Seerden TCJ, et al. Endoscopic resection of high-risk T1 colorectal carcinoma prior to surgical resection has no adverse effect on long-term outcomes. Gut. 2018;67(2):284-90. doi:10.1136/gutjnl-2015-310961. PMID: 27811313.
132. Kajiwara Y, Oka S, Tanaka S, Nakamura T, Saito S, Fukunaga Y, et al. Nomogram as a novel predictive tool for lymph node metastasis in T1 colorectal cancer treated with endoscopic resection: a nationwide, multicenter study. Gastrointest Endosc. 2023;97(6):1119-28.e5. doi:10.1016/j.gie.2023.01.022. PMID: 36669574.
133. Kudo SE, Ichimasa K, Villard B, Mori Y, Misawa M, Saito S, et al. Artificial intelligence system to determine risk of T1 colorectal cancer metastasis to lymph node. Gastroenterology. 2021;160(4):1075-84.e2. doi:10.1053/j.gastro.2020.09.027. PMID: 32979355.
134. Baxter NN, Kennedy EB, Bergsland E, Berlin J, George TJ, Gill S, et al. Adjuvant therapy for stage II colon cancer: ASCO guideline. J Clin Oncol. 2022;40(8):892-910. doi:10.1200/JCO.21.02538. PMID: 34936379.
135. QUASAR Collaborative Group, Gray R, Barnwell J, McConkey C, Hills RK, Williams NS, et al. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomised study. Lancet. 2007;370(9604):2020-9. doi:10.1016/S0140-6736(07)61866-2. PMID: 18083404.
136. Figueredo A, Coombes ME, Mukherjee S. Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(3):CD005390. doi:10.1002/14651858.CD005390.pub2. PMID: 18646127.
137. André T, Boni C, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009;27(19):3109-16. doi:10.1200/JCO.2008.20.6771. PMID: 19451431.
138. Tournigand C, André T, Bonnetain F, Chibaudel B, Lledo G, Hickish T, et al. Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2012;30(27):3353-60. doi:10.1200/JCO.2012.42.5645. PMID: 22915656.
139. André T, de Gramont A, Vernerey D, Chibaudel B, Bonnetain F, Tijeras-Raballand A, et al. Adjuvant fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin in stage II to III colon cancer: updated 10-year survival and outcomes according to BRAF mutation and mismatch repair status of the MOSAIC study. J Clin Oncol. 2015;33(35):4176-87. doi:10.1200/JCO.2015.63.4238. PMID: 26527776.
140. Iveson TJ, Sobrero AF, Yoshino T, Souglakos I, Ou FS, Meyers JP, et al. Duration of adjuvant doublet chemotherapy (3 or 6 months) in patients with high-risk stage II colorectal cancer. J Clin Oncol. 2021;39(6):631-41. doi:10.1200/JCO.20.01330. PMID: 33439695.
141. Tie J, Wang Y, Tomasetti C, Li L, Springer S, Kinde I, et al. Circulating tumor DNA analysis detects minimal residual disease and predicts recurrence in patients with stage II colon cancer. Sci Transl Med. 2016;8(346):346ra92. doi:10.1126/scitranslmed.aaf6219. PMID: 27384348.
142. Kotani D, Oki E, Nakamura Y, Yukami H, Mishima S, Bando H, et al. Molecular residual disease and efficacy of adjuvant chemotherapy in patients with colorectal cancer. Nat Med. 2023;29(1):127-134. doi:10.1038/s41591-022-02115-4. PMID: 36646802.
143. Nakamura Y, Watanabe J, Akazawa N, Hirata K, Kataoka K, Yokota M, et al. ctDNA-based molecular residual disease and survival in resectable colorectal cancer. Nat Med. 2024;30(11):3272-3283. doi:10.1038/s41591-024-03254-6. PMID: 39284954.
144. Sahin IH, Lin Y, Yothers G, Lucas PC, Deming D, George TJ, et al. Minimal residual disease-directed adjuvant therapy for patients with early-stage colon cancer: CIRCULATE-US. Oncology (Williston Park). 2022;36(10):604-8. doi:10.46883/2022.25920976. PMID: 36260786.
145. Kobayashi S, Nakamura Y, Hashimoto T, Bando H, Oki E, Karasaki T, et al. Japan Society of Clinical Oncology position paper on appropriate clinical use of molecular residual disease (MRD) testing. Int J Clin Oncol. 2025;30(4):605-54. doi:10.1007/s10147-024-02683-0. PMID: 39920551.
146. Lieu C, Kennedy EB, Bergsland E, Berlin J, George TJ, Gill S, et al. Duration of oxaliplatin-containing adjuvant therapy for stage III colon cancer: ASCO clinical practice guideline. J Clin Oncol. 2019;37(16):1436-47. doi:10.1200/JCO.19.00281. PMID: 30986117.
147. André T, Meyerhardt J, Iveson T, Sobrero A, Yoshino T, Souglakos I, et al. Effect of duration of adjuvant chemotherapy for patients with stage III colon cancer (IDEA collaboration): final results from a prospective, pooled analysis of six randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol. 2020;21(12):1620-9. doi:10.1016/S1470-2045(20)30527-1. PMID: 33271092.
148. Biagi JJ, Raphael MJ, Mackillop WJ, Kong W, King WD, Booth CM. Association between time to initiation of adjuvant chemotherapy and survival in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;305(22):2335-42. doi:10.1001/jama.2011.749. PMID: 21642686.
149. Haller DG, O'Connell MJ, Cartwright TH, Twelves CJ, McKenna EF, Sun W, et al. Impact of age and medical comorbidity on adjuvant treatment outcomes for stage III colon cancer: a pooled analysis of individual patient data from four randomized, controlled trials. Ann Oncol. 2015;26(4):715-24. doi:10.1093/annonc/mdv003. PMID: 25595934.
150. McCleary NJ, Meyerhardt JA, Green E, Yothers G, de Gramont A, Van Cutsem E, et al. Impact of age on the efficacy of newer adjuvant therapies in patients with stage II/III colon cancer: findings from the ACCENT database. J Clin Oncol. 2013;31(20):2600-2606. doi:10.1200/JCO.2013.49.6638. PMID: 23733765.
151. Meyerhardt JA, Shi Q, Fuchs CS, Meyer J, Niedzwiecki D, Zemla T, et al. Effect of celecoxib vs placebo added to standard adjuvant therapy on disease-free survival among patients with stage III colon cancer: the CALGB/SWOG 80702 (Alliance) randomized clinical trial. JAMA. 2021;325(13):1277-86. doi:10.1001/jama.2021.2454. PMID: 33821899.
152. Chia JWK, Segelov E, Deng Y, Ho GF, Wang W, Han S, et al. Aspirin after completion of standard adjuvant therapy for colorectal cancer (ASCOLT): an international, multicentre, phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025;10(3):198-209. doi:10.1016/S2468-1253(24)00387-X. PMID: 39824200.
153. Martling A, Hed Myrberg I, Nilbert M, Grönberg H, Granath F, Eklund M, et al. Low-dose aspirin for colorectal cancer with PI3K pathway alterations. N Engl J Med. 2025;393(11):1051-64. doi:10.1056/NEJMoa2504650. PMID: 40961426.
154. Ng K, Nimeiri HS, McCleary NJ, Abrams TA, Yurgelun MB, Cleary JM, et al. Effect of high-dose vs standard-dose vitamin D3 supplementation on progression-free survival among patients with advanced or metastatic colorectal cancer: the SUNSHINE randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(14):1370-9. doi:10.1001/jama.2019.2402. PMID: 30964527.
155. Ng K, Ou FS, Zemla T, Jackson NA, Kalyan A, Devoe C, et al. Addition of high-dose vitamin D3 to standard treatment in patients with metastatic colorectal cancer: the SOLARIS randomized clinical trial (Alliance A021703). JAMA. 2026;336(9):746-54. doi:10.1001/jama.2026.9350. PMID: 42545685.
156. Urashima M, Ohdaira H, Akutsu T, Okada S, Yoshida M, Kitajima M, et al. Effect of vitamin D supplementation on relapse-free survival among patients with digestive tract cancers: the AMATERASU randomized clinical trial. JAMA. 2019;321(14):1361-9. doi:10.1001/jama.2019.2210. PMID: 30964526.
157. Courneya KS, Vardy JL, O'Callaghan CJ, Gill S, Friedenreich CM, Wong RKS, et al. Structured exercise after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med. 2025;393(1):13-25. doi:10.1056/NEJMoa2502760. PMID: 40450658.
158. Chalabi M, van den Dungen LDW, de Gooyer PGM, Balduzzi S, Aalbers AGJ, Kerver ED, et al. Disease-free survival and overall survival after neoadjuvant immunotherapy in mismatch repair-deficient colon cancer in the Netherlands: results of the single-arm, multicentre, phase 2, NICHE-2 trial. Lancet. 2026; published online (S0140-6736(26)01602-8). doi:10.1016/S0140-6736(26)01602-8. PMID: 42906564.
159. Manfredi S, Lepage C, Hatem C, Coatmeur O, Faivre J, Bouvier AM. Epidemiology and management of liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg. 2006;244(2):254-9. doi:10.1097/01.sla.0000217629.94941.cf. PMID: 16858188.
160. van der Geest LG, Lam-Boer J, Koopman M, Verhoef C, Elferink MA, de Wilt JH. Nationwide trends in incidence, treatment and survival of colorectal cancer patients with synchronous metastases. Clin Exp Metastasis. 2015;32(5):457-65. doi:10.1007/s10585-015-9719-0. PMID: 25899064.
161. Kanas GP, Taylor A, Primrose JN, Langeberg WJ, Kelsh MA, Mowat FS, et al. Survival after liver resection in metastatic colorectal cancer: review and meta-analysis of prognostic factors. Clin Epidemiol. 2012;4:283-301. doi:10.2147/CLEP.S34285. PMID: 23152705.
162. Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, Fong Y, Kornprat P, Gonen M, et al. Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol. 2007;25(29):4575-80. doi:10.1200/JCO.2007.11.0833. PMID: 17925551.
163. Creasy JM, Sadot E, Koerkamp BG, Chou JF, Gonen M, Kemeny NE, et al. Actual 10-year survival after hepatic resection of colorectal liver metastases: what factors preclude cure? Surgery. 2018;163(6):1238-44. doi:10.1016/j.surg.2018.01.004. PMID: 29455841.
164. Adam R, de Gramont A, Figueras J, Kokudo N, Kunstlinger F, Loyer E, et al. Managing synchronous liver metastases from colorectal cancer: a multidisciplinary international consensus. Cancer Treat Rev. 2015;41(9):729-41. doi:10.1016/j.ctrv.2015.06.006. PMID: 26417845.
165. Shindoh J, Truty MJ, Aloia TA, Curley SA, Zimmitti G, Huang SY, et al. Kinetic growth rate after portal vein embolization predicts posthepatectomy outcomes: toward zero liver-related mortality in patients with colorectal liver metastases and small future liver remnant. J Am Coll Surg. 2013;216(2):201-9. doi:10.1016/j.jamcollsurg.2012.10.018. PMID: 23219349.
166. Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH. Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg. 1999;230(3):309-18. doi:10.1097/00000658-199909000-00004. PMID: 10493478.
167. Margonis GA, Sasaki K, Gholami S, Kim Y, Andreatos N, Rezaee N, et al. Genetic And Morphological Evaluation (GAME) score for patients with colorectal liver metastases. Br J Surg. 2018;105(9):1210-20. doi:10.1002/bjs.10838. PMID: 29691844.
168. Brudvik KW, Jones RP, Giuliante F, Shindoh J, Passot G, Chung MH, et al. RAS mutation clinical risk score to predict survival after resection of colorectal liver metastases. Ann Surg. 2019;269(1):120-6. doi:10.1097/SLA.0000000000002319. PMID: 28549012.
169. Vauthey JN, Zimmitti G, Kopetz SE, Shindoh J, Chen SS, Andreou A, et al. RAS mutation status predicts survival and patterns of recurrence in patients undergoing hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg. 2013;258(4):619-26. doi:10.1097/SLA.0b013e3182a5025a. PMID: 24018645.
170. Gagnière J, Dupré A, Gholami SS, Pezet D, Boerner T, Gönen M, et al. Is hepatectomy justified for BRAF mutant colorectal liver metastases? A multi-institutional analysis of 1497 patients. Ann Surg. 2020;271(1):147-54. doi:10.1097/SLA.0000000000002968. PMID: 29995686.
171. Moris D, Ronnekleiv-Kelly S, Rahnemai-Azar AA, Felekouras E, Dillhoff M, Schmidt C, et al. Parenchymal-sparing versus anatomic liver resection for colorectal liver metastases: a systematic review. J Gastrointest Surg. 2017;21(6):1076-85. doi:10.1007/s11605-017-3397-y. PMID: 28364212.
172. Sadot E, Groot Koerkamp B, Leal JN, Shia J, Gonen M, Allen PJ, et al. Resection margin and survival in 2368 patients undergoing hepatic resection for metastatic colorectal cancer: surgical technique or biologic surrogate? Ann Surg. 2015;262(3):476-85. doi:10.1097/SLA.0000000000001427. PMID: 26258316.
173. Procopio F, Viganò L, Cimino M, Donadon M, Del Fabbro D, Torzilli G. Does KRAS mutation status impact the risk of local recurrence after R1 vascular resection for colorectal liver metastasis? An observational cohort study. Eur J Surg Oncol. 2020;46(5):818-24. doi:10.1016/j.ejso.2019.12.004. PMID: 31839435.
174. Mentha G, Majno PE, Andres A, Rubbia-Brandt L, Morel P, Roth AD. Neoadjuvant chemotherapy and resection of advanced synchronous liver metastases before treatment of the colorectal primary. Br J Surg. 2006;93(7):872-8. doi:10.1002/bjs.5346. PMID: 16671066.
175. Boudjema K, Locher C, Sabbagh C, Ortega-Deballon P, Heyd B, Bachellier P, et al. Simultaneous versus delayed resection for initially resectable synchronous colorectal cancer liver metastases: a prospective, open-label, randomized, controlled trial. Ann Surg. 2021;273(1):49-56. doi:10.1097/SLA.0000000000003848. PMID: 32209911.
176. Giuliante F, Viganò L, De Rose AM, Mirza DF, Lapointe R, Kaiser G, et al. Liver-first approach for synchronous colorectal metastases: analysis of 7360 patients from the LiverMetSurvey registry. Ann Surg Oncol. 2021;28(13):8198-208. doi:10.1245/s10434-021-10220-w. PMID: 34212254.
177. Gavriilidis P, Katsanos K, Sutcliffe RP, Simopoulos C, Azoulay D, Roberts KJ. Simultaneous, delayed and liver-first hepatic resections for synchronous colorectal liver metastases: a systematic review and network meta-analysis. J Clin Med Res. 2019;11(8):572-82. doi:10.14740/jocmr3887. PMID: 31413769.
178. van Lienden KP, van den Esschert JW, de Graaf W, Bipat S, Lameris JS, van Gulik TM, et al. Portal vein embolization before liver resection: a systematic review. Cardiovasc Intervent Radiol. 2013;36(1):25-34. doi:10.1007/s00270-012-0440-y. PMID: 22806245.
179. Guiu B, Quenet F, Panaro F, Piron L, Cassinotto C, Herrerro A, et al. Liver venous deprivation versus portal vein embolization before major hepatectomy: future liver remnant volumetric and functional changes. Hepatobiliary Surg Nutr. 2020;9(5):564-76. doi:10.21037/hbsn.2020.02.06. PMID: 33163507.
180. Heil J, Korenblik R, Heid F, Bechstein WO, Bemelmans M, Binkert C, et al. Preoperative portal vein or portal and hepatic vein embolization: DRAGON collaborative group analysis. Br J Surg. 2021;108(7):834-42. doi:10.1093/bjs/znaa149. PMID: 33661306.
181. Korenblik R, Heil J, Smits J, James S, Olij B, Bechstein WO, et al. Liver regeneration after portal and hepatic vein embolization improves overall survival compared with portal vein embolization alone: mid-term survival analysis of the multicentre DRAGON 0 cohort. Br J Surg. 2024;111(4):znae087. doi:10.1093/bjs/znae087. PMID: 38662462.
182. Schadde E, Raptis DA, Schnitzbauer AA, Ardiles V, Tschuor C, Lesurtel M, et al. Prediction of mortality after ALPPS stage-1: an analysis of 320 patients from the International ALPPS Registry. Ann Surg. 2015;262(5):780-5. doi:10.1097/SLA.0000000000001450. PMID: 26583666.
183. Hasselgren K, Røsok BI, Larsen PN, Sparrelid E, Lindell G, Schultz NA, et al. ALPPS improves survival compared with TSH in patients affected of CRLM: survival analysis from the randomized controlled trial LIGRO. Ann Surg. 2021;273(3):442-8. doi:10.1097/SLA.0000000000003701. PMID: 32049675.
184. Ruers T, Van Coevorden F, Punt CJ, Pierie JE, Borel-Rinkes I, Ledermann JA, et al. Local treatment of unresectable colorectal liver metastases: results of a randomized phase II trial. J Natl Cancer Inst. 2017;109(9):djx015. doi:10.1093/jnci/djx015. PMID: 28376151.
185. Meijerink MR, Puijk RS, van Tilborg AAJM, Henningsen KH, Fernandez LG, Neyt M, et al. Radiofrequency and microwave ablation compared to systemic chemotherapy and to partial hepatectomy in the treatment of colorectal liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Cardiovasc Intervent Radiol. 2018;41(8):1189-204. doi:10.1007/s00270-018-1959-3. PMID: 29666906.
186. Petrelli F, Comito T, Barni S, Pancera G, Scorsetti M, Ghidini A. Stereotactic body radiotherapy for colorectal cancer liver metastases: a systematic review. Radiother Oncol. 2018;129(3):427-34. doi:10.1016/j.radonc.2018.06.035. PMID: 29997034.
187. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, Poston GJ, Schlag PM, Rougier P, et al. Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013;14(12):1208-15. doi:10.1016/S1470-2045(13)70447-9. PMID: 24120480.
188. Kanemitsu Y, Shimizu Y, Mizusawa J, Inaba Y, Hamaguchi T, Shida D, et al. Hepatectomy followed by mFOLFOX6 versus hepatectomy alone for liver-only metastatic colorectal cancer (JCOG0603): a phase II or III randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2021;39(34):3789-99. doi:10.1200/JCO.21.01032. PMID: 34520230.
189. Kanemitsu Y, Shimizu Y, Mizusawa J, Inaba Y, Tsukamoto S, Takashima A, et al. Randomized phase II/III trial comparing hepatectomy, followed by mFOLFOX6 with hepatectomy alone for liver metastasis from colorectal cancer: long-term results of JCOG0603. J Clin Oncol. 2026;44(15):1395-400. doi:10.1200/JCO-25-01231. PMID: 41564372.
190. Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein WO, Raab HR, Lordick F, Hartmann JT, et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2010;11(1):38-47. doi:10.1016/S1470-2045(09)70330-4. PMID: 19942479.
191. Bond MJG, Bolhuis K, Loosveld OJL, de Groot JWB, Droogendijk H, Helgason HH, et al. First-line systemic treatment strategies in patients with initially unresectable colorectal cancer liver metastases (CAIRO5): an open-label, multicentre, randomised, controlled, phase 3 study from the Dutch Colorectal Cancer Group. Lancet Oncol. 2023;24(7):757-71. doi:10.1016/S1470-2045(23)00219-X. PMID: 37329889.
192. Benoist S, Brouquet A, Penna C, Julié C, El Hajjam M, Chagnon S, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol. 2006;24(24):3939-45. doi:10.1200/JCO.2006.05.8727. PMID: 16921046.
193. Tsilimigras DI, Ntanasis-Stathopoulos I, Paredes AZ, Moris D, Gavriatopoulou M, Cloyd JM, et al. Disappearing liver metastases: a systematic review of the current evidence. Surg Oncol. 2019;29:7-13. doi:10.1016/j.suronc.2019.02.005. PMID: 31196496.
194. Fretland ÅA, Dagenborg VJ, Bjørnelv GMW, Kazaryan AM, Kristiansen R, Fagerland MW, et al. Laparoscopic versus open resection for colorectal liver metastases: the OSLO-COMET randomized controlled trial. Ann Surg. 2018;267(2):199-207. doi:10.1097/SLA.0000000000002353. PMID: 28657937.
195. Aghayan DL, Kazaryan AM, Dagenborg VJ, Røsok BI, Fagerland MW, Waaler Bjørnelv GM, et al. Long-term oncologic outcomes after laparoscopic versus open resection for colorectal liver metastases: a randomized trial. Ann Intern Med. 2021;174(2):175-82. doi:10.7326/M20-4011. PMID: 33197213.
196. Robles-Campos R, Lopez-Lopez V, Brusadin R, Lopez-Conesa A, Gil-Vazquez PJ, Navarro-Barrios Á, et al. Open versus minimally invasive liver surgery for colorectal liver metastases (LapOpHuva): a prospective randomized controlled trial. Surg Endosc. 2019;33(12):3926-36. doi:10.1007/s00464-019-06679-0. PMID: 30701365.
197. Fichtinger RS, Aldrighetti LA, Abu Hilal M, Troisi RI, Sutcliffe RP, Besselink MG, et al. Laparoscopic versus open hemihepatectomy: the ORANGE II PLUS multicenter randomized controlled trial. J Clin Oncol. 2024;42(15):1799-809. doi:10.1200/JCO.23.01019. PMID: 38640453.
198. Hagness M, Foss A, Line PD, Scholz T, Jørgensen PF, Fosby B, et al. Liver transplantation for nonresectable liver metastases from colorectal cancer. Ann Surg. 2013;257(5):800-6. doi:10.1097/SLA.0b013e3182823957. PMID: 23360920.
199. Dueland S, Syversveen T, Solheim JM, Solberg S, Grut H, Bjørnbeth BA, et al. Survival following liver transplantation for patients with nonresectable liver-only colorectal metastases. Ann Surg. 2020;271(2):212-8. doi:10.1097/SLA.0000000000003404. PMID: 31188200.
200. Dueland S, Smedman TM, Syversveen T, Khan A, Grut H, Line PD. Liver transplantation for nonresectable colorectal liver metastases: ten-year follow-up and assessment of curative rate in the SECA-II study. Ann Surg. 2026; published online ahead of print. doi:10.1097/SLA.0000000000007200. PMID: 42572136.
201. Bonney GK, Chew CA, Lodge P, Hubbard J, Halazun KJ, Trunecka P, et al. Liver transplantation for non-resectable colorectal liver metastases: the International Hepato-Pancreato-Biliary Association consensus guidelines. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021;6(11):933-46. doi:10.1016/S2468-1253(21)00219-3. PMID: 34506756.
202. Hellingman T, de Swart ME, Heymans MW, Jansma EP, van der Vliet HJ, Kazemier G. Repeat hepatectomy justified in patients with early recurrence of colorectal cancer liver metastases: a systematic review and meta-analysis. Cancer Epidemiol. 2021;74:101977. doi:10.1016/j.canep.2021.101977. PMID: 34303642.
203. Mitry E, Guiu B, Cosconea S, Jooste V, Faivre J, Bouvier AM. Epidemiology, management and prognosis of colorectal cancer with lung metastases: a 30-year population-based study. Gut. 2010;59(10):1383-8. doi:10.1136/gut.2010.211557. PMID: 20732912.
204. Pfannschmidt J, Dienemann H, Hoffmann H. Surgical resection of pulmonary metastases from colorectal cancer: a systematic review of published series. Ann Thorac Surg. 2007;84(1):324-38. doi:10.1016/j.athoracsur.2007.02.093. PMID: 17588454.
205. Gonzalez M, Poncet A, Combescure C, Robert J, Ris HB, Gervaz P. Risk factors for survival after lung metastasectomy in colorectal cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg Oncol. 2013;20(2):572-9. doi:10.1245/s10434-012-2726-3. PMID: 23104709.
206. Lee BM, Kim HE, Yang YH, Yang SY, Kim HS, Choi SH, et al. Stereotactic ablative radiotherapy versus surgery in patients with pulmonary metastases from colorectal cancer. Cancer Res Treat. 2025;57(4):1135-43. doi:10.4143/crt.2024.1040. PMID: 39930854.
207. van Dorp M, Trimbos C, Schreurs WH, Dickhoff C, Heineman DJ, Torensma B, et al. Colorectal pulmonary metastases: pulmonary metastasectomy or stereotactic radiotherapy? Cancers (Basel). 2023;15(21):5186. doi:10.3390/cancers15215186. PMID: 37958360.
208. Andres A, Mentha G, Adam R, Gerstel E, Skipenko OG, Barroso E, et al. Surgical management of patients with colorectal cancer and simultaneous liver and lung metastases. Br J Surg. 2015;102(6):691-9. doi:10.1002/bjs.9783. PMID: 25789941.
209. Handy JR, Bremner RM, Crocenzi TS, Detterbeck FC, Fernando HC, Fidias PM, et al. Expert consensus document on pulmonary metastasectomy. Ann Thorac Surg. 2019;107(2):631-49. doi:10.1016/j.athoracsur.2018.10.028. PMID: 30476477.
210. Lurvink RJ, Bakkers C, Rijken A, van Erning FN, Nienhuijs SW, Burger JW, et al. Increase in the incidence of synchronous and metachronous peritoneal metastases in patients with colorectal cancer: a nationwide study. Eur J Surg Oncol. 2021;47(5):1026-1033. doi:10.1016/j.ejso.2020.11.135. PMID: 33272737.
211. Hugen N, van de Velde CJH, de Wilt JHW, Nagtegaal ID. Metastatic pattern in colorectal cancer is strongly influenced by histological subtype. Ann Oncol. 2014;25(3):651-657. doi:10.1093/annonc/mdt591. PMID: 24504447.
212. van Santvoort HC, Braam HJ, Spekreijse KR, Koning NR, de Bruin PC, de Vries Reilingh TS, et al. Peritoneal carcinomatosis in T4 colorectal cancer: occurrence and risk factors. Ann Surg Oncol. 2014;21(5):1686-1691. doi:10.1245/s10434-013-3461-0. PMID: 24398543.
213. Honoré C, Goéré D, Souadka A, Dumont F, Elias D. Definition of patients presenting a high risk of developing peritoneal carcinomatosis after curative surgery for colorectal cancer: a systematic review. Ann Surg Oncol. 2013;20(1):183-192. doi:10.1245/s10434-012-2473-5. PMID: 23090572.
214. Franko J, Shi Q, Meyers JP, Maughan TS, Adams RA, Seymour MT, et al. Prognosis of patients with peritoneal metastatic colorectal cancer given systemic therapy: an analysis of individual patient data from prospective randomised trials from the Analysis and Research in Cancers of the Digestive System (ARCAD) database. Lancet Oncol. 2016;17(12):1709-1719. doi:10.1016/S1470-2045(16)30500-9. PMID: 27743922.
215. Hentzen JEKR, van der Plas WY, Constansia RDN, Been LB, Hoogwater FJH, van Ginkel RJ, et al. Role of diagnostic laparoscopy in patients with suspicion of colorectal peritoneal metastases to evaluate suitability for cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy. BJS Open. 2019;3(6):812-821. doi:10.1002/bjs5.50193. PMID: 31832588.
216. Koh JL, Yan TD, Glenn D, Morris DL. Evaluation of preoperative computed tomography in estimating peritoneal cancer index in colorectal peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol. 2009;16(2):327-333. doi:10.1245/s10434-008-0234-2. PMID: 19050972.
217. Dohan A, Hoeffel C, Soyer P, Jannot AS, Valette PJ, Thivolet A, et al. Evaluation of the peritoneal carcinomatosis index with CT and MRI. Br J Surg. 2017;104(9):1244-1249. doi:10.1002/bjs.10527. PMID: 28376270.
218. Furtado FS, Wu MZ, Esfahani SA, Ferrone CR, Blaszkowsky LS, Clark JW, et al. Positron emission tomography/magnetic resonance imaging (PET/MRI) versus the standard of care imaging in the diagnosis of peritoneal carcinomatosis. Ann Surg. 2023;277(4):e893-e899. doi:10.1097/SLA.0000000000005418. PMID: 35185121.
219. Elias D, Goéré D, Di Pietrantonio D, Boige V, Malka D, Kohneh-Shahri N, et al. Results of systematic second-look surgery in patients at high risk of developing colorectal peritoneal carcinomatosis. Ann Surg. 2008;247(3):445-450. doi:10.1097/SLA.0b013e31815f0113. PMID: 18376188.
220. Goéré D, Souadka A, Faron M, Cloutier AS, Viana B, Honoré C, et al. Extent of colorectal peritoneal carcinomatosis: attempt to define a threshold above which HIPEC does not offer survival benefit: a comparative study. Ann Surg Oncol. 2015;22(9):2958-2964. doi:10.1245/s10434-015-4387-5. PMID: 25631064.
221. Faron M, Macovei R, Goéré D, Honoré C, Benhaim L, Elias D. Linear relationship of peritoneal cancer index and survival in patients with peritoneal metastases from colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2016;23(1):114-119. doi:10.1245/s10434-015-4627-8. PMID: 26014158.
222. Nederlandse Vereniging voor Heelkunde. Richtlijn Colorectaal carcinoom (CRC): Lokale therapie peritoneale metastasen. Utrecht: Federatie Medisch Specialisten, Richtlijnendatabase; 2022. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/colorectaal_carcinoom_crc/gemetastaseerd_colorectaalcarcinoom_crc/lokale_therapie_peritoneale_metastasen.html
223. Pereira F, Serrano A, Manzanedo I, Pérez-Viejo E, González-Moreno S, González-Bayón L, et al. GECOP-MMC: phase IV randomized clinical trial to evaluate the efficacy of hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) with mytomicin-C after complete surgical cytoreduction in patients with colon cancer peritoneal metastases. BMC Cancer. 2022;22(1):536. doi:10.1186/s12885-022-09572-7. PMID: 35549912.
224. Pelz JO, Stojadinovic A, Nissan A, Hohenberger W, Esquivel J. Evaluation of a peritoneal surface disease severity score in patients with colon cancer with peritoneal carcinomatosis. J Surg Oncol. 2009;99(1):9-15. doi:10.1002/jso.21169. PMID: 18937291.
225. Esquivel J, Lowy AM, Markman M, Chua T, Pelz J, Baratti D, et al. The American Society of Peritoneal Surface Malignancies (ASPSM) multiinstitution evaluation of the Peritoneal Surface Disease Severity Score (PSDSS) in 1,013 patients with colorectal cancer with peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol. 2014;21(13):4195-4201. doi:10.1245/s10434-014-3798-z. PMID: 24854493.
226. Elias D, Gilly F, Boutitie F, Quenet F, Bereder JM, Mansvelt B, et al. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of 523 patients from a multicentric French study. J Clin Oncol. 2010;28(1):63-68. doi:10.1200/JCO.2009.23.9285. PMID: 19917863.
227. Kuijpers AM, Mirck B, Aalbers AG, Nienhuijs SW, de Hingh IH, Wiezer MJ, et al. Cytoreduction and HIPEC in the Netherlands: nationwide long-term outcome following the Dutch protocol. Ann Surg Oncol. 2013;20(13):4224-4230. doi:10.1245/s10434-013-3145-9. PMID: 23897008.
228. Fisher OM, Brown C, Esquivel J, Larsen SG, Liauw W, Alzahrani NA, et al. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in colorectal cancer. BJS Open. 2024;8(3):zrae017. doi:10.1093/bjsopen/zrae017. PMID: 38722737.
229. Rovers KP, Bakkers C, van den Heuvel TBM, van de Vlasakker VCJ, Kerkhoff TME, Nienhuijs SW, et al. Perioperative systemic therapy versus surgery alone for resectable colorectal peritoneal-only metastases (CAIRO6): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2026;27(7):849-863. doi:10.1016/S1470-2045(26)00085-9. PMID: 42372745.
230. Simkens GA, van Oudheusden TR, Luyer MD, Nienhuijs SW, Nieuwenhuijzen GA, Rutten HJ, et al. Predictors of severe morbidity after cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for patients with colorectal peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol. 2016;23(3):833-841. doi:10.1245/s10434-015-4892-6. PMID: 26442921.
231. Foster JM, Sleightholm R, Patel A, Shostrom V, Hall B, Neilsen B, et al. Morbidity and mortality rates following cytoreductive surgery combined with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy compared with other high-risk surgical oncology procedures. JAMA Netw Open. 2019;2(1):e186847. doi:10.1001/jamanetworkopen.2018.6847. PMID: 30646202.
232. Verwaal VJ, van Ruth S, de Bree E, van Sloothen GW, van Tinteren H, Boot H, et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003;21(20):3737-3743. doi:10.1200/JCO.2003.04.187. PMID: 14551293.
233. Verwaal VJ, Bruin S, Boot H, van Slooten G, van Tinteren H. 8-year follow-up of randomized trial: cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2426-2432. doi:10.1245/s10434-008-9966-2. PMID: 18521686.
234. Kazi M, Pawar A, Saklani A, Bhatt A. Cytoreductive surgery for colorectal peritoneal metastasis in the era of modern systemic therapies: a systematic review and meta-analysis of survival outcomes. Int J Colorectal Dis. 2025;40(1):178. doi:10.1007/s00384-025-04978-8. PMID: 40813511.
235. Maggiori L, Goéré D, Viana B, Tzanis D, Dumont F, Honoré C, et al. Should patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal origin with synchronous liver metastases be treated with a curative intent? A case-control study. Ann Surg. 2013;258(1):116-121. doi:10.1097/SLA.0b013e3182778089. PMID: 23207243.
236. Kusamura S, Baratti D, Deraco M. Multidimensional analysis of the learning curve for cytoreductive surgery and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in peritoneal surface malignancies. Ann Surg. 2012;255(2):348-356. doi:10.1097/SLA.0b013e3182436c28. PMID: 22202584.
237. van de Vlasakker VCJ, Lurvink RJ, Cashin PH, Ceelen W, Deraco M, Goéré D, et al. The impact of PRODIGE 7 on the current worldwide practice of CRS-HIPEC for colorectal peritoneal metastases: a web-based survey and 2021 statement by Peritoneal Surface Oncology Group International (PSOGI). Eur J Surg Oncol. 2021;47(11):2888-2892. doi:10.1016/j.ejso.2021.05.023. PMID: 34020808.
238. Elias D, Bonnay M, Puizillou JM, Antoun S, Demirdjian S, et al. Heated intra-operative intraperitoneal oxaliplatin after complete resection of peritoneal carcinomatosis: pharmacokinetics and tissue distribution. Ann Oncol. 2002;13(2):267-272. doi:10.1093/annonc/mdf019. PMID: 11886004.
239. Klaver YL, Hendriks T, Lomme RM, Rutten HJ, Bleichrodt RP, de Hingh IH. Intraoperative hyperthermic intraperitoneal chemotherapy after cytoreductive surgery for peritoneal carcinomatosis in an experimental model. Br J Surg. 2010;97(12):1874-1880. doi:10.1002/bjs.7249. PMID: 20806291.
240. Rovers KP, Kok NFM, Punt CJA, Tanis PJ, de Hingh IHJT. Limitations of the PRODIGE 7 trial. Lancet Oncol. 2021;22(5):e174. doi:10.1016/S1470-2045(21)00063-2. PMID: 33932372.
241. Klaver CEL, Wisselink DD, Punt CJA, Snaebjornsson P, Crezee J, Aalbers AGJ, et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced colon cancer (COLOPEC): a multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019;4(10):761-770. doi:10.1016/S2468-1253(19)30239-0. PMID: 31371228.
242. Hamm JJM, van den Berg R, Andrinopoulou ER, Zwanenburg ES, Musters GD, Tanis PJ, et al. Adjuvant hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with colon cancer at high risk of peritoneal metastases: individual patient data meta-analysis. Br J Surg. 2025;112(4):znaf076. doi:10.1093/bjs/znaf076. PMID: 40296220.
243. Yoshino T, Cervantes A, Bando H, Martinelli E, et al. Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the diagnosis, treatment and follow-up of patients with metastatic colorectal cancer. ESMO Open. 2023;8(3):101558. doi:10.1016/j.esmoop.2023.101558. PMID: 37236086.
244. Foster JM, Nash GM, Möller MG. Great Debate: hyperthermic intraperitoneal chemotherapy for colorectal peritoneal metastases: should it be offered? Ann Surg Oncol. 2025;32(9):6215-6222. doi:10.1245/s10434-025-17651-9. PMID: 40593448.
245. Prada-Villaverde A, Esquivel J, Lowy AM, Markman M, Chua T, Pelz J, et al. The American Society of Peritoneal Surface Malignancies evaluation of HIPEC with mitomycin C versus oxaliplatin in 539 patients with colon cancer undergoing a complete cytoreductive surgery. J Surg Oncol. 2014;110(7):779-785. doi:10.1002/jso.23728. PMID: 25088304.
246. Leung V, Huo YR, Liauw W, Morris DL. Oxaliplatin versus mitomycin C for HIPEC in colorectal cancer peritoneal carcinomatosis. Eur J Surg Oncol. 2017;43(1):144-149. doi:10.1016/j.ejso.2016.09.015. PMID: 27780675.
247. Wisselink DD, Braakhuis LLF, Gallo G, van Grevenstein WMU, van Dieren S, Kok NFM, et al. Systematic review of published literature on oxaliplatin and mitomycin C as chemotherapeutic agents for hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in patients with peritoneal metastases from colorectal cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2019;142:119-129. doi:10.1016/j.critrevonc.2019.06.014. PMID: 31400583.
248. Nash GM, Garcia-Aguilar J, Paty P, Gonen M, Foote MB, Chung S, et al. Colorectal cohort analysis from the Intraperitoneal Chemotherapy After Cytoreductive Surgery for Peritoneal Metastasis (ICARuS) clinical trial. J Clin Oncol. 2023;41(4 Suppl):160. doi:10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.160.
249. Rovers KP, Wassenaar ECE, Lurvink RJ, Creemers GM, Burger JWA, Los M, et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (oxaliplatin) for unresectable colorectal peritoneal metastases: a multicenter, single-arm, phase II trial (CRC-PIPAC). Ann Surg Oncol. 2021;28(9):5311-5326. doi:10.1245/s10434-020-09558-4. PMID: 33544279.
250. van de Vlasakker VCJ, Rauwerdink P, Rovers KPB, Wassenaar EC, Creemers GJ, Los M, et al. Patient-reported outcomes during first-line palliative systemic therapy alternated with pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy for unresectable colorectal peritoneal metastases: a single-arm phase II trial (CRC-PIPAC-II). Surg Endosc. 2024;38(11):6566-6576. doi:10.1007/s00464-024-11185-z. PMID: 39285036.
251. Heinemann V, von Weikersthal LF, Decker T, Kiani A, Vehling-Kaiser U, Al-Batran SE, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(10):1065-1075. doi:10.1016/S1470-2045(14)70330-4. PMID: 25088940.
252. Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, Innocenti F, Fruth B, Meyerhardt JA, et al. Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in patients with KRAS wild-type advanced or metastatic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA. 2017;317(23):2392-2401. doi:10.1001/jama.2017.7105. PMID: 28632865.
253. Cremolini C, Antoniotti C, Rossini D, Lonardi S, Loupakis F, Pietrantonio F, et al. Upfront FOLFOXIRI plus bevacizumab and reintroduction after progression versus mFOLFOX6 plus bevacizumab followed by FOLFIRI plus bevacizumab in the treatment of patients with metastatic colorectal cancer (TRIBE2): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol. 2020;21(4):497-507. doi:10.1016/S1470-2045(19)30862-9. PMID: 32164906.
254. Andre T, Elez E, Van Cutsem E, Jensen LH, Bennouna J, Mendez G, et al. Nivolumab plus ipilimumab in microsatellite-instability-high metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2024;391(21):2014-2026. doi:10.1056/NEJMoa2402141. PMID: 39602630.
255. Raghav K, Siena S, Takashima A, Kato T, Van den Eynde M, Pietrantonio F, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-positive advanced colorectal cancer (DESTINY-CRC02): primary results from a multicentre, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2024;25(9):1147-1162. doi:10.1016/S1470-2045(24)00380-2. PMID: 39116902.
256. André T, Elez E, Lenz HJ, Jensen LH, Touchefeu Y, Van Cutsem E, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer (CheckMate 8HW): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025;405(10476):383-395. doi:10.1016/S0140-6736(24)02848-4. PMID: 39874977.
257. Lonardi S, Lenz HJ, Elez E, Jensen LH, Van Cutsem E, Touchefeu Y, et al. Final results of nivolumab plus ipilimumab versus nivolumab or chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer from CheckMate 8HW. Ann Oncol. 2026; published online (S0923-7534(26)06652-4). doi:10.1016/j.annonc.2026.09.009. PMID: 42926106.
258. Ludford K, Cohen R, Svrcek M, Foo WC, Colle R, Parc Y, et al. Pathological tumor response following immune checkpoint blockade for deficient mismatch repair advanced colorectal cancer. J Natl Cancer Inst. 2021;113(2):208-211. doi:10.1093/jnci/djaa052. PMID: 32294214.
259. André T, Lonardi S, Zaanan A, Cohen R, Taieb J. Checkpoint inhibitors in microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer: treatment strategies, specificities, and care management questions. ESMO Gastrointest Oncol. 2026;12:100341. doi:10.1016/j.esmogo.2026.100341. PMID: 42282106.
260. Gosavi R, Smith B, Chouhan H, Nguyen TC, Teoh W, McMurrick P, et al. Neoadjuvant immunotherapy in localized dMMR/MSI-H colon cancer: a systematic review of pathological response and surgical outcomes. Ann Surg Oncol. 2026;33(12):10641-10650. doi:10.1245/s10434-026-20430-9. PMID: 42606655.
261. Ludford K, Ho WJ, Thomas JV, Raghav KPS, Murphy MB, Fleming ND, et al. Neoadjuvant pembrolizumab in localized microsatellite instability high/deficient mismatch repair solid tumors. J Clin Oncol. 2023;41(12):2181-2190. doi:10.1200/JCO.22.01351. PMID: 36623241.
262. Pietrantonio F, Salvatore L, Esaki T, Modest DP, Lopez-Bravo DP, Taieb J, et al. Overall survival analysis of the phase III CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab versus investigator's choice in chemorefractory KRAS G12C colorectal cancer. J Clin Oncol. 2025;43(19):2147-2154. doi:10.1200/JCO-24-02026. PMID: 40215429.
263. Rubbia-Brandt L, Audard V, Sartoretti P, Roth AD, Brezault C, Le Charpentier M, et al. Severe hepatic sinusoidal obstruction associated with oxaliplatin-based chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2004;15(3):460-466. doi:10.1093/annonc/mdh095. PMID: 14998849.
264. Vauthey JN, Pawlik TM, Ribero D, Wu TT, Zorzi D, Hoff PM, et al. Chemotherapy regimen predicts steatohepatitis and an increase in 90-day mortality after surgery for hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2006;24(13):2065-2072. doi:10.1200/JCO.2005.05.3074. PMID: 16648507.
265. Karoui M, Penna C, Amin-Hashem M, Mitry E, Benoist S, Franc B, et al. Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg. 2006;243(1):1-7. doi:10.1097/01.sla.0000193603.26265.c3. PMID: 16371728.
266. Kishi Y, Zorzi D, Contreras CM, Maru DM, Kopetz S, Ribero D, et al. Extended preoperative chemotherapy does not improve pathologic response and increases postoperative liver insufficiency after hepatic resection for colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol. 2010;17(11):2870-2876. doi:10.1245/s10434-010-1166-1. PMID: 20567921.
267. van der Kruijssen DEW, Elias SG, van de Ven PM, van Rooijen KL, 't Lam-Boer J, Mol L, et al. Upfront resection versus no resection of the primary tumor in patients with synchronous metastatic colorectal cancer: the randomized phase III CAIRO4 study conducted by the Dutch Colorectal Cancer Group and the Danish Colorectal Cancer Group. Ann Oncol. 2024;35(9):769-779. doi:10.1016/j.annonc.2024.06.001. PMID: 38852675.
268. Loughrey MB, Webster F, Arends MJ, Brown I, Burgart LJ, Cunningham C, et al. Dataset for pathology reporting of colorectal cancer: recommendations from the International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR). Ann Surg. 2022;275(3):e549-e561. doi:10.1097/SLA.0000000000005051. PMID: 34238814.
269. Weiser MR. AJCC 8th edition: colorectal cancer. Ann Surg Oncol. 2018;25(6):1454-1455. doi:10.1245/s10434-018-6462-1. PMID: 29616422.
270. Nagtegaal ID, Knijn N, Hugen N, Marshall HC, Sugihara K, Tot T, et al. Tumor deposits in colorectal cancer: improving the value of modern staging-a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol. 2017;35(10):1119-1127. doi:10.1200/JCO.2016.68.9091. PMID: 28029327.
271. Berger AC, Sigurdson ER, LeVoyer T, Hanlon A, Mayer RJ, Macdonald JS, et al. Colon cancer survival is associated with decreasing ratio of metastatic to examined lymph nodes. J Clin Oncol. 2005;23(34):8706-8712. doi:10.1200/JCO.2005.02.8852. PMID: 16314630.
272. West NP, Morris EJ, Rotimi O, Cairns A, Finan PJ, Quirke P. Pathology grading of colon cancer surgical resection and its association with survival: a retrospective observational study. Lancet Oncol. 2008;9(9):857-865. doi:10.1016/S1470-2045(08)70181-5. PMID: 18667357.
273. Reinert T, Henriksen TV, Christensen E, Sharma S, Salari R, Sethi H, et al. Analysis of plasma cell-free DNA by ultradeep sequencing in patients with stages I to III colorectal cancer. JAMA Oncol. 2019;5(8):1124-1131. doi:10.1001/jamaoncol.2019.0528. PMID: 31070691.
274. Tie J, Cohen JD, Wang Y, Christie M, Simons K, Lee M, et al. Circulating tumor DNA analyses as markers of recurrence risk and benefit of adjuvant therapy for stage III colon cancer. JAMA Oncol. 2019;5(12):1710-1717. doi:10.1001/jamaoncol.2019.3616. PMID: 31621801.
275. Henriksen TV, Tarazona N, Frydendahl A, Reinert T, Gimeno-Valiente F, Carbonell-Asins JA, et al. Circulating tumor DNA in stage III colorectal cancer, beyond minimal residual disease detection, toward assessment of adjuvant therapy efficacy and clinical behavior of recurrences. Clin Cancer Res. 2022;28(3):507-517. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-2404. PMID: 34625408.
276. Tie J, Wang Y, Cohen J, Li L, Hong W, Christie M, et al. Circulating tumor DNA dynamics and recurrence risk in patients undergoing curative intent resection of colorectal cancer liver metastases: a prospective cohort study. PLoS Med. 2021;18(5):e1003620. doi:10.1371/journal.pmed.1003620. PMID: 33939694.
277. Elferink MA, de Jong KP, Klaase JM, Siemerink EJ, de Wilt JH. Metachronous metastases from colorectal cancer: a population-based study in North-East Netherlands. Int J Colorectal Dis. 2015;30(2):205-212. doi:10.1007/s00384-014-2085-6. PMID: 25503801.
278. Sargent D, Sobrero A, Grothey A, O'Connell MJ, Buyse M, Andre T, et al. Evidence for cure by adjuvant therapy in colon cancer: observations based on individual patient data from 20,898 patients on 18 randomized trials. J Clin Oncol. 2009;27(6):872-877. doi:10.1200/JCO.2008.19.5362. PMID: 19124803.
279. de Jong MC, Pulitano C, Ribero D, Strub J, Mentha G, Schulick RD, et al. Rates and patterns of recurrence following curative intent surgery for colorectal liver metastasis: an international multi-institutional analysis of 1669 patients. Ann Surg. 2009;250(3):440-448. doi:10.1097/SLA.0b013e3181b4539b. PMID: 19730175.
280. O'Connell MJ, Campbell ME, Goldberg RM, Grothey A, Seitz JF, Benedetti JK, et al. Survival following recurrence in stage II and III colon cancer: findings from the ACCENT data set. J Clin Oncol. 2008;26(14):2336-2341. doi:10.1200/JCO.2007.15.8261. PMID: 18467725.
281. Rosati G, Ambrosini G, Barni S, Andreoni B, Corradini G, Luchena G, et al. A randomized trial of intensive versus minimal surveillance of patients with resected Dukes B2-C colorectal carcinoma. Ann Oncol. 2016;27(2):274-280. doi:10.1093/annonc/mdv541. PMID: 26578734.
282. Snyder RA, Hu CY, Cuddy A, Francescatti AB, Schumacher JR, Van Loon K, et al. Association between intensity of posttreatment surveillance testing and detection of recurrence in patients with colorectal cancer. JAMA. 2018;319(20):2104-2115. doi:10.1001/jama.2018.5816. PMID: 29800181.
283. Meyerhardt JA, Mangu PB, Flynn PJ, Korde L, Loprinzi CL, Minsky BD, et al. Follow-up care, surveillance protocol, and secondary prevention measures for survivors of colorectal cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline endorsement. J Clin Oncol. 2013;31(35):4465-4470. doi:10.1200/JCO.2013.50.7442. PMID: 24220554.
284. Hardiman KM, Felder SI, Friedman G, Migaly J, Paquette IM, Feingold DL. The American Society of Colon and Rectal Surgeons clinical practice guidelines for the surveillance and survivorship care of patients after curative treatment of colon and rectal cancer. Dis Colon Rectum. 2021;64(5):517-533. doi:10.1097/DCR.0000000000001984. PMID: 33591043.
285. Bowne WB, Lee B, Wong WD, Ben-Porat L, Shia J, Cohen AM, et al. Operative salvage for locoregional recurrent colon cancer after curative resection: an analysis of 100 cases. Dis Colon Rectum. 2005;48(5):897-909. doi:10.1007/s10350-004-0881-8. PMID: 15785892.
286. Wicherts DA, de Haas RJ, Salloum C, Andreani P, Pascal G, Sotirov D, et al. Repeat hepatectomy for recurrent colorectal metastases. Br J Surg. 2013;100(6):808-818. doi:10.1002/bjs.9088. PMID: 23494765.
287. Adam R, Bismuth H, Castaing D, Waechter F, Navarro F, Abascal A, et al. Repeat hepatectomy for colorectal liver metastases. Ann Surg. 1997;225(1):51-60. doi:10.1097/00000658-199701000-00006. PMID: 8998120.
288. Adam R, Pascal G, Azoulay D, Tanaka K, Castaing D, Bismuth H. Liver resection for colorectal metastases: the third hepatectomy. Ann Surg. 2003;238(6):871-883. doi:10.1097/01.sla.0000098112.04758.4e. PMID: 14631224.
289. Dekker JW, van den Broek CB, Bastiaannet E, van de Geest LG, Tollenaar RA, Liefers GJ. Importance of the first postoperative year in the prognosis of elderly colorectal cancer patients. Ann Surg Oncol. 2011;18(6):1533-1539. doi:10.1245/s10434-011-1671-x. PMID: 21445672.
290. Mohile SG, Mohamed MR, Xu H, Culakova E, Loh KP, Magnuson A, et al. Evaluation of geriatric assessment and management on the toxic effects of cancer treatment (GAP70+): a cluster-randomised study. Lancet. 2021;398(10314):1894-1904. doi:10.1016/S0140-6736(21)01789-X. PMID: 34741815.
291. Sanoff HK, Carpenter WR, Stürmer T, Goldberg RM, Martin CF, Fine JP, et al. Effect of adjuvant chemotherapy on survival of patients with stage III colon cancer diagnosed after age 75 years. J Clin Oncol. 2012;30(21):2624-2634. doi:10.1200/JCO.2011.41.1140. PMID: 22665536.
292. Siegel RL, Wagle NS, Cercek A, Smith RA, Jemal A. Colorectal cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin. 2023;73(3):233-254. doi:10.3322/caac.21772. PMID: 36856579.
293. Sung H, Siegel RL, Laversanne M, Jiang C, Morgan E, Zahwe M, et al. Colorectal cancer incidence trends in younger versus older adults: an analysis of population-based cancer registry data. Lancet Oncol. 2025;26(1):51-63. doi:10.1016/S1470-2045(24)00600-4. PMID: 39674189.
294. Chen FW, Sundaram V, Chew TA, Ladabaum U. Advanced-stage colorectal cancer in persons younger than 50 years not associated with longer duration of symptoms or time to diagnosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):728-737.e3. doi:10.1016/j.cgh.2016.10.038. PMID: 27856366.
295. Kneuertz PJ, Chang GJ, Hu CY, Rodriguez-Bigas MA, Eng C, Vilar E, et al. Overtreatment of young adults with colon cancer: more intense treatments with unmatched survival gains. JAMA Surg. 2015;150(5):402-409. doi:10.1001/jamasurg.2014.3572. PMID: 25806815.
296. Stoffel EM, Koeppe E, Everett J, Ulintz P, Kiel M, Osborne J, et al. Germline genetic features of young individuals with colorectal cancer. Gastroenterology. 2018;154(4):897-905.e1. doi:10.1053/j.gastro.2017.11.004. PMID: 29146522.
297. Parry S, Win AK, Parry B, Macrae FA, Gurrin LC, Church JM, et al. Metachronous colorectal cancer risk for mismatch repair gene mutation carriers: the advantage of more extensive colon surgery. Gut. 2011;60(7):950-957. doi:10.1136/gut.2010.228056. PMID: 21193451.
298. Anele CC, Adegbola SO, Askari A, Rajendran A, Clark SK, Latchford A, et al. Risk of metachronous colorectal cancer following colectomy in Lynch syndrome: a systematic review and meta-analysis. Colorectal Dis. 2017;19(6):528-536. doi:10.1111/codi.13679. PMID: 28407411.
299. Dominguez-Valentin M, Sampson JR, Seppälä TT, Ten Broeke SW, Plazzer JP, Nakken S, et al. Cancer risks by gene, age, and gender in 6350 carriers of pathogenic mismatch repair variants: findings from the Prospective Lynch Syndrome Database. Genet Med. 2020;22(1):15-25. doi:10.1038/s41436-019-0596-9. PMID: 31337882.
300. Seppälä TT, Latchford A, Negoi I, Sampaio Soares A, Jimenez-Rodriguez R, Sánchez-Guillén L, et al. European guidelines from the EHTG and ESCP for Lynch syndrome: an updated third edition of the Mallorca guidelines based on gene and gender. Br J Surg. 2021;108(5):484-498. doi:10.1002/bjs.11902. PMID: 34043773.
301. Herzig DO, Buie WD, Weiser MR, You YN, Rafferty JF, Feingold D, et al. Clinical practice guidelines for the surgical treatment of patients with Lynch syndrome. Dis Colon Rectum. 2017;60(2):137-143. doi:10.1097/DCR.0000000000000785. PMID: 28059909.
302. Burn J, Sheth H, Elliott F, Reed L, Macrae F, Mecklin JP, et al. Cancer prevention with aspirin in hereditary colorectal cancer (Lynch syndrome), 10-year follow-up and registry-based 20-year data in the CAPP2 study: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10240):1855-1863. doi:10.1016/S0140-6736(20)30366-4. PMID: 32534647.
303. Herzig D, Hardiman K, Weiser M, You N, Paquette I, Feingold DL, et al. The American Society of Colon and Rectal Surgeons clinical practice guidelines for the management of inherited polyposis syndromes. Dis Colon Rectum. 2017;60(9):881-894. doi:10.1097/DCR.0000000000000912. PMID: 28796726.
304. Aziz O, Athanasiou T, Fazio VW, Nicholls RJ, Darzi AW, Church J, et al. Meta-analysis of observational studies of ileorectal versus ileal pouch-anal anastomosis for familial adenomatous polyposis. Br J Surg. 2006;93(4):407-417. doi:10.1002/bjs.5276. PMID: 16511903.
305. Nieuwenhuis MH, De Vos Tot Nederveen Cappel W, Botma A, Nagengast FM, Kleibeuker JH, Mathus-Vliegen EM, et al. Desmoid tumors in a Dutch cohort of patients with familial adenomatous polyposis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(2):215-219. doi:10.1016/j.cgh.2007.11.011. PMID: 18237870.
306. Win AK, Dowty JG, Cleary SP, Kim H, Buchanan DD, Young JP, et al. Risk of colorectal cancer for carriers of mutations in MUTYH, with and without a family history of cancer. Gastroenterology. 2014;146(5):1208-1211.e1-5. doi:10.1053/j.gastro.2014.01.022. PMID: 24444654.
307. Weiss JM, Gupta S, Burke CA, Axell L, Chen LM, Chung DC, et al. NCCN Guidelines Insights: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal, Version 1.2021. J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(10):1122-1132. PMID: 34666312.
308. Pellino G, Simillis C, Kontovounisios C, Baird DL, Nikolaou S, Warren O, et al. Colorectal cancer diagnosed during pregnancy: systematic review and treatment pathways. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2017;29(7):743-753. doi:10.1097/MEG.0000000000000863. PMID: 28252463.